Вопрос адекватного и безопасного купирования острой неспецифической боли в нижней части спины (БНЧС) остается весьма актуальным, несмотря на богатый арсенал медикаментозных средств, используемых для ее лечения. В связи с тем, что в научном сообществе достигнут консенсус в понимании того, что нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) имеют приблизительно равную эффективность, различаясь по профилю безопасности, продолжается активный поиск дополнительных возможностей купирования болевых синдромов с помощью адъювантных средств. Это обусловило развитие направление мультимодальной терапии боли, включающее применение коанальгетиков и основанное на изучении и внедрении новых средств, обеспечивающих обезболивающий эффект не только через циклооксигеназа-зависимые или опиоидергические механизмы, но и с помощью иных сигнальных систем, в частности пуринергической. Свободные нуклеозиды и нуклеотиды, являясь сигнальными молекулами этой системы, оказывают регуляторное воздействие через многочисленные специфические пуринергические рецепторы (P2X, P2YRs), широко представленные в организме человека. Они модулируют процессы воспаления, способствуют заживлению и регенерации тканей, а также играют определенную роль в патогенезе боли и обезболивания [1]. Уридин относится к природным нуклеозидам, участвует в биосинтезе нуклеиновых кислот и коферментов, присутствует во всех тканях животного и растительного происхождения. Уридин и его фосфолирированные формы являются агонистами пуриновых рецепторов (в частности, P2Y-рецепторов), играющих важную роль в формировании болевой реакции за счет высвобождения провоспалительных цитокинов, глутамата и субстанции P [2]. Опыт клинического применения пиримидиновых нуклеотидов в терапии боли широко обсуждается в научном сообществе. В 2022 г. международным консенсусом специалистов по изучению боли было сделано заключение о том, что фосфорилированные формы уридина, в частности уридинмонофосфат (УМФ), можно рассматривать как перспективный коанальгетик в терапии боли в спине [3].

Этот вывод был сформирован на основе анализа результатов многочисленных исследований по оценке эффективности и безопасности применения УМФ в составе комплексной терапии БНЧС. Убедительно продемонстрировано, что применение УМФ позволяет безопасно уменьшить срок лечения и существенно снизить дозы НПВП в период лечения пациентов, что способствует предотвращению хронификации боли [4—7]. В самом крупном на сегодняшний день наблюдательном исследовании НЕЙРОЭФФЕКТ по оценке эффективности и безопасности Нейроуридина у пациентов с острой неспецифической БНЧС было продемонстрировано положительное влияние УМФ в дозе 150 мг в сочетании с холином и витаминами группы B на динамику боли и улучшение функциональной активности пациентов [8]. В настоящее время изучение эффективности и места в неврологической практике комплексов, содержащих УМФ, продолжается. БАД Нейроуридин Н содержит 200 мг УМФ и 100 мг холина. До настоящего времени в РФ не проводилось исследований по изучению эффективности и безопасности такой композиции при болевых синдромах в спине.

Цель исследования — изучить эффективность и безопасность применения высоких (200 мг) доз УМФ в сочетании с холином (БАД Нейроуридин Н) при лечении пациентов с острой неспецифичнской БНЧС.

Материал и методы

В исследовании принял участие 101 больной (54% мужчин и 46% женщин в возрасте от 20 до 70 лет) с острой интенсивной болью в спине в диапазоне от 4 до 10 баллов (от 40 до 100 мм) по визуально-аналоговой шкале (ВАШ) и длительностью болевого синдрома менее 7 дней. Все пациенты перед началом исследования подписали информированное согласие на участие в нем. Пациенты, соответствующие критериям включения/невключения в исследование, были рандомизированы в две группы. Пациенты 1-й группы получали препарат мелоксикам (Мовалис) по 7,5—15 мг/сут от 7 до 30 дней, а также Нейроуридин Н 1 капсулу в сутки 30 дней (n=65). Пациенты 2-й группы получали только Мовалис по 7,5—15 мг/сут от 7 до 30 дней (n=36).

Критерии включения: пациенты женского и мужского полов в возрасте 18—70 лет; наличие острой неспецифической БНЧС продолжительностью менее 7 дней; интенсивность боли не менее 4 баллов (40 мм) по ВАШ на момент включения пациента в исследование; при указаниях на перенесенные ранее эпизоды острой неспецифической боли в спине — завершение последнего эпизода не менее чем за 30 дней до начала настоящего обострения; принятие лечащим врачом решения о целесообразности назначения пациенту БАД Нейроуридин Н в сочетании со стандартной терапией, включая НПВП; подписанное информированное согласие на участие в исследовании.

Критерии невключения: специфическая БНЧС (вследствие травмы, опухоли, воспалительного и инфекционного поражения позвоночника и других причин); болевой синдром, обусловленный комплексным региональным болевым синдромом/невралгией периферических нервов; диабетическая полинейропатия; любое тяжелое заболевание (онкологическое, психиатрическое) или нестабильное медицинское состояние (декомпенсация соматических и неврологических заболеваний), приводящее к значимому ограничению продолжительности жизни или затрудняющее выполнение протокола; злоупотребление или зависимость от алкоголя или других психически активных веществ в анамнезе в пределах последних 2 лет; беременность или период лактации; пациенты, которые, по мнению исследователя, не будут выполнять процедуры в рамках исследования; гиперчувствительность к компонентам БАД Нейроуридин Н или к НПВП; участие в другом клиническом или наблюдательном исследовании в настоящее время или в течение 6 мес до включения в исследование; одновременное применение иных УМФ-содержащих средств.

Первичной конечной точкой открытого наблюдательного исследования явилась оценка динамики снижения интенсивности болевого синдрома по ВАШ у пациентов с острой неспецифической БНЧС, получавших БАД Нейроуридин Н, по сравнению с исходным уровнем на момент включения в исследование (визит 1), через 7 (визит 2), 14 (визит 3) и 30 (визит 4) дней после начала лечения.

Вторичные конечные точки — оценка влияния приема Нейроуридина Н на потребность в приеме НПВП; оценка влияния применения Нейроуридина Н на динамику ограничения функциональной активности, возникшего из-за боли, с помощью опросника Роланда—Морриса (ОРМ); оценка безопасности применения Нейроуридина Н; оценка влияния Нейроуридина Н на выраженность нейропатического компонента боли (по данным опросника Pain Detect (PD-Q); оценка выраженности эмоциональных расстройств по данным опросника HADS на фоне использования Нейроуридина Н; оценка удовлетворенности пациентов результатами лечения.

Исследование получило одобрение локального Этического комитета ООО «Научно-исследовательский медицинский комплекс «Ваше Здоровье».

В исследовании использовались клинические методы (анамнестический метод, соматический и неврологический осмотр), анкеты и опросники, результаты заносились в индивидуальную регистрационную карту пациента (ИРК). Проводилась оценка неврологического и соматического статуса для исключения специфических причин болей в спине. ИРК включала паспортную и анкетную части, раздел специфических опросников. Паспортная часть включала данные о возрасте, гендерной принадлежности, индексе массы тела (ИМТ), сопутствующих заболеваниях и методах их лечения (медикаментозных и немедикаментозных) на момент исследования. Производился сбор данных о выраженности первичного болевого синдрома на первом и последующих визитах. Полуколичественная оценка болевого синдрома производилась с помощью ВАШ, для заполнения которой пациенту предлагалось оценить интенсивность болевого синдрома от 0 до 10 баллов (от 0 до 100 мм), где 0 — отсутствие боли, 10 — самая сильная когда-либо перенесенная боль.

Для динамической оценки болевого синдрома использовался опросник PD-Q, чувствительность которого составляет 83%. Его русскоязычная версия прошла лингвистическую валидацию и с успехом используется в России. Ограничение повседневной активности пациента, связанное с болью, оценивалось при помощи ОРМ, включающего 18 утверждений о связанных с болью ограничениях повседневной активности. Для выявления и оценки выраженности тревожных и депрессивных расстройств была использована Госпитальная шкала тревоги и депрессии (HADS). На визитах 2, 3 и 4 оценивались удовлетворенности пациента терапией, а также клинического впечатления лечащего врача (опросники CGI-P и CGI-D соответственно). Также анализировались сведения о безопасности лечения — во всех группах фиксировались нежелательные явления (НЯ) на визитах 2, 3 и 4.

Статистический анализ осуществлялся с использованием программного пакета Libre Office версии 24.2.5 с применением методов описательной статистики. При первичной оценке распределения переменных был установлен его нормальный характер, вследствие чего применялись параметрические методы анализа данных. Оценка значимости различий проводилась с помощью критериев Краскела—Уоллиса, Манна—Кендалла, U-критерия Манна—Уитни, критерия χ² Пирсона и непарного критерия Стьюдента.

Результаты

Среди обследованных превалировали лица среднего возраста (39,8±10,9 года) с ИМТ 26,2±4,2. Группы исходно были сопоставимы по полу и возрасту пациентов, ИМТ, показателям шкал ВАШ боли, PD-Q, ОРМ и уровню тревоги. Группы были разнородными по ряду других параметров: профессии, физической активности, вредным привычкам, ИМТ. Различные формы коморбидной патологии (артериальная гипертензия, хронический бронхит, патология желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и т.д.) имели 36% пациентов, однако ввиду значительного разброса данных по этим показателям и относительно немногочисленного контингента обследованных статистически значимых отличий выявлено не было.

Динамика по ВАШ боли. Исходный уровень боли по ВАШ был сопоставим в обеих группах (рис. 1). У всех пациентов, включенных в исследование, уровень боли составил не менее 7 баллов, что говорит о ее значительной интенсивности. К визиту 2 пациенты обеих групп отметили уменьшение интенсивности боли (p<0,001). Более существенная динамика имела место у пациентов 1-й группы. Показатели по ВАШ боли в 1-й группе на визите 2 снизились на 44%. Во 2-й группе снижение уровня боли к визиту 2 составило 39%. На визите 3 интенсивность боли по ВАШ уменьшилась на 74% в 1-й группе и на 67% во 2-й.

Рис. 1. Динамика интенсивности боли у обследованных пациентов по ВАШ.

Динамика показателей по шкале PD-Q. Выраженность нейропатического компонента боли по шкале PD-Q в 1-й группе к визиту 4 снизилась более чем на 90% от исходного уровня (рис. 2).

Рис. 2. Динамика нейропатического компонента боли по шкале PD-Q у обследованных пациентов.

Динамика функциональной активности по ОРМ. Оценка функциональной активности по ОРМ показала существенную положительную динамику в обеих группах. Установлены статистически значимые отличия динамики данного показателя между группами на визите 2 по сравнению с визитом 1 (48,1 и 37,2% соответственно, p<0,001) (рис. 3). К визитам 3 и 4 разница динамики между группами была уже не столь значимой. Описанный эффект позволяет говорить о выраженном положительном влиянии коанальгетической терапии на динамику функциональной активности пациентов. Крайне важным показателем являлась оценка динамики отмены НПВП в исследуемых группах терапии. Этот параметр, безусловно, отражает эффективность и характеризует безопасность лечения.

Рис. 3. Динамика функциональной активности по ОРМ у обследованных пациентов.

Снижение потребности в приеме НПВП на фоне терапии. В результате проведенного анализа с использованием критерия χ² Пирсона было выявлено, что 90% пациентов 1-й группы через 14 дней (к 3-му визиту) полностью отказались от приема НПВП. При этом данный показатель у пациентов 2-й группы составил 44% (56% пациентов продолжили дальнейший прием НПВП) (p<0,05) (рис. 4).

Рис. 4. Потребность в приеме НПВП на визите 3.

Динамика эмоциональных расстройств по шкале HADS. Были выявлены статистически значимые отличия динамики эмоциональных расстройств по шкале HADS между 1-й и 2-й группами на визите 4 по сравнению с исходным уровнем (рис. 5). Известно, что даже в случае назначения анксиолитиков и тем более антидепрессантов ответ на терапию наступает на 3—4-й неделе лечения. Следует отметить, что и в более ранних исследованиях были получены данные о положительной тенденции динамики показателей по шкале HADS на фоне приема уридинсодержащего комплекса.

Рис. 5. Динамика эмоциональных расстройств в группах по шкале HADS.

Оценка НЯ. В ходе исследования не было выявлено НЯ, связанных с приемом Нейроуридина Н. В обеих группах отмечались случаи появления умеренно выраженных диспептических расстройств, что, по мнению принявших участие в исследовании врачей, было связанно с использованием НПВП, и их частота не выходила за рамки статистической погрешности. Всего у 34 пациентов отмечалось 24 НЯ. Количество пациентов с зарегистрированными случаями НЯ в течение всего периода исследования составило 22,67%, в 1-й группе — 21,5%, во 2-й — 27,7%. Степень тяжести НЯ, которые проявлялись в виде диспептических расстройств (тошноты или изжоги), была легкой в 95,7% случаев или средней в 4,3%. Ни в одном случае НЯ не потребовали отмены проводимой терапии.

Удовлетворенность терапией пациентом и врачом (опросники CGI-P и CGI-D). В обеих группах отмечены высокие показатели удовлетворенности лечением по опросникам CGI-P и CGI-D (рис. 6 и 7). Выявлены статистически значимые отличия между группами: оценка удовлетворенности лечением у пациентов 1-й группы оказалась статистически значимо более высокой по сравнению со 2-й группой (p<0,001).

Рис. 6. Динамика оценки эффективности лечения обследованных пациентов, опросник CGI-D.

Рис. 7. Динамика оценки удовлетворенности лечением обследованных пациентов, опросник CGI-P.

Обсуждение

В настоящее время главными компонентами лечения неспецифической БНЧС являются НПВП, а также миорелаксанты, которые применяются в случае наличия мышечного спазма и зачастую имеют ограничения по использованию вследствие наличия побочных эффектов (влияние на ЖКТ, гемодинамические показатели). Именно поэтому нахождение дополнительных путей воздействия на болевой синдром является перспективным. Применение коанальгетиков, обладающих минимумом побочных эффектов, является значимым шагом на пути преодоления боли, в том числе при комбинированных болевых синдромах.

Открытое наблюдательное исследование Нейро-Н было проведено методом сплошной последовательной выборки, в него включались пациенты, обратившиеся с выраженной неспецифической БНЧС к врачам трех исследовательских центров. В результате исследования были получены данные, безусловно, свидетельствующие в пользу целесообразности применения БАД Нейроуридин Н в комплексной терапии (в том числе в комбинации с НПВП) у пациентов с острой неспецифической БНЧС. Выявлена положительная динамика болевого синдрома (по ВАШ боли), которая отмечалась уже через 7 дней терапии в 1-й группе. Включение в схему терапии Нейроуридина Н позволило пациентам полностью отказаться от приема НПВП уже через 14 дней терапии.

Установлено более выраженное улучшение функционального статуса по данным ОРМ уже через 7 дней лечения при одновременном приеме Нейроуридина Н и НПВП. Динамика этого очень важного показателя демонстрирует эффективность БАД Нейроуридин Н с точки зрения функциональных исходов заболевания, что является крайне актуальным прежде всего для пациентов активного работоспособного возраста. Выявлено снижение выраженности нейропатического компонента боли по результатам оценки по опроснику PD-Q. Несмотря на то что в исследование включались пациенты с неспецифической БНЧС без признаков компрессионного синдрома, который обусловливает наличие ярко выраженного нейропатического компонента, мы увидели регресс показателей по опроснику PD-Q. Этот факт объясняется тем, что при неспецифической БНЧС может присоединяться нейропатический компонент, обусловленный эффектом центральной сенситизации (что очень часто наблюдается в клинической практике и в последствии приводит к хронификации болевого синдрома) [9—12]. Таким образом, результаты исследования показывают, что есть очень четко выраженный феномен влияния БАД Нейроуридин Н на нейропатический компонент боли, что позволяет говорить о возможности его применения при компрессионно-ишемических (туннельных), посттравматических мононейропатиях, компрессионных синдромах (радикулопатиях), полинейропатиях различного генеза, в том числе диабетической, дизиммунной и т.д., при которых существенным компонентом, усугубляющим клиническую картину, является именно нейропатический. Этот эффект можно объяснить с позиций в том числе патогенетического эффекта УМФ. Мы считаем, что исследования в этом направлении (изучение динамики нейропатического компонента и двигательных расстройств при различных поражениях периферической нервной системы) являются весьма перспективными.

Показана положительная динамика выраженности тревоги у пациентов, получавших Нейроуридин Н. Это соответствует предположению о мультимодальном действии УМФ на различных уровнях не только соматической, но и вегетативной нервной системы. В этом утверждении мы опираемся и на работы Дж. Бернстока, посвященные изучению влияния УМФ на состояние вегетативной нервной системы [13]. Представляется перспективным развитие этого направления, учитывая, что в структуре неврологической патологии наиболее труднокурабельными и широко распространенными являются именно вегетативные расстройства.

Полученные данные свидетельствуют о выраженном влиянии болевого синдрома на общее функционирование человека (общее самочувствие, качество жизни), что сказывается на его эмоциональном состоянии. В связи с этим становятся особенно важными разрешение болевого синдрома на ранних этапах его возникновения и препятствие его хронификации, что можно достигнуть с использованием комплексного подхода при терапии.

Отмечен благоприятный профиль безопасности Нейроуридина Н: не было зарегистрировано ни одного значимого НЯ, связанного его с приемом. Это был ожидаемый результат, так как в более ранних экспериментальных и клинических исследованиях не обнаруживались явные НЯ, что сопряжено и с отсутствием конкурентного влияния в биохимических процессах с параллельно назначаемой основной терапией НПВП.

Показатели удовлетворенности лечением, по мнению как пациентов, так и наблюдавших их врачей, оказались статистически значимы выше у пациентов, получавших Нейроуридин Н.

Заключение

Проведенное открытое исследование Нейро-Н показало существенные преимущества использования БАД Нейроуридин Н в комбинации с НПВП. Выявлена положительная динамика уровня интенсивности боли по ВАШ в группах пациентов, получавших Нейроуридин Н, что обусловливает более ранний и выраженный обезболивающий эффект комбинированной терапии (что прослеживается уже через 7 дней терапии) с возможностью уменьшения дозы и длительности приема НПВП (на 14-й день терапии). Отмечено влияние на снижение выраженности нейропатического компонента боли по результатам оценки теста PD-Q, также был сделан вывод о бо́льшей степени снижения интенсивности болевого синдрома у больных, получавших Нейроуридин Н, чем в группе пациентов, получавших только НПВП. Выявлена тенденция к улучшению функционального статуса по данным анализа ОРМ уже в 1-ю неделю терапии. Отмечен более высокий уровень общей удовлетворенности лечением у пациентов, получавших БАД Нейроуридин Н, и у врачей, проводивших это исследование. Отмечено статистически значимое уменьшение выраженности тревоги у пациентов, получавших Нейроуридин Н, что, по-видимому, обусловлено купированием болевого синдрома. Зарегистрирован благоприятный профиль безопасности БАД Нейроуридин Н, так как не было выявлено ни одного значимого НЯ, связанного его с приемом.

Комплексное применение Нейроуридина Н совместно с НПВП позволяет в более короткие сроки достичь клинического эффекта, сократить время приема НПВП и, таким образом, уменьшить вероятность развития побочных эффектов от НПВП.

Полученные результаты позволяют рассматривать БАД Нейроуридин Н как мультимодальное средство, которое может быть использовано в качестве адъюванта в различных схемах терапии болевых синдромов различного генеза и патофизиологических подтипов (ноцицептивной, нейропатической, смешанной боли) и позволяет предотвратить развитие хронификации болевого синдрома за счет обеспечения более быстрого анальгетического эффекта в сочетании с улучшением функциональной активности пациента при благоприятном профиле безопасности. Представляется необходимым проведение дальнейших крупномасштабных (на большем массиве данных) исследований для получения новых доказательств эффективности и безопасности БАД Нейроуридин Н.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.