Заболевание мелких сосудов головного мозга является одним из наиболее распространенных патологических процессов и играет значимую роль в развитии инсульта и когнитивных нарушений [1], в то же время при этом системном расстройстве страдают различные органы. Термин «болезнь мелких (малых) сосудов» (БМС) используется для описания ряда синдромов, патогенез которых в значительной степени не ясен и, возможно, связан с повреждением перфорирующих церебральных артериол, капилляров и венул [2, 3]. Причинами развития болезни могут быть артериолосклероз, длительная артериальная гипертензия, возрастные изменения головного мозга, амилоидная ангиопатия, наследственные или генетические патологии, поражения мелких сосудов, связанные с воспалением и иммунной патологией, коллагеноз вен. В последние годы появилось много публикаций, посвященных БМС, акцент в которых был сделан преимущественно на лакунарных инфарктах, но недавно описаны разновидности данной патологии, которые могли иметь и другой генез, в том числе геморрагический [3]. Тем не менее эти состояния имеют общие патогенетические механизмы [4].

В наиболее часто используемой классификации подтипов инсульта ТОАСТ термин «лакунарный инсульт» используется для обозначения инсульта, который связан с окклюзией мелкого сосуда [5]. Однако небольшая эмболия, атерома в средней мозговой артерии могут блокировать перфорирующую артериолу, и любая из них может вызвать лакунарный ишемический инсульт. Данная классификация ограничивает определение БМС ишемическими поражениями и не отражает сложных механизмов других повреждений, поэтому в 2013 г. экспертная рабочая группа по БМС стандартизировала термины для клинического использования [6].

Термин «спорадическая» БМС принят для обозначения патологических состояний с различной клинической симптоматикой при наличии сходной степени радиологических изменений, вероятно, генетического характера [7]. Выделяют 5 основных типов болезни [8]:

— Тип I. Артериолосклероз (фибриноидный некроз, липогиалиноз, микроатерома, микроаневризма, сегментарная артериальная дезорганизация).

— Тип II. Церебральная амилоидная ангиопатия.

— Тип III. Воспалительные и аутоиммунные БМС (васкулиты, инфекции).

— Тип IV. Другие дегенеративные БМС (пострадиционная ангиопатия, неамилоидная дегенерация микрососудов при болезни Альцгеймера).

— Тип V. Врожденная или наследственная БМС (болезнь Фабри, CADASIL, CARASIL, мутации в гене COL4A1).

— Тип VI. Венозный коллагеноз.

Наследственные заболевания, в генезе которых важную роль играет повреждение мелких сосудов

Наиболее изученными являются церебральная аутосомно-доминантная артериопатия с субкортикальными инфарктами и лейкоэнцефалопатией (CADASIL), церебральная аутосомно-рецессивная артериопатия с субкортикальными инфарктами и лейкоэнцефалопатией (CARASIL), болезнь Фабри, наследственная ангиопатия с нефропатией, аневризмами и мышечными спазмами (HANAC), аутосомно-доминантная васкулопатия сетчатки с церебральной лейкодистрофией (AD-RVCL), ретинальная васкулопатия с церебральной лейкодистрофией (RVCL).

CADASIL

CADASIL обусловлен мутациями гена Notch3 на хромосоме 19q12 и характеризуется многочисленными эпизодами мигрени с аурой, дефектами полей зрения, транзиторными ишемическими атаками, повторными ишемическими инсультами подкорковой локализации, субкортикальной деменцией, аффективными нарушениями в виде депрессии и тревожных расстройств [9, 10]. Мигрень обычно является первым симптомом заболевания, часто начинается в возрасте до 20 лет и, как правило, предшествует инсультам. После инсульта частота и тяжесть мигренозных приступов обычно уменьшаются. Цефалгия при CADASIL может протекать в форме гемиплегической или базилярной мигрени. У некоторых больных тяжелые приступы мигрени могут сопровождаться нарушением сознания, эпилептическими приступами. Согласно предложенным диагностическим критериям, диагностика CADASIL-синдрома включает анализ семейного анамнеза (хотя также описаны и случаи мутаций de novo) с последующим проведением генетического исследования, электронной микроскопии или иммуногистохимического исследования биоптатов кожи или мышечной ткани, магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга (табл. 1).

Таблица 1. Диагностические критерии CADASIL-синдрома [11]

CARASIL (синдром Маеда)

Впервые описан в 1976 г. под названием «необычная семейная энцефалопатия Бинсвангеровского типа без гипертонии» [12]. Клиническая симптоматика синдрома CARASIL аналогична CADASIL, характерными отличиями являются ранняя алопеция (в подростковом возрасте), нарушения походки со спастичностью в нижних конечностях, деформирующий спондилит, остеофиты, люмбаго [13].

HANAC

Аутосомно-доминантное заболевание с патогенной мутацией в гене COL4A1 на хромосоме 13, который кодирует альфа-1 субъединицу коллагена IV типа. Заболевание начинается с нарушения зрения, мигренеподобной головой боли, кожной сыпи, легких когнитивных нарушений. На поздних стадиях выявляются печеночная и почечная недостаточность, аритмия, хроническая анемия [14]. У пациентов с HANAC среди неврологических проявлений доминируют судорожные синдромы при наличии офтальмологической патологии (извитость артериол сетчатки, катаракта, глаукома и дисгенезия переднего отрезка глаза). При МРТ-диагностике выявляются аневризмы сосудов головного мозга. Возможно развитие феномена Рейно [15, 16].

AD-RVCL

Аутосомно-доминантное наследственное состояние, возникающее в результате мутации гена TREX1 на хромосоме 3p21.1-p21.3 [17]. В литературе заболевание чаще используется под термином «ретинальная васкулопатия с церебральной лейкодистрофией» (синдром RVCL). Симптомы болезни проявляются сосудистой ретинопатией, когнитивными нарушениями, депрессией, мигренозными приступами (как правило, без ауры), очаговыми неврологическими нарушениями, а в поздней стадии характерными контраст-чувствительными внутримозговыми очагами (по результатам МРТ) [18]. Возможны поражение почек и печени, синдром Рейно, желудочно-кишечные кровотечения [19].

Болезнь Фабри

Генетическое заболевание, обусловленное нехваткой фермента альфа-G4-галактозидазы, сопровождается накоплением гликолипидов в клетках различных органов и тканей [20]. Пациенты с классической формой болезни Фабри имеют характерные внешние особенности: выступающие лобные бугры, выраженные супраорбитальные дуги, выпирающую вперед нижнюю челюсть, крупные губы, запавшую переносицу. Один из самых ранних симптомов — нейропатическая боль. Она может появиться в возрасте 2 лет и постепенно прогрессировать, сопровождается изнуряющей хронической акропарестезией в ступнях и ладонях. Периодически возникают кризы Фабри — сильные болевые приступы различной локализации, продолжительностью от несколько минут до нескольких дней. Провоцирующими факторами могут быть стресс, переохлаждение/перегревание, изменение погоды, физическая нагрузка. Во время кризов возможно повышение температуры тела. Основной дерматологический симптом болезни Фабри — ангиокератомы (телеангиэктазии, ангиомы) — небольшие красновато-фиолетовые безболезненные плоские или выпуклые образования на коже, расположенные симметрично на губах, пальцах, бедрах, ягодицах, спине, половых органах, коленях. С возрастом их число и размеры увеличиваются. Другие признаки болезни Фабри: транзиторные ишемические атаки, ранние инсульты; протеинурия, снижение фильтрационной способности почек, артериальная гипертензия; стенокардия, тахикардия, затруднение дыхания, инфаркт миокарда, тромбоз глубоких вен; расширение и извилистость сетчатки глаз, помутнение роговицы; быстрая утомляемость; головокружение, головные боли; звон в ушах, ухудшение слуха; снижение или отсутствие потоотделения; тошнота, рвота, диарея, боли в животе; деформация суставов, остеопороз; анемия; задержка роста и полового созревания. К 30—40 годам у большинства пациентов развивается сердечная и/или почечная недостаточность.

Следует обратить внимание на тот факт, что у пациентов с лакунарным инсультом выявляется расширение периваскулярных пространств больше, чем при других вариантах инсульта [21, 22], а у части больных с CADASIL появляются церебральные микрокровоизлияния с наличием лакун и расширением периваскулярных пространств [23, 24].

В реальной клинической практике это означает, что у пациента при поражении мелких сосудов может превалировать та или иная клиническая картина, не всегда соответствующая выявленным на МРТ поражениям. Современная нейровизуализация коренным образом изменила понимание последствий заболеваний мелких сосудов для паренхимы головного мозга. Применение методик МР-визуализации дает возможность увидеть повреждения in vivo, создавая множество клинических дилемм в диагностике инсульта и ранней деменции у пациентов разных возрастных групп, особенно у молодых, когда трудно выявить типичные факторы риска цереброваскулярных заболеваний. Клинические проявления БМС выходят за рамки явных острых синдромов и могут проявляться депрессией, нарушениями равновесия, падениями у пожилых, кратковременной потерей памяти, изменениями настроения, вегетативной дисфункцией, кроме этого, БМС — самая распространенная причина «немых» инфарктов. Заболеваемость этой формой сосудистой патологии в популяционных исследованиях составляет приблизительно 2—3% в год у пожилых людей [8, 25]. Атипичность клинических проявлений, отсутствие выраженной корреляции с данными нейровизуализации создают трудности для постановки диагноза, профилактики и последующего лечения БМС [26, 27]. В источниках литературы акцент, как правило, делается на поздние стадии болезни, когда максимально выражен когнитивный дефицит вплоть до развития деменции. В то же время латентное течение БМС наиболее трудно выявить, особенно у пациентов молодого и среднего возраста без выраженных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний. Для правильной постановки диагноза необходимы современные диагностические маркеры.

Нейрорадиологические маркеры БМС

В последние годы определены стандартизированные подходы к диагностике и интерпретации маркеров БМС: множественные лакунарные инфаркты в глубинных отделах мозга, видимые расширения периваскулярных пространств (криблюры), диффузное поражение белого вещества мозга (лейкоареоз), микроинфаркты, церебральные микрокровоизлияния, церебральная атрофия. Критерии нейрорадиологических находок при БМС достаточно хорошо описаны [28, 29], остановимся более подробно на рекомендованных режимах для МРТ-исследований (табл. 2).

Таблица 2. Рекомендованные режимы МРТ для диагностики БМС [19]

В связи с практически тотальным направлением пациентов на МРТ-диагностику очень часто атрофия и очаги «немых» инфарктов становятся случайными находками у 20% здоровых пожилых людей. Длительное время клиницисты игнорировали эти данные, особенно у пациентов пожилого возраста, однако многочисленные клинические наблюдения зафиксировали у этой категории пациентов наличие и заметное прогрессирование различных неврологических синдромов, в том числе когнитивных расстройств. В ряде исследований было показано, что существуют общие факторы риска для развития как симптомных, так и асимптомных лакунарных инсультов (пожилой возраст, артериальная гипертензия, сахарный диабет, курение, недостаток витаминов) [30]. Однако оценка новых факторов риска (антифосфолипидный синдром, врожденные дисплазии и тромбофилия, последствия вирусной инфекции, длительный болевой синдром) требует использования более специфических маркеров БМС. Тщательно обследовать необходимо пациентов с жалобами на головные боли, болезнями почек, циститами (особенно геморрагическими) при наличии МРТ-маркеров БМС.

Биомаркеры БМС

В настоящее время клинические исследования в области биомаркеров находятся в стадии развития. Наиболее изученными считаются нейрональные и глиальные [31]. К нейрональным относят глутамат, гомоцистеин, нейрон-специфическую энолазу, тау-белок, N-ацетиласпартат, NR2-пептид, NR2-антитела. Глиальные маркеры: белок S-100β, основной белок миелина, глиальный фибриллярный белок. Среди неспецифических маркеров у больных с БМС определяют концентрации противовоспалительных цитокинов (IL-1β, TNF-α, IL-6, IL-10), маркеров врожденного иммунитета и амилоидогенеза β-амилоидных пептидов 1-40 (Аβ40) и 1-42 (Аβ42). Учитывая одну из ведущих ролей в патогенезе БМС эндотелиальной дисфункции и системного воспаления, рекомендуется определение С-реактивного белка и некоторых других показателей (асимметричного диметиларгинина, простациклина, тромбомодулина — CD141, витаминов группы В) [32].

Гистопатологические маркеры БМС

Большинство лакун при БМС вызваны сегментарной артериальной дезорганизацией, которая подразумевает пятнистые, асимметричные очаговые сосудистые изменения, приводящие к потере нормальной архитектуры и утолщению мелких сосудов наряду с экстравазацией белков плазмы крови в артериолярную стенку и последующей конверсией в фибрин (липогиалиноз или фибриноидный некроз). Эти поражения особенно способствуют развитию спонтанного поражения в глубоких или интратенториальных зонах (базальные ганглии, таламус, мост) [33]. Другие характерные гистопатологические маркеры — образование микроатером на ранней стадии болезни и микроаневризм из-за ослабления стенки сосуда наряду со сниженной эластичностью вследствие фибриноидного некроза на более поздних стадиях. Повреждение белого вещества головного мозга, по-видимому, связано с развитием местного воспаления с активацией макрофагов, вовлечением лептоменингеальных сосудов в расширенные периваскулярные пространства, сидерозом коры головного мозга, отложением бета-амилоида в стенках сосудов, а также с редкими дольковыми кровоизлияниями с одновременным наличием свежих и старых очагов в нескольких местах [34]. Эти изменения, кроме нарушения перфузии головного мозга, приводят к нарушению гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) [35].

Новые перспективные маркеры БМС

С учетом важнй роли артериальной гипертензии в патогенезе БМС, вероятно, наиболее перспективным является изучение генов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы [36]. В ее состав входит ряд ферментов: ренин-ангиотензиноген, ангиотензинпревращающий фермент (АПФ), ангиотензин I, ангиотензин II, рецепторы к ангиотензину II [37].

АПФ, модулирующий пролиферацию гладкомышечных клеток и тонус стенок сосудов, может участвовать в ремоделировании сосудов и при атеросклерозе. Он осуществляет инактивацию брадикинина — стимулятора выделения эндотелием NO до неактивных метаболитов. Брадикинин же является одним из стимуляторов выделения эндотелием NO — основного эндотелиального фактора релаксации. Таким образом, АПФ является одним из ключевых звеньев поддержания равновесия между факторами вазоконстрикции и вазодилатации, а следовательно, регуляции сосудистого тонуса. Вероятно, именно ген АПФ может быть потенциальным определителем риска БМС, так как полиморфизм вставки-делеции АПФ (I/D) связан с повышенным уровнем плазменного АПФ [38] и наиболее часто ассоциирован с лакунарным инсультом, при других типах ишемического инсульта он выражен слабо или вообще отсутствует [39]. Ангиотензиноген является предшественником ангиотензина I, его плазменные концентрации напрямую связаны с артериальным давлением и модифицируются вариациями гена [40]. При исследовании гена ангиотензиногена было выявлено около 30 однонуклеотидных полиморфизмов, большая часть которых приводит к аминокислотным заменам, наиболее изучены аллельные варианты мутаций, связанные с заменами метионина (М235Т) на треонин (Т174М) в кодоне 235 и треонина на метионин в кодоне 174. Эта мутация имеет этническую специфику [41]. В европейских популяциях частота генотипа 174M составляет 10—15%, для генотипа 235T — 15—20%, причем в 3—5 раз выше у больных артериальной гипертензией старше 45 лет [42]. К настоящему времени накоплено множество данных об ассоциации полиморфизма гена АПФ с инфарктом миокарда, гипертонией, гипертрофией левого желудочка, гипертрофической кардиомиопатией, заболеваниями почек, сосудистыми осложнениями сахарного диабета, лакунарным инсультом [43].

Ангиотензин II относится к самым мощным вазоконстрикторам, ввиду чего он играет одну из ведущих ролей в патогенезе артериальной гипертонии. В настоящее время изучено 4 основных типа рецепторов ангиотензина II. Через рецептор подтипа ангиотензина 1 опосредуется индукция роста клеток, увеличение экспрессии факторов пролиферации. Это тромбоцитзависимый фактор роста (platelet-derived growth factor), основной фактор роста фибробластов и антипролиферативный фактор — трансформирующий фактор роста β1 [44]. Ангиотензин I также вызывает индукцию эндотелина 1 и инсулиноподобного фактора роста. Изменения экспрессии или структуры рецептора ангиотензина II 1-го типа за счет полиморфизма гена могут приводить к нарушениям в регуляции сосудистого тонуса или пролиферации элементов сосудистой стенки, что может вызывать развитие патологии в мелких сосудах [45].

Альдостеронсинтаза — фермент семейства цитохрома P₄₅₀, кодируемый геном CYP11B2, обеспечивает биосинтез гормона альдостерона, регулирующего функцию артерий и стимулирующего их фиброз [46]. Исследования также показывают, что эндогенная альдостероновая система может играть определенную роль в БМС [47]. Таким образом, полиморфизм генов, участвующих в ренин-ангиотензин-альдостероновом пути, наряду с уровнем альдостерона и АПФ представляет первостепенный интерес для регуляции артериального давления и может оказывать непосредственное влияние на развитие патологии мелких сосудов.

Клинические маркеры БМС

Неврологические проявления БМС состоят из широкого спектра клинических синдромов, которые обычно включают лакунарные инсульты, такие как моторный гемипарез, сенсорный гемипарез, атаксический гемипарез, синдром «неуклюжих рук» — дизартрии, псевдобульбарный синдром [48]. Хотя когнитивные нарушения выступают на первый план, не во всех случаях даже при лакунарном состоянии имеется существенный когнитивный дефект. У большинства пациентов встречаются нарушения исполнительной функции, кратковременная потеря памяти, вегетативная дисфункция. Клинические фенотипы БМС можно объединить в несколько групп, причем в одних случаях прослеживается прямая связь с изменениями артериального давления, что позволило ввести новый термин «гипертоническая БМС» [6], в других — такая связь отсутствует.

Психопатологические фенотипы

Психопатологические синдромы могут появляться при самых разных расстройствах. Поэтому основным критерием для диагностики БМС при наличии психопатологических синдромов является нейровизуализационное подтверждение БМС.

Астенические расстройства

Это наиболее ранние проявления БМС. Как правило, астенические расстройства превалируют у пациентов, перенесших вирусную инфекцию. Частота встречаемости астении довольно высокая и колеблется от 15 до 50% в общемедицинской практике, а при ряде заболеваний, таких как хроническая сердечная недостаточность, хроническая обструктивная болезнь легких, синдром приобретенного иммунодефицита, хроническая ишемия мозга, наблюдается у 50—100% пациентов [48]. У больных отмечается изменение психического состояния в зависимости от атмосферного давления: при его снижении повышается утомляемость, нарастают раздражительность, слабость, гиперестезия. Наиболее часто встречаются колебания уровня артериального давления, тахикардия и лабильность пульса, разнообразные болевые или просто неприятные ощущения в области сердца, покраснение или побледнение кожных покровов, ощущение жара при нормальной температуре тела или, напротив, повышенная зябкость, локальный (ладони, стопы, подмышечные впадины) или генерализованный гипергидроз. Определяющими для астении являются постоянные жалобы на повышенную утомляемость, слабость, истощение после минимальных усилий в сочетании с не менее чем двумя из следующих жалоб: мышечные боли, головокружение, головная боль напряжения, нарушения сна, неспособность расслабиться, раздражительность, диспепсия.

Апатия и депрессивные расстройства

Апатия — симптом, выражающийся в безразличии, безучастности, отрешенном отношении к происходящему вокруг, отсутствии стремления к какой-либо деятельности, т.е. синдром, сочетающий эмоциональный, поведенческий и когнитивный компоненты [49]. Апатию часто принимают за депрессию, хотя корреляция между ними часто низкая, а нейропсихологические профили различаются [5].

Апатия, психомоторная заторможенность, плохая исполнительная активность (по результатам тестирования когнитивных функций), депрессивное мышление (например, чувство вины или уничижительные мысли) часто встречаются у пациентов старшей возрастной группы. Больные редко жалуются на подавленность или снижение настроения, более характерна болезненная фиксация на неприятных соматических ощущениях, которые нельзя полностью объяснить имеющимися заболеваниями. Типичны жалобы на головные боли, боли в спине, суставах, внутренних органах, головокружение, шум и звон в голове. Эти особенности могут быть вместе описаны как « сосудистая депрессия». Является эта депрессия причиной или следствием церебрального сосудистого заболевания, до сих пор до конца не известно, хотя многие исследования показали положительную корреляцию между ними [50]. Обычно сосудистая депрессия сочетается с сосудистыми когнитивными нарушениями.

Депрессия развивается как следствие микроваскулярного поражения префронтальной и субкортикальной областей головного мозга, что визуально доказано при МРТ-исследовании (появление гиперинтенсивности белого вещества глубинных отделов полушарий и субкортикального серого вещества в Т2-режиме; клеточная атрофия с уменьшением объема и толщины ростральной орбитофронтальной коры, префронтальной коры переднего отдела поясной и парагиппокампальной извилин, базальных ганглиев, уменьшение объема и плотности нейронов лимбических структур, преимущественно в гиппокампе и миндалевидном теле, снижение плотности глиальных элементов) [51]. Эмоциональные расстройства тревожно-депрессивного характера могут обусловливать субъективные когнитивные расстройства. Тяжелая депрессия может привести к развитию объективных нарушений когнитивных функций и даже имитировать деменцию (так называемая псевдодеменция [52]. Поэтому наряду с оценкой эмоционального состояния в таких случаях целесообразно динамическое наблюдение за пациентом с акцентом на исследование исполнительной функции и повторные клинико-психологические исследования с интервалом в 3—6 мес.

Исполнительная дисфункция, характеризующаяся дефицитом внимания, нарушением беглости речи, снижением скорости обработки информации, может быть обнаружена даже на начальных стадиях заболевания БМС [29]. Множественные лакуны, расположенные в подкорковых структурах, могут приводить к разрыву лобно-подкорковых цепей (в частности, дорсолатерального префронтального контура), прерывая центральный холинергический путь, вызывая нарушение рабочей памяти и суждения. Способность хранить информацию в основном зависит от лимбической и гиппокампальной структур, в то время как возможности извлечения и кратковременной памяти в большей степени связаны с целостностью лобно-подкорковых структур и височно-теменных областей, атрофией медиальной височной доли и мозолистого тела. Из-за плохого внимания и ухудшения рабочей памяти обычно нарушается вербальное и зрительное обучение [53]. Примерно у половины пациентов с активными жалобами на снижение памяти применение простых шкал не подтверждает наличия когнитивных нарушений (диагностический тест MMSE не выявляет исполнительную дисфункцию) [54]. Применение сложных тестов, увеличивая чувствительность метода, приводит к уменьшению специфичности полученных результатов, так как их выполнение в большой степени зависит от возраста и уровня образования больного. Тестируемым могут потребоваться повторные инструкции для выполнения задач, и они легко отвлекаются. У больных БМС эпизодическое нарушение памяти обычно отсутствует или слабо выражено на начальных стадиях, но на более поздних сроках описывается как наиболее частый симптом, характеризующийся затруднением запоминания информации, способный варьировать при использовании ассоциативных методик. Недавние исследования доказали взаимосвязь микроструктурной целостности гиппокампа, не выявленной при обычной МРТ, и нарушения вербальной памяти. Дефицит вербальной памяти (немедленное, замедленное воспроизведение и замедленное распознавание), но не психомоторной скорости, скорее всего, связан с этими изменениями [55]. Производительность рабочей памяти требует способности удерживать, манипулировать и быстро получать доступ к информации, которая зависит от умственной гибкости и скорости реакции, поэтому возможно опосредованное влияние исполнительных функций на показатели вербальной и зрительной памяти больных БМС. Однако выраженные нарушения памяти для субкортикальной деменции, особенно для ее начальных этапов, не характерны, главными являются нарушения исполнительных функций, нередко сочетающиеся с замедлением скорости психомоторных процессов.

Стратегии терапии БМС

Понимание молекулярных компонентов, лежащих в основе функциональных нарушений и повреждений мелких сосудов, вместе с возможностью новых диагностических технологий определять действие повреждения эндотелия на состояние всего организма в целом дает ключ к современным стратегиям терапии [56]. Опубликованные систематические обзоры исследований полимодальных лекарственных средств позволили сделать предположение о возможных патогенетических мишенях фармакотерапии [57].

Ингибиторы ацетилхолинэстеразы (такрин, ривастигмин, галантамин и донепезил) и неконкурентный антагонист NMDA-рецепторов мемантин оказывают положительное влияние на когнитивные функции, но значимых данных по профилактике и лечению БМС не получено, антиоксиданты и антитела VEGF (фактор роста эндотелия сосудов) усиливают проницаемость ГЭБ в экспериментальных исследованиях [58]. Изучение их клинической эффективности как корректоров БМС только начинается и представляет несомненный научный и практический интерес. Гипотензивные препараты и статины являются лекарственными средствами, влияние которых на функциональное состояние эндотелия изучено наиболее полно [57]. Артериальная гипертензия является наиболее важным фактором риска БМС, поэтому корректная терапия артериальной гипертензии обязательна для всех пациентов. Учитывая одну из ведущих ролей системного воспаления, патогенетически было бы возможным применение нестероидных противовоспалительных средств (НПВС). Однако количество побочных эффектов при длительном применении НПВС (гипертензия, гипергликемия, остеопороз, повышение риска кардиоваскулярных событий, патология желудочно-кишечного тракта) делает их назначение нецелесообразным. Многие другие препараты также оказывают противовоспалительное действие, проявляющееся в снижении активности клеточных компонентов воспаления (активация нейтрофилов и моноцитов, а также конъюгатов лейкоцитов‐тромбоцитов) и/или растворимых биомаркеров (таких, как С-реактивный белок, цитокины и интерлейкины).

Перспективным в плане лечения и профилактики прогрессирования БМС является использование лекарственных препаратов (ЛП) нейротрофического действия. Особенно это стало возможным после обозначения FDA статуса ЛП Церебролизина как инновационного средства, доступного клиническому исследованию по показаниям CADASIL-синдрома [59]. Он проникает через ГЭБ в концентрациях, достаточных для запуска фармакодинамически значимых процессов в ЦНС. Церебролизин — наиболее изученный ЛП нейротрофического действия, имеющий ряд механизмов действия, обеспечивающих ему возможность разностороннего патогенетического применения при БМС [60]. В фундаментальных исследованиях доказана возможность ЛП Церебролизин влиять на компоненты нейрососудистой единицы: активировать процессы нейрогенеза (усиление дифференциации клеток-предшественников), ангиогенеза (формирование новых сосудов) и глиогенеза. Церебролизин способен стимулировать нейрогенез и миграцию вновь образующихся нейронов в перивентрикулярной зоне боковых желудочков и в субгранулярной зоне зубчатой извилины гиппокампа как у здоровых животных, так и на моделях патологии. Пептиды препарата оказывают прямое и опосредованное нейротрофическое воздействие на клетки, стимулируя рост нейритов или снижая гибель нейронов, культивируемых в среде, лишенной ростовых факторов. Основные механизмы этого влияния, вероятно, базируются на изменении экспрессии генов, регулирующих синтез собственных нейротрофических факторов, таких как мозговой нейротрофический фактор (BDNF) и фактор роста нервов (NGF) [61]. Фармакодинамические эффекты ЛП Церебролизин полифункциональны [62]. Препарат обладает множественными противоишемическими эффектами (регуляция апоптоза, экспрессия нейротрофических факторов, активация энергетического обеспечения нервной клетки и митохондриального потенциала, улучшение функционирования рецепторов глутамата и регулирование концентрации кальция в клетке), улучшает нейротрофическое обеспечение нервного волокна и уменьшает аутоиммунную агрессию, способствуя восстановлению и росту аксонов, способен снижать уровень фосфорилирования белка — предшественника амилоида и продукцию бета-амилоидных пептидов [63], поэтому он обладает высокой эффективностью в терапии деменцией различного генеза. Использование нейротрофических факторов, вероятно, может «спасать» дегенерирующие нейроны и стимулировать рост аксонов и дендритов, формировать образование новых связей. В нескольких рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях пациентов с болезнью Альцгеймера, длившихся до 28 нед, было обнаружено, что внутривенное введение ЛП Церебролизин приводит к статистически достоверному улучшению общих показателей эффективности лечения по сравнению с плацебо [64]. Положительное влияние ЛП Церебролизин наблюдали как у пациентов с легким или умеренным течением болезни, так и у больных с более серьезными когнитивными нарушениями. Причем действие препарата наблюдали не только после окончания курса лечения, но и спустя несколько недель после приема последней дозы. Перечисленные эффекты препарата, вероятно, связаны с его болезньмодифицирующими свойствами в виде увеличения нейрональной выживаемости, нейропластичности, нейропротекции и нейрогенеза [65]. Сбалансированность пептидов ЛП Церебролизин, многоплановость тонких механизмов действия объясняют не только терапевтическую эффективность, но и отсутствие выраженных побочных действий препарата.

Таким образом, современная фармакология обладает значительным потенциалом для ранней терапии БМС, но для ее успешного осуществления в первую очередь необходим правильный диагноз с обязательной оценкой когнитивного статуса пациента. Фармакологическое воздействие может быть особенно эффективным, когда накопление нарушений в деятельности органов и систем на молекулярном и биохимическом уровнях в результате воздействия патологического фактора (например, артериальной гипертензии) еще не проявилось в виде заболевания, но для этого уже созданы все предпосылки. Поиск оптимальных препаратов для профилактики и терапии БМС продолжается, появились новые исследования, результаты которых в дальнейшем позволят создать новые лечебные стратегии.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.