Последствия черепно-мозговой травмы (ЧМТ) у детей и подростков представляют серьезную медицинскую и социальную проблему. ЧМТ является одним из наиболее распространенных видов повреждений ЦНС и наиболее часто встречается в двух возрастных группах: у детей до 5 лет и в молодежной группе 15—25 лет [1].

Клинические проявления ЧМТ определяются первичными и вторичными повреждениями ЦНС [2—6]. В области первичного повреждения мозговой ткани формируется некроз с разрушением и гибелью нейронов и глии, морфологической асинапсией, нарушением целостности сосудов и образованием тромбов. В области пенумбры вокруг очага первичного повреждения клетки головного мозга сохраняют жизнеспособность, но страдают от недостатка доставки кислорода и питательных веществ. Вторичные повреждения обусловлены тем, что травматическое воздействие запускает процессы нарушений внутриклеточного метаболизма, эксайтотоксичности, образования свободных радикалов, активации перекисного окисления липидов, а также аутоиммунного воспаления. Результатом каскада нарушений биохимического и иммунологического гомеостаза может стать апоптоз — необратимое поражение клеток зоны пенумбры в непосредственной близости от очага первичного повреждения с последующим вовлечением в патологический процесс интактных областей головного мозга.

При этом перенесенная ЧМТ инициирует два противоположно направленных процесса (причем не только в месте повреждения, но и дистантно): дегенеративно-деструктивный и регенеративно-репаративный, которые протекают с постоянным или переменным преобладанием одного из них, что во многом определяет наличие или отсутствие тех или иных клинических проявлений в отдаленном периоде [2]. Важную роль в процессах нейрорегенерации и нейрорепарации играют нейротрофические факторы (специфические внутриклеточные нейрорегуляторные белки). Между тем при обширных повреждениях ЦНС возникает недостаток нейротрофических факторов или дефицит их действия, что приводит к преобладанию процессов вторичного повреждения над процессами нейрорепарации и увеличивает риск формирования неблагоприятных функциональных исходов [7].

По данным экспериментальных и клинических исследований [2, 3], возникающие при ЧМТ патологические изменения в различных областях головного мозга могут сохраняться, а в ряде случаев прогрессировать, в течение многих месяцев или лет после травмы, приводя к формированию долговременных посттравматических расстройств. В Институте нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко [8] разработана периодизация течения ЧМТ: 1) острый период — от момента травмы до стабилизации при разном уровне нарушенных вследствие травмы функций; 2) промежуточный период — от момента стабилизации функций до их полного или частичного восстановления или устойчивой компенсации (при легкой ЧМТ — до 2 мес, при среднетяжелой — до 4 мес, при тяжелой — до 6 мес); 3) отдаленный период — период клинического выздоровления или максимально возможного восстановления нарушенных функций, либо возникновения и/или прогрессирования новых, вызванных ЧМТ, патологических состояний. Его продолжительность при клиническом выздоровлении достигает 2 лет, а при прогредиентном течении не ограничена. С учетом этого сформулирована концепция травматической болезни головного мозга. Выраженность психоневрологических нарушений в отдаленном периоде ЧМТ в первую очередь определяется степенью ее тяжести в остром периоде. Однако течение этого периода определяется не только влиянием повреждающих факторов и процессов, но также механизмами адаптации, такими как пластичность ЦНС и ее морфофункциональные резервы.

Нейропластичность — процесс биологической адаптации, основанный на структурной и функциональной реорганизации ЦНС и направленный на восстановление утраченных или нарушенных функций после повреждения мозга. В основе нейропластичности лежат модуляция функционирования нейронов, восстановление синаптической передачи, активация межнейрональных связей, в том числе не задействованных ранее горизонтальных связей на уровне коры головного мозга. Нейропластичность может реализовываться на молекулярном, синаптическом, нейронном и мультимодульном уровнях (отдел головного мозга или мозг в целом). В разной степени активация нейропластичности сопровождается стимуляцией экспрессии определенных генов, биосинтезом молекул рецепторов и ионных каналов, филаментозных белков синаптического цитоскелета, нейромедиатора, компонентов синаптической мембраны, молекул межклеточной адгезии, образованием незрелых контактов, их созреванием, активацией, гипертрофией и реорганизацией активных синапсов [9]. Репаративная нейропластичность обеспечивает восстановление функциональных систем головного мозга после их повреждения и реализуется всем спектром повышения эффективности синаптического пула, от активации сохранившихся синапсов до неосинаптогенеза и роста нервных отростков (феномен синаптического спраутинга) [9].

Энергетическая и пластическая перестройка головного мозга после ЧМТ может длиться долгое время. Своеобразие клинического течения и исходов ЧМТ у детей обусловлено тем, что механическая энергия воздействует на головной мозг, рост и развитие которого еще не завершены. ЧМТ вмешивается в нормальный ход процессов нейроонтогенеза, что отражается на формировании личности ребенка, его когнитивном и эмоциональном развитии, школьном обучении, формировании социальных навыков.

Ранее была принята точка зрения, согласно которой восстановление нарушенных функций после перенесенной ЧМТ у детей и подростков происходит в более полном объеме, нежели у взрослых. Считалось, что чем младше возраст, в котором произошла ЧМТ, тем значительнее вероятность полного регресса неврологических расстройств. Тем не менее результаты целенаправленных исследований [10—12] не столь оптимистичны; кроме того, последствия ЧМТ могут проявиться не сразу, а оказаться отсроченными.

Известно, что функции, развивающиеся в период возникновения ЧМТ, могут пострадать в большей степени, чем те, которые уже сформировались до травмы. По этой причине возраст пациента при травме — важный фактор, оказывающий влияние на ее последствия. Например, ЧМТ у ребенка 3—4 лет может привести к расстройствам развития речи, а у подростка — лишь к легким вербальным нарушениям. Большинство навыков, уже сформированных к моменту травмы, сохраняется, даже если имела место их временная потеря непосредственно после ЧМТ [1, 13, 14].

По данным исследования А.И. Кемалова [15], в котором были обследованы 283 пациента 4—14 лет, у большинства из них в сроки от 6 мес до 4 лет после перенесенной закрытой ЧМТ средней и тяжелой степеней отмечались расстройства координации движений (у 100%), нарушения высших психических функций (внимания и памяти — у 75%, речи — у 14%), а также церебрастенические явления (у 88% пациентов) и хронические посттравматические головные боли (у 95%).

Когнитивные нарушения у детей и подростков в отдаленном периоде ЧМТ приводят к трудностям в школьном обучении и социальной адаптации [10, 11, 16]. С помощью нейропсихологических методов у этих пациентов подтверждено достоверное снижение показателей слухоречевой, зрительной и кинестетической памяти, поддерживаемого и распределенного внимания, управляющих функций, а также скорости когнитивных операций по сравнению со здоровыми сверстниками [10, 16]. Замедленная скорость интеллектуальных процессов и трудности в организации и управлении сложной информацией — два постоянных проявления последствий ЧМТ [1, 14]. Из-за них пациенту очень трудно справляться с заданиями в динамичной и сложной обстановке учебного процесса. Поэтому возвращение к обучению и общественной жизни после ЧМТ сопряжено с высокой утомляемостью, перевозбуждением и эмоциональными переживаниями.

В целом у детей чаще, чем у взрослых, благодаря высокой пластичности развивающегося мозга возможен благоприятный исход даже после тяжелых ЧМТ. В то же время отдаленные последствия могут наблюдаться у детей, у которых в остром периоде ЧМТ не обнаруживалось очаговой неврологической симптоматики и переломов костей черепа. Поэтому даже легкая ЧМТ, перенесенная в детском возрасте, далеко не всегда проходит бесследно, причем ее последствия могут проявляться спустя годы после травмы [1, 11].

Связанная с ЧМТ ранимость незрелых структур головного мозга может выражаться не только в нарушениях развития его функций, но и в пароксизмальных расстройствах. При этом когнитивные и поведенческие нарушения у детей и подростков в отдаленном периоде ЧМТ значительно нарастают при наличии пароксизмальных расстройств: посттравматической головной боли (ПТГБ), посттравматической эпилепсии (ПТЭ), субклинической эпилептиформной активности на электроэнцефалограмме (ЭЭГ).

ПТГБ — одна из наиболее частых жалоб у пациентов в отдаленном периоде ЧМТ. Она может быть как самостоятельным симптомом, так и входить в структуру посткоммоционного синдрома. По результатам исследований [17] отдаленного периода легкой ЧМТ у 60—80% детей и подростков формируется комплекс нарушений, обозначаемый как посткоммоционный синдром. Для него наряду с головными болями характерны головокружения, церебрастенические симптомы (быстрая утомляемость, эмоциональная лабильность, тревожность, раздражительность, трудности засыпания), негрубые нарушения внимания и памяти, замедление психомоторных реакций и умеренно выраженные нарушения координации движений.

Патогенетическая связь ПТГБ с перенесенной ЧМТ нашла свое отражение в Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10)^​1​᠎, где данный тип головных болей определяется как «хронические ПТГБ» (G 44.3). В Международной классификации головных болей 3-го пересмотра (МКГБ-3)^​2​᠎ ПТГБ отнесена к вторичным головным болям и представлена в разделе «Головная боль, связанная с травмой или повреждением головы и/или шеи». Следует отметить, что острые головные боли при ЧМТ, как правило, имеют симптоматический характер и в первую очередь требуют исключения внутричерепной гематомы, субарахноидального кровоизлияния, ушиба головного мозга.

В МКГБ-3 термин «хроническая ПТГБ» заменен на термин «персистирующая ПТГБ», которая определяется как новая головная боль или головная боль, отмечающаяся до травмы, но ставшая после ЧМТ более частой и интенсивной и продолжающаяся больше 3 мес. Общим для острой и персистирующей ПТГБ является то, что головная боль появляется в течение 7 сут после травмы или восстановления сознания после травмы, или после прекращения приема лекарств, ухудшающих способность ощущать или сообщать о наличии головной боли, возникшей после травмы головы.

ПТГБ может иметь различные характеристики и быть схожей по клинической картине с первичными головными болями (головные боли напряжения, мигрень или другой вид головной боли), но должна по времени возникновения или усиления тяжести четко быть связана с фактом перенесенной ЧМТ.

Результаты исследований, посвященных клиническим особенностям хронических ПТГБ у детей [18], показали, что у большинства пациентов имелись клинические признаки, сходные с клиническими особенностями «первичных» головных болей, и не было диагностировано случаев головной боли, связанных с внутричерепным кровоизлиянием или эффектом от сдавления вещества головного мозга. У 46,5% детей отмечалась приступообразная мигренеподобная головная боль, у 24,8% — по типу головных болей напряжения, у 19% пациентов головная боль носила неклассифицируемый характер. Таким образом, у почти ½ больных имелся мигренеподобный тип головной боли, у ¼ — эпизодические или хронические головные боли напряжения, у остальных пациентов головные боли носили смешанный характер или относились к неклассифицируемым; случаев кластерных головных болей или связанных с другими невралгиями выявлено не было [18].

Патофизиология ПТГБ до конца не выяснена, но предполагается, что даже при легкой ЧМТ возникают диффузные аксональные повреждения, которые могут сопровождаться метаболическими нарушениями в ткани головного мозга, изменением церебральной гемодинамики, а в сочетании с аномальным высвобождением возбуждающих нейромедиаторов и провоспалительных пептидов могут вызывать развитие головной боли и переход ее в хроническую форму [19].

Возникновение хронической ПТГБ обычно не зависит от степени тяжести ЧМТ и изменений в неврологическом статусе. Считается, что чаще хронические ПТГБ возникают после ЧМТ легкой степени, могут усиливаться через несколько месяцев и лет после травмы и даже иметь прогрессирующее течение в ее отдаленном периоде [20]. Частыми причинами хронизации ПТГБ являются социально-психологические факторы, особенно у пациентов с легкой ЧМТ, а также злоупотребление анальгетиками и нестероидными противовоспалительными препаратами.

Между тем формирование клинических проявлений последствий ЧМТ объясняют также затянувшимися на многие годы нарушениями церебральной гемодинамики и регуляции сосудистого тонуса [21]. Непосредственно с сосудистым фактором связан и другой патогенетический механизм формирования последствий закрытой ЧМТ — ликвородинамические нарушения. В основе изменений продукции спинномозговой жидкости и ее резорбции после закрытой ЧМТ лежат повреждение эндотелия хориоидальных сплетений желудочков, вторичные нарушения микроциркуляторного русла головного мозга, нарушения венозного оттока из полости черепа, фиброз мозговых оболочек. Эти факторы приводят к развитию нарушений ликвородинамики в виде ликворной гипо- или гипертензии.

В формировании хронической ПТГБ и других последствий ЧМТ важная роль принадлежит регионарной ишемии и нейрогенному воспалению, развитие которых возможно даже после легкой ЧМТ [22]. Согласно теории эксайтотоксичности, этим процессам сопутствует высвобождение возбуждающих нейромедиаторов (глутамат, аспартат), что приводит к развитию вторичного нейронального повреждения и способствует формированию неврологических нарушений в отдаленном периоде ЧМТ. В работе Н.А. Базарной [23] были исследованы уровни аутоантител к глутаматным рецепторам подтипа AMPA (к субъединице GluR1) и подтипа NMDA (к субъединице NR2A) в сыворотке крови 60 пациентов 7—16 лет с хроническими ПТГБ после легкой ЧМТ, которые были разделены на две группы. В 1-ю группу вошли 48 детей, перенесших сотрясение головного мозга: 34 — с однократной ЧМТ и 14 — с повторными. Во 2-ю группу включили 12 детей после ушиба головного мозга легкой степени. Уровень аутоантител к рецепторам глутамата в сыворотке крови определяли через 6 мес и 1 год после ЧМТ. Повышение концентрации аутоантител выражалось в процентах и считалось значимым, если увеличение превышало 120% от уровня здоровых детей соответствующего возраста. Наиболее высокое содержание аутоантител к NMDA-рецепторам выявили у детей с ушибом головного мозга легкой степени (165±34%) и с однократным сотрясением головного мозга (145±12,6%). У детей с повторными сотрясениями головного мозга содержание этих аутоантител не превышало нормальных значений (108±12,4%). Увеличение уровня аутоантител к NMDA-рецепторам наблюдалось в течение 1-го года после травмы. Повышение уровня аутоантител к АМРА-подтипу рецепторов было установлено у детей с повторными сотрясениями и ушибом головного мозга легкой степени (150±16,8 и 167±31,3%). Результаты этого исследования свидетельствуют, что у детей с хронической ПТГБ отмечаются гиперстимуляция рецепторов глутамата и развитие аутоиммунного процесса.

Многообразие факторов патогенеза определяет существование нескольких клинических форм хронической ПТГБ, включая ПТГБ напряжения, мигренеподобные, гипертензионные, кластерные, цервикогенные боли [20, 22]. Характерный для ПТГБ клинический полиморфизм цефалгий обусловлен различными патогенетическими механизмами, которые могут сочетаться у одного и того же больного.

При обследовании [24] 104 подростков 12—19 лет в отдаленном периоде среднетяжелой и тяжелой закрытой ЧМТ выявили, что хронические ПТГБ отмечались у 82% пациентов с высокой частотой: от ежедневной до 1 раза в неделю. Головные боли тяжело переносились подростками, негативно сказывались на их учебе, работоспособности, настроении и поведении. В качестве провоцирующих факторов хронических ПТГБ отмечались эмоциональное напряжение (28%), перемена погоды (23%), умственное переутомление (19%), физические нагрузки (12,5%), шум (2%), но у 34% пациентов отчетливых причин для возникновения головной боли определено не было. У большинства (51%) обследованных подростков головные боли по своей клинической картине соответствовали ПТГБ напряжения. У 29% пациентов были выявлены ликвородинамические нарушения с внутричерепной гипертензией. У 8% подростков головные боли носили характер мигренеподобных, при этом у 4 пациентов приступы головных болей дебютировали до ЧМТ, но отчетливо усилились и участились после нее, а у 3 — ЧМТ спровоцировала их появление. У 11% пациентов отмечалась посттравматическая невралгическая (цервикогенная) головная боль, в одном случае — кластерная ПТГБ.

По данным исследования А.В. Горюновой [22], при психологическом обследовании детей с хроническими ПТГБ изменения в эмоционально-волевой сфере, характерологические и личностные особенности имели место у 76% пациентов, что является важным предрасполагающим фактором к формированию патологического болевого поведения и закреплению хронического характера головной боли. У большинства детей выявлялись когнитивные нарушения в виде снижения работоспособности, концентрации внимания, уменьшения объема памяти, трудности усвоения учебного материала, что приводило к школьной дезадаптации и снижению качества жизни, 80% детей с хроническими ПТГБ часто пропускали учебные занятия, что отрицательно сказывалось на их социальной адаптации.

При указаниях на значительное повреждение головного мозга в результате ЧМТ и частые приступообразные ПТГБ необходимо исключение эпилептического генеза пароксизмальных нарушений. Впервые о сочетании ПТГБ и эпилепсии, а также эпилептиформной активности на ЭЭГ у пациентов с ПТГБ сообщили в 1963 г. D. Cooper и D. Cavicke [25] на основании двух клинических наблюдений. R. Formisano и соавт. [26] выявили высокую частоту пароксизмальных аномалий на ЭЭГ с наличием острых волн у 84,6% пациентов с хроническими ПТГБ, что было связано также с присутствием переломов или повреждений костей черепа и твердой мозговой оболочки либо за счет травмы, либо в результате краниотомии.

Не только рутинная ЭЭГ, но и видео-ЭЭГ-мониторирование с включением разных функциональных состояний (особенно всех фаз сна) должны применяться при обследовании пациентов с хроническими ПТГБ. Перспективными представляются работы по применению многоканального ЭЭГ-мониторирования в сочетании с вызванными потенциалами головного мозга для изучения нарушения работы и задержки активации нейрональных сетей при ПТГБ, особенно при посттравматической мигрени [27].

ПТЭ относится к серьезным неврологическим последствиям ЧМТ. Она характеризуется несколькими (2 и более) неспровоцированными эпилептическими приступами, возникшими не ранее чем через неделю после ЧМТ. ПТЭ составляет примерно 20% от случаев симптоматических эпилепсий и 5% от всех случаев эпилепсии как среди взрослого, так и детского населения [1, 28]. После тяжелых ЧМТ у детей риск развития эпилепсии возрастает в 7 раз [29], при этом в случаях оценки по шкале комы Глазго 9 баллов и ниже ПТЭ в дальнейшем развивается у 10—15% взрослых пациентов и 30—35% детей [30].

ПТЭ значительно затрудняет жизнь пострадавших и имеет как медицинские, так и социально-психологические последствия, приводит к утяжелению когнитивных нарушений и может представлять фактор риска для отставания нервно-психического развития в отдаленном периоде ЧМТ.

Необходимо различать ПТЭ и посттравматические приступы. Судорожные приступы, которые возникают в течение 24 ч после ЧМТ, обозначаются как немедленные. Приступы, развивающиеся на протяжении первой недели после травмы, считаются ранними. По данным разных исследований [31—33], ранние судорожные приступы встречались с частотой от 2,6 до 16,9% случаев в зависимости от степени тяжести ЧМТ. Следует отметить, что ранние посттравматические приступы чаще наблюдаются у детей до 5 лет.

Судорожные приступы с манифестацией в срок от 8 сут и более после ЧМТ определяются как поздние. Примерно у 20% пациентов с однократными поздними посттравматическими приступами в дальнейшем не возникает их повторения, следовательно ПТЭ у них не диагностируют. Но в большинстве случаев поздние посттравматические приступы характеризуются высокой повторяемостью пароксизмов с переходом в ПТЭ. По данным 10-летнего проспективного наблюдения [32] за группой пациентов, перенесших ЧМТ, средняя частота поздних приступов составила 2,1%, но оказалась значительно выше в подгруппе пациентов с тяжелой ЧМТ (12%).

ПТЭ манифестирует у большинства (80%) пациентов в виде первого неспровоцированного приступа в течение года после ЧМТ и практически у всех — в течение 2 лет после травмы. По данным исследования J. Annegers и соавт. [32], риск возникновения неспровоцированного эпилептического приступа выше среднепопуляционного в 11 раз у пациентов в течение 1-го года после ЧМТ, в 3,5 раза — на протяжении 4 лет, в 2,39 раза — через 5 лет, в 1,56 раза — через 10 лет после травмы. Сближение показателя риска со среднепопуляционным после легких ЧМТ происходило за 5 лет, тогда как после тяжелых ЧМТ даже через 10 лет он оставался выше в 4 раза. В целом риск появления эпилептических приступов наиболее высок в течение 1-го года после травмы и постепенно уменьшается в дальнейшем.

Основными факторами риска ПТЭ по данным исследований [32, 34—36] являются: возраст младше 5 лет; тяжелая степень ЧМТ; проникающий характер ЧМТ; внутричерепная гематома, потребовавшая нейрохирургического вмешательства; линейный или вдавленный перелом костей черепа; геморрагический ушиб мозга; кома продолжительностью более 24 ч; ранние посттравматические судорожные приступы; очаговые изменения при нейровизуализации или на ЭЭГ в остром периоде ЧМТ.

Механизмы посттравматического эпилептогенеза полностью не раскрыты. Среди них рассматриваются: травма с разрывом аксонов, которая вызывает потерю ингибиторных интернейронов путем антероградной транссинаптической дегенерации; высвобождение аспартата или глутамата под влиянием травмы; воздействие свободных перекисных радикалов и гемоглобина или железосодержащего гема на ткань мозга; усиление реактивного глиоза [8, 35]. Показана генетическая предрасположенность к развитию ПТЭ [35, 37].

Нередко посттравматические приступы могут протекать незаметно для окружения пациента и самого больного. Следует особо отметить, что в 1-ю неделю после тяжелой ЧМТ именно бессудорожные приступные паттерны наиболее типичны в сравнении с клинически выраженными судорожными приступами, а объективно их зафиксировать можно лишь путем продолженного ЭЭГ-мониторирования [36]. В последние годы применение длительного видео-ЭЭГ-мониторинга позволило идентифицировать субклинические формы ранних и поздних посттравматических приступов, а также эпилептического статуса. Так, при обследовании 87 детей в остром периоде среднетяжелой или тяжелой ЧМТ в условиях отделений интенсивной терапии [38] посттравматические приступы были выявлены у 42,5%. Среди них у 16,1% отмечались субклинические приступы, причем у 6,9% они носили исключительно субклинический характер. Эпилептический статус имел место у 18,4% пациентов, а субклинический эпилептический статус — у 13,8%.

Терапевтические и реабилитационные мероприятия в отдаленном периоде ЧМТ у детей и подростков должны интенсивно проводиться как в первые 12 мес после ЧМТ, когда от их применения правомерно ожидать наиболее значительных результатов, так и в дальнейшем, с учетом продолжающихся процессов морфофункционального созревания ЦНС и высокой пластичности развивающегося головного мозга. Эти мероприятия должны носить комплексный характер и включать методы психолого-педагогической, логопедической коррекции, психотерапии, лечебной физкультуры, а также медикаментозное лечение. Для преодоления когнитивных нарушений применяются препараты ноотропного ряда. При ПТЭ назначается длительный прием антиконвульсантов. С целью профилактики ПТГБ в зависимости от ведущих механизмов их патогенеза рекомендуются курсы сосудистых, дегидратационных препаратов или антиконвульсантов.

Важные задачи нейропротекции у пострадавших с ЧМТ: предупреждение процессов вторичного повреждения; блокада биохимических каскадов, приводящих к гибели клеток ЦНС; стимуляция и поддержание нейрорегенерации и нейрогенеза [2, 3, 5, 7]. Открытие нейротрофических пептидных факторов послужило обоснованием для пептидергической нейротрофической терапии заболеваний ЦНС, в том числе последствий ЧМТ. К препаратам этой группы относится кортексин — комплекс полипептидов и L-аминокислот массой от 1 до 10 кДа.

По результатам экспериментальных исследований [39] установлено, что в основе нейропротективного и ноотропного действия кортексина лежит его способность уменьшать нейроапоптоз и митохондриальную дисфункцию — сложные патологические процессы, ведущие к стойким когнитивным нарушениям. Влияние кортексина на функционально-биохимическое состояние ЦНС осуществляется как за счет восстановления баланса между возбуждающими (аспартат, глутамин, глутаминовая кислота) и тормозными (ГАМК, серин, глицин) аминокислотами-нейромедиаторами, так и в результате действия содержащихся в нем минеральных веществ, активирующих ферменты и регулирующих апоптоз, антиоксидантную систему, функциональное состояние дофаминовых, ацетилхолиновых нейрорецепторов [39].

Цель терапии последствий ЧМТ — восстановление нормальной нейропластичности. Нейропротективные и нейрорегенеративные свойства пептидного препарата кортексин основаны на его способности воздействовать на систему нейротрофинов и опосредованно — на нейропластичность, нейрогенез, дегенеративные изменения в нейронах [40, 41]. Потенциальные молекулярные механизмы нейропротективных свойств кортексина разнообразны и касаются ключевых процессов, лежащих в основе нейропластичности: трансдукции сигнала, энергетического метаболизма, протеолитической модификации белков, структуры клеток головного мозга, а также процессов нейровоспаления. Важны тканеспецифичность, а также многокомпонентность действия препарата, определяющая его благоприятное влияние одновременно на разные мишени [42]. Поскольку нейровоспаление является значимым фактором патогенеза последствий ЧМТ, представляют интерес результаты экспериментов на животных [43], подтвердившие мощный противовоспалительный эффект кортексина, имевший как системный, так и тканеспецифичный характер. На уровне ЦНС его действие приводило к нормализации свободнорадикального баланса и предотвращению избыточных воспалительных процессов, что является основой потенциальной оптимизации нейропластичности.

В другом исследовании [44] удалось идентифицировать четыре белка головного мозга, вступающие во взаимодействия с пептидами кортексина. Выявленные молекулярные партнеры пептидов кортексина: белки цитоскелета актин и мозгоспецифичная изоформа тубулина, мозгоспецифичные адапторный белок 14−3-3 и креатинкиназа типа В — первые обнаруженные потенциальные первичные мишени препарата. Все эти белки вовлечены в принципиально важные для нейронов и организма в целом процессы. Известно, что актиновый цитоскелет регулирует важнейшие клеточные процессы в мозге, включая деление и пролиферацию, миграцию клеток, цитокинез и дифференцировку. Нейронспецифичный белок тубулин β5 (компонент микротрубочек цитоскелета) является критическим для возникновения и созревания нейронов, их миграции, дифференцировки и встраивания в нервные сети. Белок 14−3-3 (α/β) — важнейший адаптерный белок мозга, взаимодействующий с большим числом белков, определяя их локализацию и функцию в клетке, и тем самым влияющий на разнообразные клеточные и физиологические процессы. Регулируя активность ферментов, защиту от дефосфорилирования белков, образование тройных комплексов и процессов секвестрирования, белок 14−3-3 участвует в патогенезе и осуществляет нейропротективные функции при нейродегенеративных заболеваниях и других неврологических и психических патологиях. Если предположить, что связывание с пептидами кортексина модулирует активность креатинкиназы типа В, то становится понятным позитивный эффект препарата на энергообеспечение ткани ЦНС [44].

Учитывая риск ПТЭ в отдаленном периоде ЧМТ, представляются важными данные о дозозависимой противоэпилептической активности кортексина, полученные в экспериментах на животных [45] при моделировании хронической судорожной активности (модель височной эпилепсии).

При обследовании 74 пациентов 20—45 лет в остром периоде ЧМТ (ушибы головного мозга легкой и средней степени тяжести), получивших курс лечения кортексином [46], выявлена способность препарата достоверно снижать интенсивность процессов перекисного окисления липидов, которые в совокупности с воздействием других повреждающих факторов при ЧМТ играют ключевую роль в возникновении и развитии отека головного мозга, повреждения гематоэнцефалического барьера, дезинтеграции метаболических процессов в ткани мозга. Клинический эффект выражался в уменьшении астенических проявлений, заметном расширении объема внимания и памяти, повышении работоспособности, увеличении темпа психической деятельности. Одновременно лечение кортексином оказывало седативный и антидепрессивный эффект, снижало эпилептиформную активность и уменьшало частоту посттравматических судорожных приступов.

Кортексин является эффективным препаратом при лечении последствий ЧМТ, независимо от формы и типа течения травматической болезни головного мозга. Наибольшая эффективность кортексина выявлена [47] при посттравматическом астеническом, вегетативно-сосудистом и психоорганическом синдромах. Это свидетельствует о том, что препарат может выступать в роли адаптогена. Показана [48] эффективность препарата в терапии неврологических нарушений (ПТГБ, когнитивные расстройства) у 72 пациентов в возрасте 6—13 лет, перенесших ушибы головного мозга средней степени тяжести.

Лечение ПТГБ основывается на тех же подходах, что и лечение первичных форм головной боли. Пациенты с хроническими ПТГБ чаще нуждаются в профилактической терапии и имеют отягощающие факторы по злоупотреблению анальгетиками и особенностям психоэмоциональной сферы. Профилактическая терапия подбирается на основании доминирующего типа головной боли. Важное место занимают немедикаментозные методы и различные виды психотерапевтических методик. В контексте причин ПТГБ и сопутствующих им когнитивных нарушений рациональным является назначение препаратов, повышающих резервы нейропластичности и уменьшающих процессы нейровоспаления, к которым относится кортексин [40, 43].

ПТЭ трудно поддается противоэпилептической терапии: уровни ремиссии составляют 25—40%, при этом низкая вероятность ремиссии характерна для пациентов с высокой частотой посттравматических приступов в течение 1-го года после перенесенной ЧМТ [49]. Тактика противоэпилептической терапии строится по тем же принципам, что и при других формах симптоматических эпилепсий. Однако ее проведение при ПТЭ имеет ряд особенностей. Длительное назначение противоэпилептических препаратов пациентам с ПТЭ направлено не только на контроль эпилептических приступов, но может иметь и дополнительные показания в отдаленном периоде ЧМТ, такие как профилактика ПТГБ, терапия аффективных расстройств и нарушений поведения. К числу базовых противоэпилептических препаратов при ПТЭ относятся вальпроаты, которые также способствуют уменьшению агрессивности и раздражительности, оказывают нормотимическое действие, сглаживают выраженность аффективных колебаний. Помимо вальпроатов, препаратами выбора являются окскарбазепин, карбамазепин, топирамат и фенитоин. Возможны комбинации с ламотриджином, леветирацетамом, при присоединении «псевдогенерализованных» атипичных абсансов — с этосуксимидом. В случаях фармакорезистентности и существенного снижения качества жизни пациентов после тщательного обследования и отбора возможен выбор хирургического лечения ПТЭ. Однако следует учитывать, что при предрасположенности к развитию ПТЭ нейрохирургическое вмешательство способно в конечном итоге привести к формированию рецидивирующей эпилепсии, также по посттравматическому механизму.

Поскольку для пациентов, перенесших ЧМТ, особенно средней и тяжелой степени, сохраняется высокий риск развития эпилепсии спустя годы и даже десятилетия после травмы, актуальным остается вопрос целесообразности назначения профилактической противоэпилептической терапии. Тем не менее вопрос целесообразности применения профилактического лечения ПТЭ при обнаружении эпилептиформных феноменов на ЭЭГ до сих пор является дискуссионным. Следует подчеркнуть, что в сравнении с побочными эффектами длительной терапии фенитоином, который ранее применялся и исследовался в качестве профилактической противоэпилептической терапии, представитель новой генерации противоэпилептических препаратов — леветирацетам — имеет безусловное преимущество по соотношению эффективности и переносимости [49]. Также следует отметить исследования [50, 51], показавшие позитивное влияние леветирацетама на фоновую биоэлектрическую активность головного мозга наряду с подавлением эпилептиформных разрядов у пациентов, перенесших ЧМТ и другие поражения ЦНС, что указывает на его нейропротективный потенциал.

Таким образом, детский и подростковый возраст относятся к периодам бурного физического и психологического роста, эндокринной перестройки и одновременно — высокого травматизма. Последствия ЧМТ у детей и подростков могут быть представлены как когнитивными, так и пароксизмальными нарушениями. Данные нарушения способны оказывать долговременное и значительное негативное влияние на успешность школьного обучения и социальную адаптацию пациентов. Между тем высокий уровень нейропластичности у детей и подростков может определять благоприятные исходы перенесенной ЧМТ.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: zavadenko@mail.ru;
https://orcid.org/0000-0003-0103-7422.