Введение
Диагноз болезни Альцгеймера (БА) — один из наиболее тяжелых в психиатрии. Являясь наиболее распространенной формой деменции у пациентов старше 65 лет, это нейродегенеративное заболевание имеет вначале крайне скудную симптоматику, которая по мере прогрессирования проявляется в неуклонном снижении когнитивных функций. Сначала страдает кратковременная, позже — долговременная память, нарушаются речевые функции, теряется способность к ориентации в окружающем пространстве и самообслуживанию, десоциализируя пациентов [1].
Современные методы терапии БА позволяют смягчить симптомы, но не излечить недуг, что существенно повышает роль ранней диагностики этого заболевания, желательно, на доклинической его стадии. Наряду с когнитивными тестами и лабораторными исследованиями в диагностике БА используются и методы нейровизуализации: магнитно-резонансная томография (МРТ), реже (в силу меньшей доступности) — позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) с разными радиофармпрепаратами (РФП) — как для оценки накопления β-амилоида, считающегося ключевой молекулой в патогенезе БА, так и для оценки метаболизма глюкозы в головном мозге [2—4].
Использование ПЭТ в диагностике БА в России затруднено вследствие малочисленности функционирующих ПЭТ-центров, ограниченного числа используемых РФП и дороговизной самого исследования. В данной статье речь пойдет о ПЭТ и протонной магнитно-резонансной спектроскопии (МРС), преимущество которой по сравнению с МРТ очевидно, поскольку функциональные изменения на молекулярном уровне предшествуют видимой на МРТ структурной патологии.
При протонной МРС определяют, как правило, содержание N-ацетиласпартата (NAA), холина (Cho) и креатина (Cr), при этом оценивают не абсолютные их концентрации, а относительные показатели. Связано это с тем, что, хотя концентрация метаболита линейно пропорциональна площади под пиком на МР-спектрограмме, последняя зависит от многих технический характеристик МР-томографа и алгоритмов обработки данных, перекрывания пиков разных веществ, смещений изолинии, а также особенностей используемой для регистрации спектров импульсной последовательности [5, 6].
NAA — одна из наиболее распространенных аминокислот в центральной нервной системе, считается суррогатным маркером нейрональной целостности, так как содержится нейронах. При заболеваниях, сопровождающихся разрушением нервной ткани, наблюдается его снижение. Содержание его может снижаться как при необратимом поражении нервной ткани, так и при преходящих функциональных расстройствах, которые могут затем компенсироваться под влиянием лечения или проходить самостоятельно [5, 6]. Кроме того, происходит возрастное снижение содержания NAA [7].
Пик Cho является суммой пиков триметиламиновых групп фосфохолина и глицерофосфохолина и небольшого количества свободного Cho. Большое количество этих веществ обнаружено также в глиальных клетках. Изменение их концентрации связано с распадом и синтезом мембран: повышение Cho характерно для активной демиелинизации, нейровоспаления и других процессов, при которых происходит распад мембран. Кроме того, оно может быть вызвано и активными процессами синтеза компонентов клеточных мембран [8, 9]. В белом веществе (БВ) головного мозга Cho содержится больше, чем в сером веществе (СВ) [10]. С возрастом содержание Cho увеличивается [7].
Комбинированный пик Cr и фосфокреатина обычно используется как референт, поскольку считается, что его концентрация в тканях головного мозга достаточно постоянна. Cr участвует в энергетическом обмене в мышечных и нервных клетках. Фосфокреатин, вероятно, играет роль энергетического буфера [6, 9]. Обнаружена достаточно большая вариабельность содержания Cr: в БВ значительно меньше, чем в СВ [10]. При этом содержание Cr постепенно увеличивается с возрастом в лобной и теменной области [7].
Согласно данным литературы, снижение NAA/Cr является неспецифическим и может определяться при разных типах деменции [6, 11]. В 1992 г. было выявлено снижение NAA в нервной ткани при аутопсии мозговой ткани пациентов с БА по сравнению с контролем: уровень NAA коррелировал с количеством амилоидных бляшек, тау-протеина и плотностью нервной ткани (цит. по [12]). Наиболее характерным для БА является снижение NAA в гиппокампе, задней поясной коре и СВ теменной области [12, 13]. По данным K. Kantarci и соавт. [12], при БА снижается NAA/Cr в верхней височной доле и задней поясной извилине. В процессе развития заболевания изменения NAA становятся более распространенными и обнаруживаются в теменных, височных, лобных и затылочных долях [13, 14], т. е. в процесс вовлекается практически вся кора.
Наряду со снижением уровня NAA при БА выявляется и увеличение отношения миоинозитола (mI) к Cr (mI/Cr). Считается, что mI связан с усилением глиальной пролиферации [14]. Согласно данным ряда исследований, при БА обнаруживается повышение содержания mI в теменной доле и задней поясной коре, в то время как изменения его содержания в лобной коре или БВ не обнаруживаются [13]. В ряде работ [15—17] наблюдалось сочетание повышенного уровня mI со снижением NAA. При этом повышение mI предшествует снижению NAA. Патоморфологические исследования показали, что премортальный уровень NAA/Cr и mI/Cr коррелирует с тяжестью БА, а наиболее сильным предиктором тяжести патологических изменений при БА является соотношение NAA/mI.
Представления о значении изменений концентрации Cho при БА противоречивы. В ряде исследований обнаружен повышенный уровень Cho [12, 18], в других работах изменений не выявлено [19]. S. Chantal и соавт. [20] сообщают о снижении отношения Cho/H2O в медиальной височной доле при БА, однако это может быть объяснено нарастанием явления гидроцефалии, и, как следствие, повышением концентрации воды. Согласно H. Wang и соавт. [13] в задней поясной коре при БА часто наблюдается повышение Cho/Cr, при этом в исследованиях, в которых определяли концентрацию Cho, а не отношения его к содержанию других метаболитов, подобных изменений не обнаружено
Значимое снижение концентрации NAA и отношения NAA/Cr в гиппокампе и задней поясной коре обнаруживается уже на стадии умеренного когнитивного расстройства (УКР), в дальнейшем прогрессирующего в БА [21]. В задней поясной коре также выявлено снижение содержания Cr. Отношение Cho/Cr при этом может быть повышено, вероятно, за счет уменьшения Cr, поскольку в работах, в которых определялась концентрация Cho, было выявлено ее снижение [21]. Особый практический интерес представляет возможность прогноза прогрессии УКР в деменцию. Так, в статье B. Zhang и соавт. [22] сообщалось, что у больных УКР, в последующем прогрессировавшим в БА, по сравнению с больными УКР, прогрессировашим в деменцию с тельцами Леви, наблюдалось более выраженное снижение NAA/Cr в задней поясной коре.
Несмотря на многочисленные работы, посвященные МРС при когнитивных нарушениях, остается неясной диагностическая ценность МРС при данной патологии [24]. Для уточнения ее, а также для лучшего понимания патогенетических механизмов когнитивных нарушений целесообразно сопоставление показателей МРС с данными ПЭТ с ФДГ, поскольку она позволяет оценить функциональное состояние нервной ткани. ПЭТ с ФДГ при БА обнаруживает типичную картину диффузного гипометаболизма глюкозы в височных и теменных долях, при этом в центре метаболической дисфункции оказывается угловая извилина. Латеральная лобная кора также часто вовлекается в процесс, но прецентральная извилина при этом останется относительно сохранной. Выраженность гипометаболизма коррелирует с тяжестью когнитивных нарушений, при этом наиболее чувствительным маркером тяжести деменции является снижение метаболизма глюкозы в теменных долях. Специфическая картина метаболической дисфункции позволяет дифференцировать БА от других типов деменции, в среднем чувствительность ПЭТ в диагностике БА составляет 91,5% [25].
Цель данной работы — провести комплексное изучение церебрального метаболизма с использованием мультивоксельной протонной МРС и ПЭТ с ФДГ и сопоставить полученные данные с результатами исследования когнитивных функций с помощью соответствующих психологических тестов и психометрических шкал.
Материал и методы
Проанализированы данные МРС 16 пациентов (5 мужчин и 11 женщин) с БА (средний возраст 70,3±6,9 года) и 14 больных (6 мужчин и 8 женщин) с УКР (средний возраст 63,53±10,23 года). Статистически достоверного различия по возрасту между группами пациентов не было. В качестве контроля было проведено МРС-обследование группы здоровых людей, близких по возрасту к пациентам с когнитивными нарушениями. Это была группа «возрастной нормы» (ВН), состоявшая из 10 человек (2 мужчин и 8 женщин), средний возраст 54,5±8,1 года.
Всем больным проводили стандартное неврологическое обследование.
Для определения степени выраженности когнитивных нарушений использовали краткую шкалу оценки психического статуса (Mini-mental State Examination, MMSE), Монреальскуюй шкалу оценки когнитивного статуса (MoCA), батарею тестов оценки лобной дисфункции (БЛТ) c максимальной оценкой 18 баллов; тест рисования часов с максимальной оценкой 10 баллов, тест запоминания 5 слов для оценки кратковременной памяти. Показатели когнитивных тестов представлены в табл. 1.
Мультивоксельную МРС в суправентрикулярной области (рис. 1)
Вокселы, попадающие на границу раздела тканей, а также те, в которых отмечалось низкое отношение сигнал/шум, не учитывали. При анализе МРС определяли анатомическое расположение воксела: область исследования разбивали на 9 областей интереса (ОИ), 6 из которых включали БВ, по 3 области в каждом полушарии, и 3 области включали медиальную кору (см. рис. 1, б). ОИ в медиальной коре включала преимущественно поясную кору (дорсальную часть передней поясной коры — часть полей Бродмана (ПБ 32 и 24) и заднюю поясную кору ПБ 23 и 31 (см. рис. 1, б). Более подробно о данном методе оценки МРС данных и его преимуществах см. [26]. Отношения метаболитов (NAA/Cr, Cho/Cr, NAA/Cho) рассчитывали отдельно для каждой ОИ.
Выбор суправентрикулярной области связан как с функциональной ролью поясной извилины, так и с техническими особенностями проведения МРС-исследования, поскольку такая локализация позволяет минимизировать искажения сигнала от внутримозговых пространств цереброспинальной жидкости и, соответственно, повысить соотношение сигнал—шум.
Поясная извилина выбрана в качестве области интереса для сопоставления данных МРС и ПЭТ в связи с тем, что она участвует в обеспечении многих когнитивных процессов, в том числе в реализации исполнительных функций [27], нарушение которых является важным компонентом в патогенезе когнитивных нарушений. Кроме того, показано, что существует связь между когнитивными функциями и содержанием метаболитов в centrum semiovale [27]. Исполнительная дисфункция, в частности, может служить фактором, препятствующим эффективности лечения, вызывая снижение комплаентности пациентов. Во многих работах показано, что при БА одной из первых поражается задняя поясная извилина [12, 13]. Первичное поражение передней поясной извилины более характерно для лобно-височной дегенерации [28]. В целях дифференциальной диагностики важна оценка состояния СВ всех отделов поясной извилины и прилежащего БВ.
ПЭТ была проведена только в группах с когнитивными нарушениями (в связи с этическими проблемами, связанными с введением РФП без медицинских показаний). Исследование выполнено на томографе Scanditronix PC2048. ФДГ вводили внутривенно в дозе 2—5 mCi, сканирование длительностью 20 мин начинали через 30—40 мин после введения. Для количественного анализа скорости метаболизма глюкозы (СМГ) индивидуальные изображения приводились к координатному пространству стереотаксического атласа Талайрака [29], для чего использовали пакет программ Statistical Parametric Mapping (SPM-8) [30]. Затем при помощи программы WFU PicAtlas [31] вычисляли средние значения накопленного РФП в ОИ, соответствующих П.Б. Для нормализации использовали первичную сенсомоторную кору как оптимальный референт при исследованиях деменций [32]. Таким образом, в статистическом анализе использованы относительные показатели СМГ в вышеописанных ОИ.
Статистический анализ проводили с помощью программы Statistica for Windows 11.0. Использовали методы непараметрической статистики: критерии Манна—Уитни и Краскела—Уоллиса для сравнения данных ПЭТ и МРС в разных группах и коэффициент корреляции Спирмена для выявления корреляционных зависимостей показателей МРС с данными ПЭТ и когнитивных тестов.
Результаты и обсуждение
На рис. 2 (см.)
Общую картину состояния метаболизма головного мозга в обследованных группах можно оценить по средним для суправентрикулярной плоскости показателям отношения метаболитов в БВ и СВ (табл. 2).
Статистический анализ показал, что при БА наблюдается наиболее выраженное снижение показателей МРС. Представленные результаты согласуются с данным литературы о снижении NAA/Cr при БА и УКР [12, 13, 21, 22], а также совпадают с нашими наблюдениями [33].
Согласно данным ПЭТ с ФДГ, при БА (в отличие от группы УКР) СМГ была снижена в височной (ПБ 20, 22, 37), теменной (ПБ 7, 39, 40), лобной (ПБ 6, 8, 9, 10) и поясной коре (ПБ 23, 24, 32) билатерально (p<0,001), что соответствует данным литературы [27].
Результаты МРС в разных ОИ мозга (табл. 3)
Между группами УКР и ВН выявлено только одно достоверное различие — отношение NAA/Cr в БВ правого полушария, соседствующее с медиальной теменной корой (БВ 6), было ниже в группе УКР. Известно, что снижение функционального состояния теменной коры, определенное методом ПЭТ с ФДГ, определяет тяжесть когнитивных нарушений при деменции любой этиологии. Вероятно, поэтому в данной области в группе УКР и наблюдалось снижение NAA/Cr. Достоверных различий других показателей не выявлено, что, возможно, связано с относительно высокой межиндивидуальной вариабельностью метаболических показателей. Возможно, указанное обстоятельство связано также с существованием у некоторых испытуемых в группе ВН доклинических изменений в ткани головного мозга, которые в будущем приведут к когнитивному снижению.
Отношение Cho/Cr было ниже в группе БА по сравнению с другими группами только в 2 областях БВ. В группах ВН и УКР отношение Cho/Cr не различалось.
Как уже было сказано, в большинстве работ, связанных с оценкой данных МРС, используются отношения метаболитов, а не абсолютные концентрации. Вместе с тем, по нашим наблюдениям, в группе БА средние величины всех пиков были ниже, чем в других группах, что видно на рис. 2 (см.). Вероятно, это связано с атрофическими процессами в нервной ткани (расширением периваскулярных пространств, снижением нейрональной плотности), более выраженными в группе Б.А. Поэтому, хотя и некорректно использовать площади под кривой для определения концентраций метаболитов, для специалиста, оценивающего МР-спектрограммы, видимое уменьшение площадей всех пиков может иметь практическое значение, свидетельствуя о нарастании атрофических процессов.
Отношение метаболитов отрицательно коррелировало с возрастом пациентов: NAA/Cr в БВ 1—4, 6 и СВ 9 (r от –0,4 до –0,6, p<0,05); Cho/Cr — только в БВ 4 (r= –0,4, p<0,05).
Таким образом, NAA/Cr в группе больных с деменцией было существенно ниже, чем во всех остальных группах, причем наибольшие различия наблюдали по сравнению с контрольными группами. Отношение Cho/Cr также было ниже в группе больных с деменцией, но только в двух областях в Б.В. Частично выявленные различия могут быть связаны с возрастными изменениями, о чем свидетельствуют корреляции с возрастом, однако при этом следует помнить о том, что возраст пациентов коррелирует также со степенью тяжести когнитивных нарушений и большей длительностью заболевания.
Сопоставление отношений метаболитов с показателями когнитивных тестов показало существование множества корреляционных связей (табл. 4).
Корреляции показателей когнитивных тестов с отношением Cho/Cr наблюдали только в одной области БВ правого полушария — БВ 3 (r=0,5; p<0,05). Полученные корреляции данных тестов и NAA/Cr совпадают с представлениями о NAA как маркере нейрональной целостности.
Сопоставление данных МРС и ПЭТ в одних и тех же областях исследования выявило корреляции только NAA/Cr и NAA/Cho в СВ 8 и СМГ в ПБ 24 (r=0,4; p<0,01). Также были сопоставлены СМГ в функционально значимых областях — ПБ, и отношения основных МРС метаболитов в БВ соответствующего полушария. Обнаружены положительные корреляционные связи (r=0,4—0,6; p<0,05) между NAA/Cr в БВ и СМГ во многих ПБ, обобщенно результаты представлены на рис. 3.
Отношение NAA/Cho и в БВ (БВ 1, 2, 4, 5), и в медиальной коре (СВ 8, 9) коррелировало с СМГ в поясной коре (ПБ 24); справа и слева r=0,4; p<0,01. Согласно данным литературы при БА наблюдается снижение метаболизма глюкозы в поясной извилине. Кроме того, связь содержания NAA и СМГ в поясной извилине мы наблюдали при ВИЧ-ассоциированном когнитивном дефиците [29]. Можно предположить, что вовлечение поясной извилины неспецифично и отражает общие звенья механизма когнитивных нарушений разной этиологии.
Работы, в которых сопоставляются данные МРС и ПЭТ с ФДГ, немногочисленны. К. Weissenborn и соавт. [36] сообщают о положительных корреляциях метаболизма глюкозы в моторной коре с отношением Cho/Cr в БВ, СВ и базальных ганглиях у больных с печеночной энцефалопатией. R. Mielke и соавт. [37] сопоставили данные ПЭТ с ФДГ и МРС у 18 больных с БА и обнаружили слабые корреляции СМГ с Cho/Cr и NAA/Cho. J. O’Neill и соавт. [38] изучали взаимосвязи церебрального метаболизма глюкозы в коре больших полушарий по данным ПЭТ с ФДГ и МРС в группе, состоящей из 19 человек, в которую вошли больные с деменцией и когнитивно нормальные пациенты. Выявленные взаимосвязи концентрации NAA и СМГ они интерпретируют как связь СМГ с нейрональной плотностью в коре. А. Coutinho и соавт. [24] исследовали метаболизм в поясной коре у 32 больных с БА и 27 с УКР и обнаружили снижение NAA/mI и СМГ в задней поясной извилине при БА, при этом региональный метаболизм глюкозы коррелировал с отношением NAA/mI.
Корреляции Cho/Cr с СМГ были выявлены только для областей БВ 3 и 5 (тех, в которых Cho/Cr снижен в группе БА), преимущественно с СМГ в ипсилатеральной теменной коре (снижение метаболизма глюкозы в которой, по данным литературы, наиболее специфично отражает повышение степени тяжести поражения при БА [25]: в правом БВ 3 — с СМГ в ПБ 5, 7, 39—40 (r=0,4; p<0,05), в левом БВ 5 — с ПБ 7 и лобной корой — ПБ 9 (r=0,4; p<0,05). Выявленные в данной работе положительные корреляции Cho/Cr и СМГ, на первый взгляд, противоречат представлению о Cho как маркере разрушения мембран. Однако это может быть связано с атрофией нервной ткани, в результате чего при БА происходит снижение всех пиков на МР-спектрограмме. Вероятно, пик Cho при этом уменьшается сильнее, чем пик Cr, который в достаточно большом количестве содержится не только в нейронах, но и в глиальных клетках [5, 8].
Ограничением данной работы следует назвать тот факт, что анализ данных МРС проводился с использованием традиционных отношений концентраций метаболитов, а не их абсолютных значений, и величина исследуемого параметра в этом случае зависит от значений и числителя, и знаменателя. Однако определение абсолютных концентраций при проведении МРС in vivo технически сложна и, как правило, не используется в клинической практике, тогда как примененная в данной работе процедура анализа может быть легко встроена в стандартный протокол обследования данной группы пациентов.
Заключение
Таким образом, результаты исследования суправентрикулярной области с помощью МРС показали, что NAA/Cr и Cho/Cr снижены у больных с БА, а также коррелируют с показателями когнитивного состояния. Кроме того, показатели МРС коррелируют с метаболизмом глюкозы (по данным ПЭТ с ФДГ) в ключевых для БА областях в лобной, теменной и височной коре, а также в поясной коре. Поскольку NAA считается суррогатным маркером нейрональной целостности, полученные корреляции отражают взаимосвязь функционального состояния коры и целостности нервных проводников, расположенных в суправентрикулярном Б.В. Корреляции с результатами когнитивных тестов свидетельствуют о том, что отношение NAA/Cr может иметь диагностическое значение, отражая степень тяжести когнитивных нарушений. Но при этом снижение содержания NAA в суправентрикулярной области неспецифично для БА и коррелирует не только с когнитивными нарушениями, но и с возрастом пациентов, а также характеризуется межиндивидуальной вариабельностью. Возможно, использование мультивоксельной спектроскопии с расширенной областью интереса, а также использование других протоколов МРС, позволяющих определить более широкий спектр метаболитов, позволит выявить более специфичный метаболический паттерн, характерный для БА.
Выявленные корреляции показателей МРС со скоростью метаболизма глюкозы и результатами когнитивных тестов позволяют предположить, что диагностическое и прогностическое значение может иметь мониторинг этих показателей в динамике развития когнитивного дефицита. Это может быть легко достигнуто путем добавления в процедуру стандартного МРТ-исследования протокола МРС в отличие от ПЭТ, дорогостоящего, требующего синтеза и введения быстро распадающегося РФП и связанного с радиационной нагрузкой на пациента.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
*e-mail: julkhom@rambler.ru;
https://orcid.org/0000-0001-7593-499X