Согласно определению Международной противоэпилептической лиги эпилептический приступ (ЭП) — это преходящие клинические проявления патологической избыточной или синхронной нейронной активности головного мозга [1]. Эпилепсия же является заболеванием головного мозга. Данный диагноз устанавливается при наличии [1]: 1) не менее 2 неспровоцированных (или рефлекторных) ЭП с интервалом более 24 ч; 2) одного неспровоцированного (или рефлекторного) ЭП и вероятности повторных приступов, соответствующей общему риску рецидива (≥60%) после 2 неспровоцированных ЭП, в следующие 10 лет; 3) диагноза эпилептического синдрома.

По данным литературы, около 25—30% впервые возникших приступов являются симптоматическими [2]. Такие приступы чаще встречаются у мужчин в молодом или пожилом возрасте [3]. Впервые возникший ЭП требует от врача тщательного анализа возможной этиологии его возникновения. Приступ может возникнуть вследствие структурной патологии головного мозга (например, при инсульте, черепно-мозговой травме, мальформациях кортикального развития, опухолях головного мозга), наличии инфекционного заболевания (менингит, менингоэнцефалит и энцефалиты различной этиологии) [4], генетических дефектах (синдром Леннокса—Гасто и др.), метаболических нарушений (порфирия, уремия и др.), действии токсических веществ (отравление угарным газом, свинцом, злоупотребление алкоголем и др.), применения лекарственных средств (ЛС) или их отмены (лекарственно-индуцированные ЭП [5]).

Особенно актуальна проблема ЭП в гериатрической медицине. Принято считать, что ЭП чаще всего развиваются у детей, однако результаты популяционных исследований показывают, что встречаемость и распространенность ЭП увеличивается у лиц старше 60 лет [6]. По данным эпидемиологических исследований, частота встречаемости ЭП выше среди лиц старшей возрастной группы, соответственно, старение считают неоспоримым фактором риска их возникновения [7]. В США ежегодная частота возникновения ЭП у лиц старше 60 лет составляет 100 ЭП на 100 000 человек [8]. Из-за увеличившейся продолжительности жизни пожилые пациенты страдают множеством сопутствующих заболеваний и вынуждены принимать большое количество медикаментов, что создает определенные сложности их лечащему врачу в плане оптимальной коррекции ЭП и мониторинга эффективности и безопасности противоэпилептической терапии. У большинства пожилых пациентов невозможно выявить точную причину возникновения ЭП. Эпидемиологические исследования показали, что острыми симптоматическими ЭП являются приступы, возникающие при инсульте или острых метаболических нарушениях [7]. Подобные приступы обычно ассоциированы с наличием у пациента субдуральной гематомы, инсульта, инфекционного заболевания центральной нервной системы (ЦНС). Они также могут возникнуть при различных метаболических нарушениях, таких как уремия, гипергликемия, гипогликемия, гипонатриемия, и при резком прекращении употребления алкоголя. В исследовании K. Luhdorf и соавт. [9] с 5-летним периодом наблюдения за 151 пациентом старше 60 лет с впервые в жизни возникшим ЭП было выявлено, что 32% ЭП были вызваны инсультом, 14% — опухолями головного мозга (включая менингиомы, злокачественные глиомы, метастазы в головной мозг), а у 25% участников причину возникновения ЭП выявить не удалось.

Эпилептический статус (ЭС) также чаще всего встречается у лиц старше 60 лет [10]. В одном из исследований [10], в которое были включены 342 пациента старше 60 лет с ЭС, у которых первый ЭП развился в возрасте старше 60 лет, было показано, что ведущей причиной развития ЭС были цереброваскулярные заболевания, а на втором месте — черепно-мозговые травмы. ЭС может возникнуть как результат гипоксии, гипергликемии, инфекции ЦНС, опухолей головного мозга, а также при интоксикации лекарственными препаратами или при их отмене.

В последние годы возрос интерес к проблеме лекарственно-индуцированных ЭП в связи с их достаточной высокой распространенностью, неблагоприятным прогнозом, большим количеством различных ЛС, прием которых ассоциирован с развитием лекарственно-индуцированных ЭП, и низкой осведомленностью практикующих врачей об этом вопросе.

Распространенность лекарственно-индуцированных ЭП

По имеющимся данным, около 6,1% впервые возникших ЭП являются лекарственно-индуцированными [11]. При этом у пожилых пациентов до 10% острых симптоматических ЭП связаны с применением или отменой определенных лекарственных препаратов [6]. Результаты одного из проспективных исследований пациентов с ЭС показали, что его возникновение связано с воздействием этанола и ЛС. В других работах показано, что до 9% случаев возникновения ЭС у пациентов в отделениях неотложной помощи могут быть вследствие токсического действия ЛС [12, 13]. Считается, что у 15% пациентов с лекарственно-индуцированными ЭП может развиться ЭС, особенно при применении антибиотиков [31]. Тем не менее оценка распространенности лекарственно-индуцированных ЭП довольно затруднительна в связи с рядом особенностей поведения пациента, которые могли являться предрасполагающим фактором развития ЭП (например, депривация сна, стресс, злоупотребление алкоголем, несоблюдение режима противоэпилептической терапии) [14].

Факторы риска развития лекарственно-индуцированных ЭП

Точно выделить все факторы риска развития лекарственно-индуцированных ЭП не представляется возможным, однако следует помнить о том, что все препараты, понижающие порог судорожной готовности, должны использоваться с осторожностью у пациентов с единичным ЭП или эпилепсией в анамнезе [15].

Считается, что главными факторами риска лекарственно-индуцированных ЭП являются [16]: наличие эпилепсии или ЭП в анамнезе, онкологические заболевания, нарушение функции гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), наличие ряда сопутствующих неврологических заболеваний, психические расстройства, детский возраст, пожилой и старческий возраст, лихорадка, использование ЛС, стимулирующих ЦНС, нарушение метаболизма ЛС в печени у пациентов с заболеваниями печени, нарушенное выведение ЛС у пациентов с болезнями почек, полипрагмазия, фармакокинетические свойства самих ЛС, позволяющие проникать через ГЭБ в ЦНС (липофильность, транспорт и связь с белками плазмы крови), концентрация ЛС в сыворотке крови, способ и кратность введения ЛС, разовые и суточные дозы ЛС [16].

У пациентов, страдающих онкологическими заболеваниями, достаточно высок риск развития лекарственно-индуцированных ЭП из-за токсического действия применяемых противоопухолевых ЛС [17]. Риск развития лекарственно-индуцированных ЭП выше у пациентов с нарушенной функцией ГЭБ, так как из-за его повышенной проницаемости ЛС легче проникают в ЦНС [18], а также у пациентов с нарушением функций печени и почек, что обусловливает изменение метаболизма определенных ЛС [19].

У пациентов с метаболическими нарушениями (гипонатриемия и гипогликемия) также часто могут развиться лекарственно-индуцированные ЭП [16]. Гипонатриемия, например, может возникнуть на фоне приема противоэпилептического препарата карбамазепина, приводя к учащению ЭП [20]. Соответственно, таким пациентам необходим контроль уровня натрия и глюкозы в сыворотке крови.

Противоэпилептические ЛС могут вызвать ЭП в случае неправильного выбора препарата при конкретном типе ЭП или эпилептическом синдроме. Так, например, карбамазепин и окскарбазепин учащают возникновение абсансов и миоклонических ЭП при ювенильной миоклонической эпилепсии [21, 22]. Наконец, как при резкой, так и при постепенной отмене противоэпилептических препаратов у пациентов также могут развиться ЭП [23].

Имеет значение и способ введения ЛС: так, ЭП, вызванные лидокаином, встречаются в 5 раз чаще при блокаде периферических нервов по сравнению с эпидуральной блокадой [24].

Возраст пациентов также играет значительную роль. Так, например, у пациентов старше 65 лет в 2 раза возрастает риск развития лекарственно-индуцированных ЭП на фоне приема антидепрессантов [25].

Патофизиологические механизмы риска развития лекарственно-индуцированных ЭП

Механизмы развития ЭП на фоне приема различных ЛС представлены в таблице. Лекарственно-индуцированные ЭП могут возникать вследствие нарушения функции проводящих путей, а также специфических возбуждающих и тормозных нейротрансмиттеров и их рецепторов. Такими веществами являются ацетилхолин, гамма-аминомаслянная кислота (ГАМК) и глутамат. Периодическое изменение их концентрации происходит в таламокортикальных путях, а регулируется серотонинергическими, норадренергическими и холинергическими проводящими путями в стволе головного мозга, на которые ЛС также могут оказывать влияние [26]. Наряду с ГАМК на возникновение ЭП в экспериментальных моделях эпилепсии на животных влияли норэпинефрин, дофамин, серотонин, ацетилхолин, гистамин [27] и аденозин [28]. Важную роль играет также нормальная элиминация ЛС из организма [14].

Клиническая картина, диагностика и дифференциальная диагностика лекарственно-индуцированных ЭП

Существует значительное число групп ЛС, прием которых ассоциирован с лекарственно-индуцированными ЭП (см. таблицу). Чаще всего лекарственно-индуцированные ЭП дебютируют как генерализованные тонико-клонические приступы [15]. Однако выявление ЭП у пациента может быть крайне затруднительно в связи с тем, что проявления ЭП весьма разнообразны. Так, ЭП могут дебютировать как кратковременные эпизоды «замирания» (абсансы), непроизвольные судороги, потеря мышечного тонуса или тоническое напряжение в конечности, эпизоды «застывания» с последующими моторными автоматизмами, внезапные эпизоды различных нарушений чувствительности, зрительных, вкусовых, обонятельных и слуховых ощущений, ощущения «уже виденного» и «никогда не виденного» (deja и jamais vu), дереализации, деперсонализации и др. [29].

ЛС, прием которых ассоциирован с развитием лекарственно-индуцированных ЭП

Примечание. ГАМК — γ-аминомасляная кислота; ЛС — лекарственное средствой НМДА-(Н-метил-Д-аспартат, англ.: N-methyl-D-Aspartate, NMDA); ЦНС — центральная нервная система; ЭП — эпилептический приступ; ЭС — эпилептический статус; ГЭБ — гематоэнцефалический барьер; 5-НТ-5-hydroxytryptamine or serotonin (русс.: 5-гидрокситриптамин, или серотонин).

Уровень доказательности: A — одно рандомизированное контролируемое клиническое исследование или более; B — нерандомизированные клинические исследования, проспективные обсервационные исследования, когортные исследования, ретроспективные исследования, исследования случай—контроль, метаанализы и/или постмаркетинговое наблюдение; C — наличие одного опубликованного случая или более или серии случаев.

* — низкий эпилептогенный потенциал; ** — средний эпилептогенный потенциал; *** — высокий эпилептогенный потенциал.

Обычно ЭП длятся от нескольких секунд до 2—3 мин [29], однако лекарственно-индуцированные ЭП могут перейти в ЭС [30], при котором пациенту необходимо срочное медицинское вмешательство. При этом ЭС может как сопровождаться судорогами, так и протекать без них [30].

Методом выбора для диагностики ЭП является электроэнцефалограмма (ЭЭГ). Для точного выявления эпилептической активности ЭЭГ необходимо выполнять в момент ЭП, так как в межприступный период примерно у половины пациентов никаких изменений на ЭЭГ не выявляется [29, 31]. Для более точной диагностики ЭП рекомендовано проведение мониторирования видео-ЭЭГ [29, 31]. Так как большинство ЭП, вызванных использованием цефалоспоринов у пациентов с нарушением функции почек, являются бессудорожными, может быть необходимо проведение длительного ЭЭГ-мониторирования, особенно у пациентов с нарушением сознания [32].

Дополнительным методом, помогающим выявить лекарственно-индуцированные ЭП может быть электрокардиограмма, так как прием ряда ЛС ассоциирован с расширением комплекса QRS (циталопрам, венлафаксин, амантадин, карбамазепин, хинидин, дифенгидрамин и некоторые другие ЛС) [33].

Особенно важно исключить у пациента с ЭП или ЭС повреждение или заболевание ЦНС, например практически у 50% пациентов с онкологическими заболеваниями и метастазами в головном мозге могут развиться ЭП [34]. Также лекарственно-индуцированные ЭП следует дифференцировать с целым рядом других состояний и заболеваний, сопровождающихся измененным уровнем или потерей сознания: обмороками, в том числе и кардиогенными [35], паническими атаками и тревожными расстройствами [36], аурой при мигрени [37], инсультом [38], психогенными неэпилептическими приступами [39].

Ведение пациентов с лекарственно-индуцированными ЭП

Следует отметить, что единых клинических рекомендаций по ведению пациентов с лекарственно-индуцированными ЭП не существует. Несмотря на это, необходимо четко идентифицировать пациентов, входящих в группу риска развития лекарственно-индуцированных ЭП и ЭС, т.е. пожилых пациентов, пациентов с нарушениями функций печени и почек и больных, получающих ЛС, которые способны вызвать ЭП и/или снизить порог судорожной готовности. Так как довольно трудно провести дифференцированный диагноз в случае измененного уровня сознания и ЭП, особенно у пожилых лиц [40], целесообразно при наличии показаний проведение ЭЭГ для точной установки диагноза.

Лекарственная терапия единичного лекарственно-индуцированного ЭП не всегда целесообразна, поскольку они обычно не продолжительны и купируются самостоятельно при отмене вызвавшего их ЛС [41]. Однако 4—10% лекарственно-индуцированных ЭП трансформируются в ЭС [42, 43], который требует незамедлительного лечения.

Препаратами для стартовой терапии при лекарственно-индуцированном ЭС являются бензодиазепины [44]. В доступной литературе нами не обнаружено ни одного рандомизированного или проспективного исследования по влиянию бензодиазепинов на лекарственно-индуцированый ЭС. Однако существует ряд данных о том, что внутривенное введение лоразепама более эффективно, по сравнению с диазепамом и фенитоином, для купирования ЭС [45].

Несмотря на то что фенитоин (в настоящее время не зарегистрирован в РФ) является препаратом второй линии для терапии различных ЭП, он обычно не эффективен при лечении лекарственно-индуцированных ЭП [46]. Так, например, применение фенитоина при лекарственно-индуцированных ЭП, вызванных передозировкой трициклических антидепрессантов, оказалось неэффективным [47], оно может быть даже опасным при терапии ЭП, вызванных передозировкой теофиллина [48] и местных анестезирующих агентов [49].

Следует также иметь в виду, что высокие дозы бензодиазепинов могут вызвать угнетение дыхания [50]. Кроме того, некоторые растворы препаратов из группы бензодиазепинов (например, лоразепама) для внутривенного введения содержат пропиленгликоль, который может вызвать гиперосмоляльность плазмы и метаболический ацидоз при долговременной инфузии в высоких дозах [51].

Препаратами второй линии являются барбитураты [44]. Среди них чаще всего применяется фенобарбитал (в настоящее время не зарегистрирован в РФ). Фенобарбитал также эффективен, как лоразепам у пациентов с ЭС, однако его требуется вводить на протяжении более длительного времени [52], а также он в свою очередь может вызвать ЭС [53] и угнетение дыхания [54]. Барбитураты показали эффективность при терапии ЭП, ассоциированных с применением цикуты (Cicúta virósa, вех ядовитый — растение, применяемое в народной медицине) и флувоксамина [55, 56]. В одном из систематических обзоров [57] выявлено, что у пациентов с рефрактерным ЭС, пентобарбитал по сравнению с терапией мидазоламом или пропофолом реже вызывал ЭП, которые возникали в течение 1—6 ч после начала противоэпилептической терапии (8 и 23% соответственно; p<0,01), а также таких пациентов реже переводили на другие противоэпилептические препараты (3 и 21% соответственно; p<0,001), однако на фоне применения пентобарбитала возрастала частота развития артериальной гипотензии (уровень систолического артериального давления ниже 100 мм рт.ст.; 77 и 34% соответственно; p<0,001).

Следует отметить, что ни в одном исследовании не изучали влияние барбитуратов только лишь на лекарственно-индуцированные ЭП.

Пропофол также может быть использован в качестве терапии второй линии терапии рефрактерного ЭС [58], однако пациентам, получающим пропофол, будет всегда необходима интубация [59]. Кроме того, на фоне применения пропофола могут развиться гипертриглицеридемия, синдром «инфузии пропофола» (редкое, но фатальное осложнение, чаще встречающееся у детей и подростков), опистотонус и хореоатетоз [59].

Для терапии ЭП, вызванных лидокаином, согласно рекомендациям Американского общества регионарной анестезии и лечения боли (American Society of Regional Anesthesia and Pain Medicine — ASRA) [24] препаратами первого ряда являются бензодиазепины. При их неэффективности рекомендовано применение липидной эмульсии пропофола в низких дозах (уровень доказательности I B) или низкие дозы сукцинилхолина (уровень доказательности I C) [24].

Для терапии ЭП, вызванных применением клозапина, используется вальпроевая кислота [60], однако при ее использовании совместно с клозапином возрастает риск агранулоцитоза [61] и миокардита [62].

При ЭП, вызванных изониазидом, препаратом выбора будет являться пиридоксин (витамин B₆). Изониазид влияет на фермент, участвующий в образовании ГАМК из глутамата, и снижает таким образом уровень ГАМК [63]. Пиридоксин является ко-фактором синтеза ГАМК, вследствие чего он эффективно восстанавливает ее синтез и купирует ЭП в течение нескольких минут после введения [64].

В одном ретроспективном исследовании серии случаев леветирацетам показал хорошую эффективность и отсутствие побочных эффектов при лечении 34 пациентов с лекарственно-индуцированными ЭП [65], однако в связи с малым числом наблюдений и отсутствием контрольной группы однозначно рекомендовать его к применению невозможно. Леветирацетам может также потенциально быть использован для терапии ЭП вследствие применения карбапенемов, поскольку он не обладает таким же выраженным лекарственным взаимодействием, как вальпроевая кислота [66]. Карбапенемы могут снижать уровень вальпроевой кислоты в плазме крови, так как они увеличивают глюкуронизацию вальпроевой кислоты в печени, а также снижать ее абсорбцию в кишечнике [67].

Наконец, в одном экспериментальном исследовании [68] была показана способность синтетического нанорецептора кукурбитурила инкапсулировать пентилентетразол (лекарственное средство, вызывающее ЭП), что может потенциально быть использовано в дальнейшем для терапии лекарственно-индуцированных ЭП [68], однако необходимо проведение соответствующих клинических исследований.

Профилактика лекарственно-индуцированных ЭП

Вследствие большого количества механизмов возникновения лекарственно-индуцированных ЭП достаточно сложно составить план их профилактики. К общим принципам профилактики лекарственно-индуцированных ЭП можно отнести [16]: тщательный подбор оптимальной дозы ЛС, способного вызвать ЭП, особенно у пациентов с нарушением функции печени и/или почек; мониторинг некоторых показателей в сыворотке крови (например, печеночные ферменты, электролиты, глюкоза и т.д.); избегание одновременного назначения нескольких ЛС, стимулирующих ЦНС, и резкого прекращения приема подобных ЛС [16].

С целью профилактики ЭП, вызванных приемом антидепрессантов, возможно мониторирование концентрации ЛС в плазме крови, особенно у пожилых пациентов, так как они наиболее подвержены возникновению лекарственно-индуцированных ЭП, а также у детей и беременных женщин [69]. Для профилактики лекарственно-индуцированных ЭП, вызванных цитостатиком бусульфаном, применяемым при трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, применяются фенитоин, вальпроевая кислота и леветирацетам, которые показали хорошую переносимость и эффективность [66]. С целью профилактики ЭП, вызванных трамадолом, может быть использован налоксон [70], хотя в некоторых работах налоксон не влиял [71] или даже увеличивал [72] риск ЭП. Для профилактики ЭП у пациентов, получающих клозапин, следует избегать уровня препарата в плазме крови 1300 нг/мл и более, поскольку именно при данной концентрации чаще всего развиваются ЭП, а также препаратов, способных увеличивать концентрацию клозапина в плазме крови (например, эритромицин, флуоксетин и др.) [73].

Прогноз лекарственно-индуцированных ЭП

ЭП являются серьезным побочным эффектом лекарственных препаратов. ЭП могут привести к гипертермии, ацидозу, аноксическому поражению головного мозга, 8-кратному увеличению риска развития аспирационной пневмонии, около 2% ЭП завершаются летальным исходом [42, 74]. В одном из исследований установлено, что с более высоким риском развития осложнений ЭП были статистически значимо ассоциированы злоупотребление стимулирующими веществами (отношение шансов — ОШ — 11; 95% доверительный интервал — ДИ — 1,9—52), суицидальные попытки (ОШ 2,2; 95% ДИ 1,02—4,7), гипотензия (ОШ 11,2; 95% ДИ 1,4—89,3), уровень глюкозы при поступлении выше 130 мг/дл (ОШ 5,4; 95% ДИ 1,6—18,1) и уровень HCO₃ при поступлении ниже 20 мэкв/л (ОШ 4,0; 95% ДИ 1,4—11,3) [35]. ЭС может осложниться гипертермией и без должного лечения привести к критическому повреждению органов и смерти пациента [43].

Заключение

Таким образом, проблема лекарственно-индуцированных ЭП требует всестороннего понимания, осведомленности о механизмах действия различных ЛС, необходимо также принимать во внимание возможное взаимодействие лекарственных препаратов между собой, помнить о кумулятивном эффекте, уметь прогнозировать появление данной нежелательной побочной реакции, знать и применять на практике методы оценки эффективности и безопасности применения конкретных ЛС. В конечном счете, особенно у пациентов пожилого и старческого возраста, необходимо стремиться к использованию оптимальной схемы фармакотерапии с позиций как эффективности, так и риска развития нежелательной побочной реакции.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.