Введение

Патологическая извитость внутренней сонной артерии (ПИ ВСА) — это состояние, при котором сонная артерия, обеспечивающая кровоснабжение головного мозга, подвергается деформации (неравномерный ход артерии с образованием изгибов и петель), что влияет на характер кровотока. Данные о распространенности ПИ ВСА разнятся. Согласно ангиографическим исследованиям, частота составляет от 10 до 43%, распространенность ПИ с перегибами — 4—16%, частота симптомов ишемии мозга при ПИ сонных артерий — 18—23%. Хирургическое лечение по поводу ПИ сонных артерий требуется только в 1,4—5% случаев. Возможно, различия в диагностике зависят от используемых диагностических критериев и инструментальных методов [1—5].

Большая проблема диагностики и лечения пациентов с ПИ сонных артерий заключается в том, что клинически болезнь никак себя не проявляет или «маскируется» под любое другое заболевание, связанное с длительным ощущением боли или дискомфорта. Однако клинически ПИ ВСА может иметь значительные последствия, включая головные боли, гипертензию и даже инсульт. ПИ сонных артерий является второй по частоте причиной нарушения кровообращения головного мозга, уступая лишь атеросклерозу. Она может быть изолированным проявлением системной дисплазии соединительной ткани или сочетаться с атеросклерозом, артериальной гипертонией и другими факторами [6, 7].

В последние десятилетия механизмам развития ПИ ВСА уделяют большое внимание. Одним из важных аспектов этого изучения являются генетические факторы, которые могут играть ключевую роль в этом патологическом процессе. При коморбидных состояниях не всегда представляется возможность следовать рекомендациям по обследованию и лечению пациентов, и создаются трудности в подборе адекватного лечения.

В настоящем обзоре мы рассмотрим генетические механизмы, лежащие в основе возникновения и прогрессирования ПИ сонной артерии, проанализируем роль модулирующих средовых факторов.

Основные вехи эмбрионального развития сонной артерии

Одной из причин развития ПИ ВСА является нарушение эмбриогенеза. Изначально зачатки, путем слияния которых образуется сердце, расположены в области шеи зародыша. Общие сонные артерии (ОСА) образуются из участков вентральных аорт между 3-й и 4-й аортальными дугами, наружные сонные артерии (НСА) — из краниальных отделов вентральных аорт, ВСА — из 3-й дуги аорты и дорсальной аорты на третьей неделе эмбриогенеза [8—11].

Закладка сосудов шеи происходит с избытком длины. Это является важным и необходимым моментом, так как процесс формирования сонных артерий идет параллельно с опусканием сердца в грудную клетку. В это время ВСА принимают нормальную прямолинейную ориентацию [1—8]. Свидетельствами врожденного происхождения ПИ ВСА являются наличие деформации сонных артерий в детском и молодом возрасте, двусторонние поражения, сочетания поражения сонных артерий с другими проявлениями системной дисплазии соединительной ткани (ДСТ) (синдромы Марфана и Элерса—Данло [3]), коарктацией аорты, гипоплазией сосудов [4, 5, 16, 20]. ПИ сонных артерий как врожденную патологию описывают и у пациентов старшего возраста, определяя ее как асимптомную аномалию (вариант) развития [1—3].

Теория приобретенной этиологии ПИ сонных артерий рассматривает влияние ряда внешних факторов на стенку сосуда, вызывающих конфигурационные аномалии [5, 8, 17]. Важным моментом в формировании патологического изгиба в более позднем возрасте являются анатомические особенности брахиоцефальных артерий. Так, устье ОСА анатомически отходит от неподвижной подключичной артерии, ВСА фиксирована костными структурами на входе в череп, НСА неподвижна за счет множества ветвей, отходящих от цервикальной части. Такая плотная фиксация может стать предрасполагающим фактором в развитии ПИ [1, 3—5, 12]. Причиной приобретенной ПИ можно считать ослабление эластического каркаса стенки артерии при атеросклеротическом поражении, артериальной гипертензии, фибромускулярной дисплазии, а также влияние таких факторов, как уменьшение с возрастом толщины межпозвоночных дисков, остеохондроз шейного отдела позвоночника, компрессия брахиоцефальных артерий черепно-мозговыми нервами [2, 4, 6, 18, 21, 25].

Диагностика состояния ВСА

Геометрическое изменение артериального русла и перегибы могут способствовать церебральной ишемии следующими способами:

1) гемодинамический механизм: потеря энергии из-за турбулентности в месте перегиба снижает дистальное перфузионное давление;

2) механизм тромбоэмболии: нарушение кровотока, вызванное изгибом сосуда, локально повреждает интиму сосуда, где может образоваться микроэмбол с последующим эмболическим событием;

3) поражения с выраженным перегибом могут непосредственно привести к стриктуре просвета;

4) физиологические повороты шеи: в некоторых случаях могут временно перекрыть извитую и/или перекрученную по оси артерию.

Следовательно, малая резервная емкость кровотока приведет к его уменьшению в дистальных тканях до снижения перфузионного давления из-за перегиба или даже легкого стеноза. Кроме того, экстракраниальная позвоночная артерия переходит в поперечное отверстие, и ее подвижность ограничивается позвонками. Движение шеи может усугубить существующий перегиб или стеноз позвоночной артерии.

Изменение формы ВСА в результате патологического изменения ее стенки происходит, в подавляющем большинстве случаев, в области шейного отдела. Наиболее часто поражаемые зоны — бифуркация ОСА (уровень верхнего края щитовидного хряща) и дистальный конец шейного сегмента ВСА (на уровне атланта и осевого позвонка). Диагностику патологических изгибов проводят с помощью ультразвукового дуплексного сканирования и КТ-ангиографии брахиоцефальных артерий [8, 13, 14].

Современные представления отражают 3 основные формы патологически измененной ВСА [24, 25] (табл. 1).

Таблица 1. Формы ПИ ВСА

Стоит отметить, что петлеобразование является врожденной деформацией и более характерно для женщин. S- и C-изгибы представлены одинаково во всех возрастных группах. Перегиб артерии чаще встречается у мужчин старше 60 лет и связан с атеросклеротическим поражением артерий. Извитость и перегиб чаще возникают в результате атеросклероза и фиброзно-мышечной дисплазии стенки [1—8].

Наследственные синдромы, сопровождающиеся расслоением сонной артерии

В недавнем исследовании J.P. Welby и соавт. [23] в 3 раза чаще обнаруживали извитость сонных артерий у пациентов с наследственными ДСТ по сравнению со здоровыми людьми. У 30% больных с ДСТ наблюдали двустороннюю извитость ВСА. Всего в исследование были включены 143 пациента с ДСТ: синдром Марфана (СМ) (n=33), несосудистые типы синдрома Элерса—Данло (СЭД) (n=36), сосудистый тип СЭД (n=32), синдром Лоеса—Дитца (СЛД) (n=16), нейрофиброматоз 1 типа (n=26) и контрольная группа пациентов без ДСТ (n=143). Среди больных с СМ была самая высокая распространенность извитости. За ними следовали нейрофиброматоз 1 типа и СЛД. Между тем, показатели извитости ВСА были аналогичными у пациентов с сосудистым и несосудистыми типами СЭД, а также в контрольной группе. Основными механизмами формирования извитости/расслоения стенки сосудов в группе пациентов с ДСТ являются следствия нарушения синтеза или распада компонентов экстрацеллюлярного матрикса соединительной ткани (коллагены различных типов, фибриллин, тенасцин), биосинтеза и катаболизма ферментов, генов факторов роста, их рецепторов и антагонистов, в частности TGF-β (transforming growth factor-β). Авторы, изучавшие генетику семейных случаев диссекции сонных артерий, получили гетерогенную картину, но большинство патогенных вариантов были выявлены в генах коллагена и фибриллина (COL3A1, COL4A1, COL4A3, COL4A4, COL5A1, COL5A2, FBN1(2В)). Интересно, что в этом исследовании сочетание аневризмы восходящей аорты с извитостью ВСА было связано с наличием заболевания соединительной ткани. В ретроспективном исследовании по типу «случай-контроль» C.J. Van Laarhoven и соавт. [26] установили, что наличие ПИ ВСА являлось фактором риска экстракраниальной аневризмы сонной артерии. В исследовании J. Koge и соавт. [27] ПИ ВСА также была связана с заболеваниями соединительной ткани и более высокой частотой внутричерепных кровоизлияний после механической тромбэктомии в ходе возникшей диссекции. Эти данные важны для оптимизации лечения, т.к. выявление ПИ ВСА является фактором риска диссекции стенки сосудов (табл. 2).

Таблица 2. Синдромальные формы, приводящие к расслоению сонной артерии

Примечание. АД — аутосомно-доминантный, АР — аутосомно-рецессивный.

Генетические факторы, приводящие к диссекции и стенозу сонной артерии

Фибромускулярную дисплазию считают одной из важных причин ПИ ВСА. Фибромускулярная дисплазия — это неатеросклеротическое и невоспалительное заболевание артерий с преобладающим поражением почечных артерий и ВСА, развивающееся преимущественно у молодых женщин и приводящее к диссекции или стенозу ВСА. В разных исследованиях изучали связь между извитостью ВСА и интракраниальными аневризмами. У 10% больных с фибромускулярной дисплазией была обнаружена ПИ ВСА по сравнению с 0% в контрольной группе [15—17].

Случаи диссекции и стеноза ВСА и/или позвоночной артерии у пациенток с синдромом Шерешевского—Тернера обусловлены полной или частичной моносомией по Х-хромосоме. В период эмбрионального развития нарушается закладка первичного нервного гребня и четвертой жаберной щели, что приводит к порокам развития сердца и сосудов, а кистозные гигромы шеи плода ухудшают проходимость кровеносных сосудов и способствуют формированию стеноза. Данное заболевание не является ДСТ, но также приводит к слабости артериальной стенки, предрасполагая к диссекции за счет изменений в гене BGN [21, 22].

Нейрофиброматоз 1 типа влияет на экстракраниальное мозговое кровообращение. Это может проявляться в виде окклюзии сосудов, артериовенозных мальформаций и аневризматической дегенерации, часто возникающих в крупных артериях. В ретроспективном исследовании, проведенном в клинике Мейо (31 пациент за 29-летний период (1976—2005 гг.)), аневризмы ВСА выявлены у 13% больных, артериовенозные мальформации шейных позвонков — у 3% [28].

Считается, что изменения артериальной стенки являются вторичным результатом медиальной кистозной дегенерации и разрушения эластической оболочки (гладкомышечного происхождения) и связаны с антителами против десмина и специфического для мышц актина.

Окислительный стресс, вызванный перегрузкой железом, может привести к ускоренному старению сосудов, что характеризуется увеличением толщины комплекса «интима-медиа», жесткости сосудов и кальцификацией. При этом эластические свойства сосудов снижаются. Длительный окислительный стресс при наследственных нарушениях обмена веществ приводит к постоянной активации воспалительные каскадов. В конечном итоге это приводит к накоплению протеогликанов, увеличению объема vasa vasorum и деградации эластических волокон с последующим изменением структуры и состава сосудистого внеклеточного матрикса. Следствием этого является расслоение, сопровождающееся расширением и разрывом стенки артерии. Наследственный гемохроматоз (НГ) является наиболее распространенным аутосомно-рецессивным заболеванием у представителей европеоидной расы, распространенность которого составляет 1 на 300—500 человек. У пациентов с НГ часто выявляют микро- и макрососудистые изменения: портальная гипертензия, гипертрофия миокарда и ИБС, ретинопатия, нефропатия [29] (табл. 3).

Таблица 3. Синдромальные формы, приводящие к диссекции и стенозу сонной артерии

Генетические факторы, ассоциированные со стенозом сонной артерии

Семейная дислипидемия (гиперхолестеринемия) обусловлена мутациями генов, регулирующих экспрессию рецепторов к липопротеинам низкой плотности, генов аполипопротеина В, профермента PCSK99. Формирование стенозов сосудов при синдроме Алажиля также связано с высоким уровнем холестерина [30].

Болезнь Моямоя — артериопатия с прогрессирующим сужением ВСА и/или проксимальных отделов артерий Виллизиева круга. При микроскопическом исследовании пораженных артериальных стволов выявляют фиброцеллюлярное утолщение интимы со складчатостью и сокращением внутренней эластической мембраны, пролиферацию гладкомышечных клеток, истончение медии. Ростовые факторы, цитокины, металлопротеиназы и их тканевые ингибиторы участвуют в ремоделировании внеклеточного матрикса и ангиогенезе при васкулопатиях. При этом отсутствуют воспалительные и атеросклеротические изменения. Лечение синдрома Моямоя у детей с нейрофиброматозом 1 типа включает в себя как хирургию, так и лучевую терапию [31].

При наследственных или приобретенных нарушениях системы гемостаза возможны нарушения кровотока, вызванные изгибом сосуда, сужение или полное перекрытие просвета артерий. Многочисленные исследования отмечают, что наследственная тромбофилия у лиц с ПИ ВСА является потенциальным фактором риска ишемического инсульта вследствие гиперкоагуляции, в основном у людей моложе 55 лет и у женщин [32] (табл. 4).

Таблица 4. Синдромальные формы, приводящие к стенозу сонной артерии

На рисунке схематически приведены основные механизмы формирования ПИ ВСА.

Механизмы формирования ПИ ВСА.

Оптимизация диагностики

Наиболее эффективным методом лечения врожденных и приобретенных ПИ ВСА признано хирургические вмешательство. Сочетание ультразвуковых критериев патологической деформации и специфических клинических проявлений является показанием к хирургической коррекции измененного сосуда. Показаниями к операции являются гемодинамически значимая ПИ ВСА со стенозом просвета более 70% в сочетании с неврологической симптоматикой, гемодинамически значимый атеросклеротический стеноз, эмбологенные бляшки, стенозирующие просвет сосуда более чем на 50%, а также наличие бляшек с изъявленной поверхностью и пристеночным тромбозом.

Известна высокая эффективность хирургического вмешательства у больных с симптомными ПИ ВСА. В то же время вопрос целесообразности оперативного вмешательства у больных с асимптомными деформациями остается открытым [1, 3, 4, 6, 19]. Однако не стоит забывать, что оперативные вмешательства при наследственной ДСТ сопровождаются осложнениями, которые редко встречаются у здоровых лиц. К таким осложнениям относятся большая кровопотеря, более значительная травма кожи и подкожной жировой клетчатки, формирование атрофических и келоидных рубцов при заживлении ран, послеоперационные грыжи, склонность к вывихам и другие. Тактика лечения таких пациентов должна основываться на индивидуальном подходе, так как протоколов лечения и ведения таких пациентов на сегодняшний день не существует.

Пациенты с ДСТ в течение жизни неоднократно нуждаются в разнообразном хирургическом лечении (грыжи, протезирование клапанов, аорты, операции на позвоночнике, суставах), что ассоциировано с высоким риском неврологических осложнений. Так, частота инсульта при хирургических вмешательствах на проксимальных отделах аорты составляет 5,7%, летальность — 11,4% [33]. Среди неврологических осложнений хирургического лечения хронического расслоения проксимальных отделов аорты интерес представляет не только инсульт как наиболее тяжелое событие, но и когнитивные послеоперационные нарушения, которые оказывают негативное влияние на реабилитацию пациентов, качество их жизни и долгосрочную выживаемость [34—36].

Особенно актуальна всесторонняя оценка коморбидности у больных с ПИ сонных артерий при генетически детерминированных состояниях для формирования групп пациентов высокого риска, потенциально нуждающихся в хирургической помощи. Наличие коморбидной патологии ухудшает прогноз, снижает качество жизни, повышает частоту осложнений, способствует полипрагмазии, в результате которой снижается комплаентность.

При коморбидных состояниях не всегда представляется возможность следовать рекомендациям по обследованию и лечению пациентов, и создаются трудности для подбора адекватного лечения. Понимание генетических механизмов, лежащих в основе ПИ, открывает двери к новым методам диагностики и лечения. Например, генетические тесты могут помочь выявить особенности в геноме, которые предрасполагают к прогрессированию ПИ ВСА. Это позволит более эффективно выявлять пациентов с повышенным риском, предостерегать их от потенциальных осложнений и максимально снизить риски при хирургическом лечении. В последние годы выявлено большое количество генетических факторов предрасположенности к атеросклерозу.

Заключение

Понимание генетических причин ПИ сонных артерий имеет решающее значение для определения патогенеза болезни, формирования групп пациентов высокого риска, потенциально нуждающихся в хирургической помощи и семейном медико-генетическом консультировании.

Обзор литературы демонстрирует актуальность изучения этого заболевания, наличие открытых вопросов не только в генезе, но и в тактике ведения больных, необходимость комплексного клинического, морфологического и генетического исследования этой важной сосудистой патологии.

Изучение генетических факторов ПИ сонной артерии имеет важное значение для более точной оценки рисков и разработки персонифицированных методов профилактики и лечения. Дальнейшие исследования в этой области могут пролить свет на новые мишени для лечения и снижения риска опасных осложнений.

Несомненно, генетические аспекты ПИ сонной артерии представляют собой важное направление для будущих исследований в области сосудистой хирургии и генетики.

Финансирование: FURG-2023-008.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.