В последние годы исследователи проявляют особый интерес к патогенетическим механизмам, обусловливающим развитие общих клинических проявлений при различной психической патологии [1].

Это относится как к достаточно изученным синдромам, таким как тревога, депрессия, синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ), аутизм, обсессивно-компульсивный синдром, которые выделены в современных систематиках болезней в самостоятельные рубрики, так и к менее очерченным расстройствам, например к нарушению контроля над импульсивностью. Импульсивность является транснозологическим феноменом и обнаруживается как частый симптом при многих психических заболеваниях, таких как расстройства шизофренического и аутистического спектров, кататония, СДВГ и ряд других, что позволяет предполагать наличие общих звеньев патогенеза.

Это подтверждается сходными профилями биологических изменений. Так, при наличии нарушений контроля импульсов и внимания в клинической картине детского аутизма, шизофрении, шизотипического расстройства, СДВГ обнаруживаются признаки как нейровоспаления, так и оксидативного стресса [2—6].

Были высказаны предположения, что при расстройствах аутистического спектра и шизофрении происходит серьезное нарушение нейроразвития, провоцирующее гиперактивность таламических структур и нарушающее созревание и функционирование гиппокампа. Это приводит к дисфункции префронтально-подкорковых путей, проявляющейся в том числе нарушением функции контроля поведения вне зависимости от конкретной нозологии [6].

Шизофрения, по мнению многих исследователей, помимо генетической детерминированности, имеет тесную связь с влиянием таких экзогенных факторов, как перинатальные воздействия (асфиксия, нарушение питания, инфекции), акушерские осложнения [7, 8]. При этом наличие более выраженных факторов риска выявлено в случаях с более ранним началом [9, 10]. Нарушение контроля импульсивности, являясь облигатным симптомом СДВГ, также имеет доказанную ассоциацию с органическим поражением ЦНС перинатального генеза. Наиболее чувствительной к возникающей кислородной недостаточности является ЦНС ребенка. Вызываемые гипоксией биохимические и морфологические изменения способны в той или иной степени искажать нормальный ход сложных процессов развития головного мозга и приводить к дефициту функции контроля с формированием типичных симптомов СДВГ.

Клиническую картину СДВГ определяют избыточная двигательная активность, импульсивность поведения, нарушения когнитивных функций (внимания и памяти) и двигательная неловкость, обусловленная статико-локомоторной недостаточностью. Эти проявления в значительной степени обусловлены недостаточностью организации, программирования и контроля психической деятельности и указывают на важную роль дисфункции префронтальных отделов больших полушарий головного мозга в генезе СДВГ.

Именно с этим связана столь высокая коморбидность СДВГ с задержками психического развития, со специфическими расстройствами развития экспрессивной и рецептивной речи, расстройствами поведения, специфическими расстройствами развития школьных навыков (дислексия, дисграфия, дискалькулия), низким когнитивным темпом, астенией, а также с расстройствами аутистического и шизофренического спектров. Наиболее часто СДВГ выявляется в сочетании с другими расстройствами поведения, особенно в рамках аутистических и шизотипических расстройств, а также с тревожно-фобическими расстройствами. При этом не исключено, что в случаях сочетаний СДВГ с другими расстройствами наблюдается более выраженная клиническая симптоматика, в том числе связанная с потенциированием импульсивности, а также более тяжелые проявления школьной и социальной дезадаптации, чем при каждом из этих заболеваний в отдельности.

В отечественной психоневрологии традиционно препаратами выбора для коррекции различных последствий перинатального поражения ЦНС, включая нарушения контроля импульсивности и дефициты познавательной сферы, являются препараты различных классов ноотропов, а в американской психиатрии — психостимуляторы. Но их применение противопоказано при выявлении деструктивного поведения, симптомов аутизма или шизофрении в связи с возможностью усиления психопатологических расстройств. Поэтому продолжается поиск средств, способных улучшать функцию контроля без риска обострения патологических процессов.

Одним из таких направлений стало исследование мемантина у детей с нарушениями нейроразвития.

Наличие антагонизма к NMDA-рецепторам, регулирующим функцию глутаматной системы, привело к изучению эффектов мемантина при шизофрении. В метааналитическом исследовании T. Kishi и соавт. было показано, что препарат в качестве адъюванта к основной терапии может оказывать благоприятное действие на симптомы психического дефицита [11].

Было высказано предположение, что эффекты мемантина могут объясняться его способностью снижать уровень нейровоспаления. Именно с этим может быть связано улучшение когнитивного функционирования на фоне приема мемантина и в отсутствие гиперактивности глутаматной системы.

Известно, что именно нейровоспаление лежит в основе когнитивных нарушений после наркоза. В этом случае улучшение когнитивных функций происходит на фоне применения средств, влияющих на воспалительный процесс [12, 13]. В другом исследовании было показано снижение провоспалительных цитокинов на фоне применения мемантина как в эксперименте, так и в клинике [14, 15].

В этом ключе особенно интересными представляются результаты исследования N. Swerdlow и соавт., которые продемонстрировали способность мемантина ускорять обработку слуховой информации и повышать способность к дискриминации звуковых сигналов и обучению как у здоровых испытуемых, так и у больных шизофренией, без признаков исходной гиперактивности глутаматергической системы [16].

Несколько небольших по объему исследований с участием детей с расстройством аутистического спектра (РАС) показали, что на фоне приема мемантина наблюдается улучшение поведения за счет снижения выраженности раздражительности, гиперактивности, социальной изолированности и речевых нарушений.

Так, поисковое исследование L. Soorya и соавт. [17] показало, что у пациентов с РАС на фоне приема мемантина улучшалась вербальная память, но не было заметного улучшения речевой функции. Авторы обратили внимание на безопасность применения препарата и указали на необходимость продолжения исследований для улучшения понимания спектра эффектов мемантина у этих пациентов. Три длительных (50 нед) плацебо-контролируемых исследования мемантина у пациентов с РАС не достигли ожидаемого размера эффекта, но все же продемонстрировали некоторую эффективность по шкале социализации [18]. При комбинации мемантина с рисперидоном в рамках двойного слепого плацебо-контролируемого исследования в исследуемой группе обнаружилось уменьшение выраженности таких симптомов, как раздражительность, стереотипии и гиперактивность [19]. В исследовании M. Chez и соавт. [20] обнаружено улучшение языковой функции и социального поведения при длительном (21 мес) приеме препарата. В исследовании R. Findling и соавт. [21] были представлены данные об общей эффективности мемантина у пациентов с СДВГ, но конкретные аспекты этого улучшения не приводились. Двойное слепое исследование комбинации мемантина и метилфенидата у взрослых с СДВГ показало более выраженное улучшение некоторых аспектов исполнительных функций больных в исследуемой группе, однако размер эффекта был небольшим [22].

Длительные исследования безопасности применения мемантина у детей с РАС не выявили выраженных побочных эффектов [18, 20, 23].

В целом исследователи приходят к консенсусу, что мемантин хорошо переносится и является безопасным средством для детей и подростков. Однако препарат все еще используется off-lable и не имеет официальных показаний для использования в педиатрической практике из-за недостаточного объема данных.

Другим средством, эффекты которого в отношении нейровоспаления активно исследуются в последние несколько лет, является мелатонин.

Помимо влияния на циркадные ритмы, накапливаются данные о его противовоспалительных и антиоксидантных свойствах [24, 25]. В некоторых исследованиях были показаны антиоксидантные и нейропротективные свойства мелатонина даже у новорожденных с недоношенностью [26]. На фоне приема мелатонина существенно увеличивался объем общей антиоксидантной активности у больных в критическом состоянии [27] и пациентов, проходящих гемодиализ [28].

Ввиду вышеописанных эффектов мемантина и мелатонина было высказано предположение, что их комбинированное применение представляется оправданным, так как предполагает синергию в отношении многих патогенетических механизмов, лежащих в основе нарушений поведения и когнитивного функционирования, в частности сочетанное антиоксидантное действие и действие против нейровоспаления.

На модели амилоидного нейровоспаления при болезни Альцгеймера было показано, что именно комбинация мелатонина и мемантина давала наилучший противовоспалительный эффект, больший, чем каждый компонент в отдельности [29].

В большом клиническом двойном слепом исследовании с плацебо и активным контролем, которое проводилось в 11 клинических центрах 7 городов на контингенте больных с умеренным когнитивным снижением на фоне хронической ишемии мозга, было показано, что комбинированный препарат Миладеан, содержащий 3 мг мелатонина и 5 мг мемантина, способен оказывать значимо более выраженное прокогнитивное действие уже к концу 8-й недели терапии в сравнении не только с плацебо, но и с мемантином. У пациентов в исследуемой группе в значительно большей степени по сравнению с больными групп плацебо и мемантина уменьшилась инсомния [30].

На основании представленных данных была выдвинута гипотеза, что Миладеан может быть безопасным и эффективным средством коррекции когнитивных нарушений, повышенной импульсивности, гиперактивности, дефицита внимания, а также диссомнии, возникающих в рамках психических расстройств различной нозологической принадлежности, у детей.

Материал и методы

Пилотное исследование было проведено в отделе психиатрии детского возраста Института психиатрии детей и подростков ФГБНУ НЦПЗ. По дизайну это открытое несравнительное нерандомизированное 8-недельное исследование эффектов и безопасности применения препарата Миладеан в терапевтической схеме. Основным критерием включения было наличие в клинической картине признаков повышенной импульсивности, гиперактивности и дефицита внимания вне зависимости от диагностической категории. В исследование включались дети в возрасте от 8 до 15 лет, наблюдавшиеся в клинике с мая по сентябрь 2025 г.

Инструменты исследования. Для оценки когнитивного функционирования были использованы следующие методики: стандартные прогрессивные матрицы Равена (черно-белый вариант), тест Струпа, компьютерный тест Go/No-Go. Для оценки симптомов диссомнии применялась модифицированная шкала оценки субъективных характеристик качества сна Шпигеля. Оценка поведенческих проявлений дефицита внимания и импульсивности проводилась с помощью шкалы оценки СДВГ Свенсона (SNAP-IV).

Стандартные прогрессивные матрицы Равена (черно-белый вариант) используются для измерения невербального интеллекта у детей в возрасте от 8 лет и подростков. Состоят из 60 заданий с выбором единственно верного варианта ответа. Задания разделены на 5 серий, каждая из которых предполагает наличие собственного принципа решения. В процессе выполнения матриц задействуются такие мыслительные процессы, как соотнесение части и целого, выявление аналогий между элементами стимульного ряда, анализ и синтез визуальной информации. Оценивались количество верных ответов, показатель IQ, вычисляемый исходя из возраста испытуемых, а также общее время выполнения всех матриц.

Тест Струпа основан на эффекте Струпа, который проявляется в виде реакции на интерференцию, возникающую при выполнении второй — словесно-цветовой — серии теста. При выполнении заданий испытуемому необходимо удерживать инструкцию и оттормаживать непроизвольные ответы в условиях гомогенной интерференции, введенной с целью провокации неверных ответов. К основным показателям методики относятся: время выполнения первой и второй серий, два показателя интерференции (разностный и относительный), количество ошибок в каждой серии и общее количество ошибок.

Тест Go/No-Go представляет собой классическую задачу на торможение реакции, в которой двигательная реакция должна быть выполнена или подавлена. Задача была представлена в компьютеризированном виде: на экране отображалось поле размером 2×2, в квадратах поля в случайном порядке появлялись буквы P и R и оставались видимыми в течение 0,5 с, при появлении искомой буквы испытуемым необходимо было нажимать на кнопку мыши. Задание включало две серии, вторая серия предполагала смену искомой буквы. Всего стимулов в обеих сериях 320, общее время выполнения теста 10 мин. Тест Go/No-Go предполагает два типа ошибок: ошибки пропуска и ошибки ложных нажатий; первые рассматриваются обычно как показатель снижения концентрации внимания, вторые — как индикатор импульсивности. Среди оцениваемых параметров — общее количество ошибок, общее количество ошибок каждого типа, количество ошибок каждого типа в каждой из серий, а также время реакции при нажатии на искомую букву и при ошибках ложных нажатий (отдельно для каждой из двух серий).

Шкала оценки субъективных характеристик качества сна Шпигеля представляет собой скрининговую методику, предназначенную для выявления проблем со сном, и заполняется на основании самоотчета испытуемых либо в случае детей — со слов родителей. Использованная модифицированная версия включает в себя 6 вопросов, оцениваемых по 5-балльной шкале: «Время засыпания», «Продолжительность сна», «Количество ночных пробуждений», «Качество сна», «Количество сновидений», «Качество утреннего пробуждения». Баллы по каждому вопросу суммируются, больший балл означает лучшие показатели субъективных характеристик качества сна.

Шкала SNAP-IV предполагает скрининговую оценку наличия и выраженности симптомов СДВГ на основании диагностических критериев, изложенных в DSM-IV и DSM-5. Заполняется со слов родителей. Результаты представлены в виде интегрального показателя и двух субшкал — «Невнимательность» и «Гиперактивность-Импульсивность». Баллы по шкалам демонстрируют выраженность симптомов СДВГ: чем больше балл, тем сильнее проявляются симптомы.

Этические аспекты. Исследование проводилось в соответствии с Хельсинкской декларацией 1964 г., пересмотренной в 1975—2013 гг. Все участники и их законные представители подписали добровольное информированное согласие на участие в исследовании. Исследование было одобрено локальным Этическим комитетом ФГБНУ НЦПЗ (Протокол №926 от 17.04.2025).

Статистический анализ. Статистический анализ полученных данных осуществлялся посредством пакета стандартных прикладных программ IBM SPSS Statistics 27. Количественные данные в обследуемой выборке не соответствуют нормальному распределению (критерий Шапиро—Уилка). Динамика по исследуемым данным между первым и вторым срезами представлена в виде медианы, среднего, минимального и максимального значений. При проверке нулевой гипотезы критический уровень значимости принят p=0,05. Для сравнения парных выборок использован критерий ранговых знаков Уилкоксона.

Результаты

В исследование было включено 20 детей (16 мальчиков, 4 девочки) 8—15 лет (средний возраст 11,9±2,81 года) с отчетливыми нарушениями импульсного контроля, в том числе проявляющимися гипердинамическим синдромом с дефицитом внимания, в рамках различных заболеваний. Все пациенты на момент включения в исследование находились на этапе формирования терапевтической ремиссии и получали стабильную психофармакотерапию в соответствии с клиническими рекомендациями для каждой нозологической группы. Препарат Миладеан добавлялся в терапевтическую схему в дозе 2 таблетки под язык перед сном.

Распределение больных по диагностическим категориям представлено в табл. 1.

Таблица 1. Распределение пациентов по диагнозу и полу

В качестве самостоятельного расстройства СДВГ наблюдался у 7 пациентов, им был установлен диагноз «гиперкинетическое расстройство поведения» (F90.1). Среди этих пациентов преобладали (n=6) мальчики.

У 3 пациентов (2 мальчика, 1 девочка) из этой группы отмечались признаки органического поражения ЦНС перинатального генеза (F06.7). В раннем анамнезе были зарегистрированы внутриутробная гипоксия плода, гипертонус матки и угроза прерывания беременности, отсутствие родовой деятельности с необходимостью стимуляции, отставленность первого вздоха и задержка крика новорожденного, отнесенные к факторам риска. Эти пациенты в первые дни после родов находились в кювезе, а в дальнейшем наблюдались неврологом с диагнозом «перинатальная энцефалопатия» (ПЭП). У всех 3 пациентов с наличием органического поражения ЦНС отмечались нарушения речевого развития с задержкой фразовой речи, переставлением слогов и неверным произношением, у 1 больного был диагностирован логоневроз.

У остальных 4 больных с диагнозом F90.1 также были указания на перинатальное поражение ЦНС ишемически-гипоксического генеза, но менее выраженное, без установления диагноза ПЭП и наблюдения неврологом. Задержка речевого развития с поздним формированием фразовой речи отмечалась у 1 пациента.

У больных с гиперкинетическим расстройством ведущими симптомами являлись моторная расторможенность, импульсивность, неусидчивость, нарушения поведения в школе и дома в виде реакций протеста и негативизма, раздражительность, эпизодическая агрессия как в адрес запретов и отказов, так и в случае провокаций со стороны других детей. Отмечались нарушения учебных навыков с когнитивной дисфункцией, нарушение волевого компонента и реакции отказа. У всех пациентов выявлялись нарушения импульс-контроля, отражающие дефициты волевых функций, проявляющиеся в том числе зависимостью от гаджетов.

Исходя из клинических наблюдений, можно отметить, что у детей, имеющих в анамнезе указание на перинатальное поражение ЦНС (сопутствующий диагноз F06.7), отмечались задержка речевого развития и другие речевые нарушения в раннем детском возрасте, приводящие к ухудшению учебного процесса.

У 10 пациентов было диагностировано шизотипическое расстройство (F21), клиническая картина которого характеризовалась личностным своеобразием, неадекватностью эмоций, чудаковатостью и социальной изоляцией, многочисленными фобиями, навязчивостями, социальной тревогой, нарушением поведения, сверхценными играми и увлечениями, странным или эксцентричным поведением, своеобразной моторикой и речью, а также аттенуированными психотическими симптомами. Искажение когнитивной деятельности, дефицитарность эмоционального реагирования и мотивационно-волевые нарушения проявлялись социальным дефицитом, аутизацией, уплощенным аффектом, трудностями межперсонального взаимодействия. Помимо прочего, эти больные демонстрировали сопутствующую психопатоподобную симптоматику, выражающуюся в нарушениях социального взаимодействия, отсутствии авторитетов, неподчинении, неумении «слушать» и ждать, склонностью перебивать в беседе, конфликтностью вплоть до провоцирования драк. Эти пациенты отличались эмоциональной холодностью и эгоцентричностью.

Нарушения контроля импульсов в этой группе пациентов проявлялись ослаблением контроля над демонстрацией чувств, выраженной эмоциональной лабильности и обостренными аффективными реакциями. Это сопровождалось протестными реакциями или истериками в ответ на фрустрацию или при нежелании делать что-то. Родители отмечали чрезвычайную вспыльчивость по незначительным поводам, трудности при выполнении заданий вне сферы своих увлечений, т.е. требующих приложения волевых усилий. В более широком контексте эмоциональная лабильность, сопровождающая трудности контроля, могла выражаться и чрезмерной радостью, двигательным возбуждением при эмоционально приятных событиях. Дефицит в волевой сфере приводил к появлению симптомов СДВГ, поскольку волевой компонент играет значительную роль в контроле над моторными актами и целенаправленностью мышления, включая функцию планирования. Несмотря на сохранный интеллект и коммуникативные навыки, нарушения контроля импульсов усиливали нарастание социального дефицита.

Диагноз «шизофрения, детский тип» (F20.8) был установлен 3 пациентам. В период обострения, послуживший поводом для госпитализации, в психическом статусе выявлялись: нарушения мышления в виде обрывов, наплывов, ощущения неполного контроля над мыслями, необычное восприятие, магическое мышление, идеи отношения, рудиментарные обманы восприятия, бредоподобное фантазирование с явлениями перевоплощения, иногда с рудиментарными псевдогаллюцинациями, для которых были характерны фрагментарность и нестойкость галлюцинаторных образов. Отмечались «чувство постороннего» и ощущение «наблюдения». Негативный спектр симптомов проявлялся потерей интересов, эмоциональной обедненностью, грубым эгоцентризмом с отсутствием чувства сопереживания, потерей чувства любви и привязанности к родителям, а также нарастанием патологических влечений с утратой критики и компонента борьбы мотивов. Когнитивный дефицит проявлялся в резком снижении успеваемости и выраженной социально-учебной дезадаптации.

Дефицит функции контроля проявлялся гиперактивностью, аффективными вспышками с элементами двигательного возбуждения, когда неожиданно для родителей появлялись разрушительные действия (поломка игрушек, письменных принадлежностей, порча учебников), несдержанностью, непослушанием старшим с элементами негативизма, ауто- и гетероагрессии. Трудности адаптации к школе, тесно связанные с выраженностью эмоционально-волевого дефицита, проявлялись неспособностью соблюдать правила и нормы обучения (дети вставали на уроке, часто перебивали учителя, отвлекались, так как не могли поддерживать уровень внимания наравне со сверстниками). При формально нормативном интеллектуальном развитии они хуже усваивали материал. Это часто сопровождалось повышенными требованиями со стороны учителей, что приводило к формированию конфликтных ситуаций и социальной депривации. Дефициты в эмоциональной сфере и связанные с ними трудности межперсонального взаимодействия не давали возможности установить с одноклассниками дружеские отношения. Частые отставание в формировании моторных навыков, неуклюжесть, неспособность к физическому отстаиванию своих интересов делали этих детей объектами насмешек и изоляции. Из-за отсутствия чувства сопереживания, связанного с эмоциональным дефицитом, эти дети редко просили прощения или испытывали искреннее чувство вины. У больных выявлялись садистические влечения, особенно по отношению к более слабым, они мучили домашних животных, убивали насекомых, издевались над младшими, что коррелировало с выраженностью эмоционально-волевого дефицита.

Динамика показателей методик оценки когнитивного функционирования представлена в табл. 2.

Таблица 2. Динамика показателей когнитивных тестов (матрицы Равена, тест Струпа, тест Go/No-Go)

По данным табл. 2, наиболее выраженной и убедительной является динамика скорости реакции в компьютерном тесте Go/No-Go. Три из четырех показателей скорости реакции оказались статистически достоверными. Сдвиги показателей скорости реакции варьируют от –0,195 до 0,061 с при средних значениях от –0,034 до –0,045 с и медианных — от –0,020 до –0,043 с. В процентных пунктах уменьшение времени реакции по каждому из трех показателей скорости реакции составляет по средним значениям от 7,73 до 8,59%, по медианным — от 5,14 до 7,96%.

По двум исследуемым показателям обнаружено уменьшение количества ошибок на 23,43 и 25,17% соответственно (средние значения).

На уровне тенденции отмечено улучшение показателей интеллекта по матрицам Равена.

Динамика показателей по шкале оценки субъективных характеристик качества сна Шпигеля и шкале SNAP-IV представлена в табл. 3.

Таблица 3. Динамика показателей симптомов СДВГ и качества сна

Как видно из табл. 3, отмечается положительная динамика — на высоком уровне статистической достоверности — по всем трем показателям поведенческих проявлений дефицита внимания и гиперактивности и по интегральному показателю качества сна. Выраженность проявлений СДВГ в среднем уменьшилась: по субшкале «Невнимательность» — на 18,49%, по субшкале «Гиперактивность-Импульсивность» — на 19,64%, по интегральному показателю — на 19,44% при медианных значениях, приближенных к средним. Качество сна в среднем улучшилось на 28,04% при медианном значении 22,73%.

Таким образом, на фоне введения в терапевтическую схему Миладеана заметно редуцировались симптомы СДВГ, отмечалась нормализация сна, повысилась скорость реакции при выполнении теста Go/No-Go, а также продуктивность при выполнении заданий на оценку интеллекта.

Родители многих пациентов отмечали улучшение самоконтроля детей в различных ситуациях взаимодействия и быстрое улучшение засыпания, а также более спокойный сон.

Все больные хорошо переносили комбинированную терапию, отказов в процессе исследования не было. Обострений психотической симптоматики, в случае если она отмечалась в недавнем прошлом, также не обнаруживалось.

Обсуждение

Пилотное исследование показало, что стандартная терапия гиперактивности, дефицита внимания и нарушения контроля импульсов, возникающих в рамках различных нозологий, не всегда обеспечивает полноценную ремиссию и контроль над клиническими проявлениями синдрома. Несмотря на ограниченное количество наблюдений, относительно небольшой курс приема препарата и гетерогенность группы, при введении препарата Миладеан в терапевтическую схему было продемонстрировано существенное улучшение по многим оцениваемым в рамках исследования аспектам когнитивного функционирования, в первую очередь таким как скорость реакции и продуктивность в интеллектуальных задачах. В некоторых случаях изменение показателей не достигало уровня статистической достоверности, оставаясь на уровне тенденции, но с учетом вышесказанного их динамика была расценена нами как важный сигнал, свидетельствующий в пользу прокогнитивных эффектов препарата.

Симптомы гиперактивности, дефицита внимания и нарушения контроля импульсов, независимо от нозологии, могут быть клиническим проявлением общих патогенетических механизмов, таких как нейровоспаление и оксидативный стресс, возникающих при различных психических расстройствах, связанных с нарушениями нейроразвития. Накапливаются данные, подтверждающие эту гипотезу. Так, в своем обзоре D. Leffa и соавт. [31] приводят результаты исследований, указывающих на связь СДВГ с иммунным сдвигом, способствующим развитию в том числе нейровоспаления. G. Dunn и соавт. [32] говорят о нейровоспалении как факторе риска развития СДВГ.

В связи с этим особенно настораживающими выглядят результаты исследований состояния иммунной системы при длительном лечении СДВГ психостимуляторами, показавшими при краткосрочном применении хорошую эффективность. Например, в обзоре J. Bravo и соавт. [33] приведены данные нескольких исследований, свидетельствующих о повышении провоспалительных цитокинов при длительном применении метилфенидата и амфетамина. Сходные результаты получены в недавнем исследовании A. Acuña и соавт. [34], где было показано нарастание как периферических, так и церебральных провоспалительных цитокинов при хроническом применении метамфетамина, в частности IL-6. Для этого цитокина была показана хорошая корреляция его концентрации в периферической крови с его концентрацией в головном мозге [34].

В то же время все больше данных говорят о положительных эффектах средств, многие из которых являются биологически активными добавками, обладающих противовоспалительными и антиоксидантными эффектами, такими как омега-3 жирные кислоты, куркумин или ацетилцистеин [35—37]. Иммуномодулирующим действием обладает и холин [38], который показал обнадеживающие результаты в поисковом исследовании его эффектов при СДВГ [39]. В другом эксперименте было показано, что прием холина во время беременности оказывает нейропротективное действие, улучшает когнитивные функции потомства и снижает риск развития признаков СДВГ у потомства [40].

Нейровоспаление является одним из важных патогенетических механизмов, запускающих порочный круг нарушения циркадных ритмов [41]. Этот патологический процесс в свою очередь является составной частью сложной нейробиологической и клинической связи между нарушениями сна, контролем импульсов и когнитивными функциями у детей с СДВГ [42]. Таким образом, формируется мультифакторная сеть, в которой нарушения в одной области усиливают проблемы в других [43]. Нарушения внимания и исполнительных функций связаны с дисфункциями фронтальной коры, которая активно развивается в детском возрасте и в том числе чувствительна к дефициту сна. Недостаток качественного сна ухудшает функции исполнительных систем, память и внимание, усиливая симптомы гиперактивности и импульсивности; в то же время нарушения контроля импульсов могут быть связаны с дисфункциями в системах регуляции возбуждения и торможения, что также влияет на структуру и качество сна [44].

Особое внимание уделяется исследованию возможных изменений циркадного ритма при СДВГ. Накопленные данные свидетельствуют о том, что нарушение циркадных ритмов является широко распространенным фенотипом у значительной части людей с СДВГ. Полученные данные демонстрируют тесную связь между СДВГ и вечерним хронотипом. Экспериментальные исследования показывают, что у людей с СДВГ можно успешно нормализовать циркадные фазы. Терапевтические интервенции экзогенным мелатонином демонстрируют потенциал в отношении как нейровоспаления, так и коррекции циркадных нарушений. Новые данные свидетельствуют о том, что нормализация сна коррелирует с улучшением симптомов СДВГ [44].

В рамках этой парадигмы изучается терапевтический потенциал «мягких вмешательств»: установка режима дня, гигиена сна, когнитивно-поведенческая терапия для улучшения качества сна с положительными эффектами в отношении как когнитивного функционирования, так и импульсивности. При оценке потенциала медикаментозного лечения оказалось, что препараты часто улучшают регуляцию активности, но при плохом сне их эффективность значительно снижается, что требует внедрения инновационных подходов [45].

В контексте сложных мультифакторных связей диссомнии, нейровоспаления и фенотипа СДВГ фиксированная в орально диспергируемой формуляции комбинация мемантина и мелатонина может обеспечить не только коррекцию циркадных нарушений, но и снижение нейровоспаления, стимулируя когнитивное развитие и уменьшая гиперактивность. Проведенные исследования у взрослых дают основания считать, что такая комбинация может быть более эффективной, чем монотерапия, за счет мультифакторной регуляции нейрональных процессов.

Заключение

Использование средств, адресованных к трансдиагностическим симптомам, может быть важным инструментом, дополняющим эффективность базовой психофармакотерапии, обусловленной ведущим, значимым для диагноза, симптомокомплексом. Поисковое исследование показало, что добавление Миладеана, комбинированного препарата, обладающего как противовоспалительной, так и антиоксидантной активностью, в терапевтическую схему безопасно, хорошо переносится больными. Были показаны его прокогнитивные эффекты, а также положительное действие в отношении регуляции сна. Ввиду малого объема выборки, небольшого объема применяемого инструментария, а также небольшой длительности исследования полученные данные могут быть оценены как предварительные. Однако выявленный сигнал эффективности этой терапевтической технологии обусловливает перспективность ее изучения в более масштабных и более строго спланированных исследованиях.

Вклад авторов: концепция и дизайн исследования — Морозова М.А., Горюнов А.В., Бениашвили А.Г.; сбор и обработка материала — Коваль-Зайцев А.А., Бритова В.С., Шушпанова О.В., Горнушенков И.С., Блинова Т.Е.; статистический анализ данных — Бритова В.С., Шушпанова О.В.; написание текста — Горюнов А.В., Морозова М.А., Бритова В.С., Шушпанова О.В.; научное редактирование — Горюнов А.В., Морозова М.А., Бениашвили А.Г., Коваль-Зайцев А.А.

Authors contribution: study design and concept — Morozova M.A., Goryunov A.V., Beniashvili A.G.; data collection and processing — Koval-Zaytsev A.A., Britova V.S., Shushpanova O.V., Gornushenkov I.S., Blinova T.E.; statistical analysis — Britova V.S., Shushpanova O.V.; text writing — Goryunov A.V., Morozova M.A., Britova V.S., Shushpanova O.V.; scientific editing — Goryunov A.V., Morozova M.A., Beniashvili A.G., Koval-Zaytsev A.A.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.