Определение перфузии и метаболической активности миокарда методами радионуклидной диагностики

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) относится к группе сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и представляет собой поражение миокарда, которое характеризуется нарушением баланса между доставкой кислорода к кардиомиоцитам и потребностью клеток в нем [1].

Причиной нарушения кровоснабжения сердечной мышцы могут стать органические (необратимые) и функциональные (преходящие) изменения. Органические изменения чаще всего проявляются в виде атеросклероза коронарных артерий, примером функциональных изменений может стать внутрисосудистый тромбоз или спазм артерий [1]. Помимо болевого синдрома в характерных областях и снижения качества жизни ИБС может стать причиной функциональных изменений в других органах и неблагоприятных сердечно-сосудистых событий: цереброваскулярных нарушений, инфаркта, сердечно-сосудистой смерти и т.д. [1].

Согласно исследованию Всемирной организации здравоохранения, ССЗ являются самой распространенной причиной смертности во всем мире [2]. По данным Росстата, за последние 15 лет отмечается незначительное снижение количества летальных исходов, связанных с ССЗ. Несмотря на это, ИБС остается ведущей причиной смерти и составляет 23,8% в структуре общей летальности в Российской Федерации [3] (рис. 1).

Рис. 1. Общая смертность, смертность от сердечно-сосудистых заболеваний и ишемической болезни сердца в России за последние 15 лет.

ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания; ИБС— ишемическая болезнь сердца.

В России ИБС также является одной из ведущих причин смерти лиц трудоспособного возраста и в 2022 г. составила 14,9% среди мужчин и 7,4% среди женщин (рис. 2) [3].

Таким образом, своевременное выявление ИБС с последующим назначением лечения в настоящее время является актуальной проблемой.

Рис. 2. Смертность от разных причин среди населения трудоспособного возраста в 2022 г. в России.

«Золотым стандартом» диагностики ИБС является проведение коронароангиографии (КАГ). Выявление при КАГ таких изменений, как, например, стеноз более чем 70% просвета коронарной артерии, свидетельствует о необходимости реваскуляризации [1].

Коронароангиография является инвазивной процедурой, сопряженной с осложнениями, вызванными как непосредственно оперативным вмешательством (например, тромбоэмболией, нарушениями ритма сердца), так и введением контрастного препарата (это аллергические реакции, контрастиндуцированная нефропатия и т.д.) [4]. В связи с риском развития осложнений КАГ следует проводить при наличии показаний после предварительных неинвазивных исследований.

В числе методов неинвазивной диагностики ИБС особое место занимают методы молекулярной визуализации [5]. Радионуклидные исследования относятся к малоинвазивным и проводятся с введением радиофармпрепарата (РФП), при этом не выявлены известные аллергические или иные побочные реакций на используемые в настоящее время в клинической практике РФП. Таким образом, основным фактором риска при проведении радионуклидного исследования является лучевая нагрузка, которая в большинстве случаев оказывается меньше, чем при КАГ. Кроме того, методы молекулярной визуализации позволяют не только выявить зоны снижения кровоснабжения миокарда, но и определить жизнеспособность кардиомиоцитов в зоне дефицита перфузии, что может улучшить прогностическую ценность предоперационной оценки эффективности реваскуляризации [5].

Для оценки кровоснабжения миокарда в настоящее время могут использоваться как однофотонная эмиссионная компьютерная томография, совмещенная с рентгеновской компьютерной томографией (ОФЭКТ/КТ), так и позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ/КТ). Согласно рекомендациям Евразийской ассоциации кардиологов от 2020—2021 гг., чувствительность и специфичность ОФЭКТ/КТ с нагрузочной пробой в выявлении стеноза артерии более 50% составляют 87% и 70% соответственно, а ПЭТ/КТ (вне зависимости от препарата) — 90% и 85% соответственно. Для сравнения: чувствительность и специфичность стресс-эхокардиографии (ЭхоКГ) для стеноза >50% просвета артерии составляют 80—85% и 84—86% соответственно [1]. Более высокие показатели чувствительности и специфичности перфузионной ПЭТ/КТ по сравнению с ОФЭКТ/КТ являются в первую очередь следствием возможности количественной оценки перфузии миокарда (вычисления коэффициента SUV) и таких показателей, как резерв коронарного кровотока [5, 6].

В качестве РФП для визуализации миокарда с помощью ОФЭКТ/КТ применяются препараты на основе ^99mTc-технеция: ^99mTc-МИБИ технетрил (в России) и ^99mTc-тетрофосмин (за рубежом) [5]. Технетрил химически представляет собой липофильный катион, который по электрохимическому градиенту проникает в цитоплазму, а затем в митохондрии клетки. Таким образом, он активно накапливается в богатых митохондриями кардиомиоцитах [7] и в отличие от ²⁰¹Tl-хлорида практически не подвержен феномену перераспределения [5]. Исследование, как правило, включает две части: с нагрузочной пробой и в покое, которые могут проводиться как по однодневному, так и по двухдневному протоколу. Нагрузочная проба может быть физической и фармакологической. Физическая проба (тредмил-тест или проба на велоэргометре) является более физиологичной и потому предпочтительна. В случае невозможности проведения физической нагрузки допустимо использование фармакологических агентов: это аденозин (в настоящее время практически не используется), дипиридамол, добутамин, регаденозон [5].

Для оценки перфузии с помощью ПЭТ/КТ в клинической практике возможно использование таких РФП, как H₂¹⁵O, ¹³NH₃, ⁸²Rb-хлорид, ¹⁸F-флурпиридаз [1].

Одним из препаратов, используемых при ПЭТ/КТ-исследовании миокарда, является аммоний, меченный ¹³N (¹³N-аммоний). Он накапливается кардиомиоцитах как путем пассивной диффузии, так и с помощью захвата Na⁺/K⁺-АТФазой. Отмечается практически линейная зависимость поглощения этого препарата от диаметра сосуда (и скорости кровотока) при первом прохождении. Период полураспада 9,8 мин позволяет проводить исследование с физической нагрузочной пробой, однако чаще протоколы включают фармакологическую нагрузку [5, 6]. Но короткий период полураспада и циклотронный тип производства ¹³N-аммония существенно ограничивают его применение [8]. В России перфузионная ПЭТ/КТ с ¹³N-аммонием используется, например, в центре ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» и ФГБУ «НМИЦ сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева». Недавно продемонстрирована возможность использования комбинированной методики с последовательным проведением ПЭТ/КТ с ¹⁸F-ФДГ и ¹³N-аммонием в оценке рисков неблагоприятных событий у пациентов с хронической тромбоэмболией легочной артерии [9].

Меченная ¹⁵O вода свободно диффундирует сквозь мембрану клеток, что приводит к линейной зависимости между накоплением препарата в клетках при первом прохождении по коронарным артериям и диаметром сосудов. Однако возникают сложности с разделением фракций препарата, циркулирующего в пуле крови и попавшего в клетке. Кроме того, ¹⁵O производится с помощью циклотрона и имеет период полураспада всего ~2,1 мин. Указанные особенности привели к тому, что меченная ¹⁵O вода в настоящее время используется в основном только в научных исследованиях [5].

По данным литературы, ¹⁸F-флурпиридаз является наиболее перспективным препаратом для оценки перфузии миокарда. Его экстракция из крови при первом прохождении составляет 94% и имеет практически линейную зависимость от скорости коронарного кровотока. Накопление препарата в кардиомиоцитах происходит путем связывания с первым комплексом дыхательной цепи митохондрий (ДЦМ). Однако в России на данный момент он недоступен [5, 8].

Перспективным для оценки перфузии миокарда с помощью ПЭТ/КТ является препарат ⁸²Rb-хлорид. Радионуклид ⁸²Rb производится с помощью ⁸²Sr/⁸²Rb-генератора и имеет период полураспада ~76 с. Известно, что Rb-82 является катионом — аналогом K⁺, в связи с чем экстракция его из крови происходит с помощью Na⁺/K⁺-АТФазы. При низких и средних скоростях кровотока экстракция ⁸²Rb при первом прохождении составляет 50— 60% и снижается до 20—30% при увеличении скорости кровотока. К недостаткам ⁸²Rb-хлорида можно так же отнести ультракороткий период полураспада, что обусловливает необходимость специальной системы элюации, дозиметрии и инъекции препарата. Кроме того, рубидий имеет наибольший пробег излучаемых позитронов, то есть наименьшую разрешающую способность среди всех радионуклидов, используемых в настоящее время для ПЭТ/КТ [8]. Несмотря на недостатки ⁸²Rb-хлорида, генераторный тип получения радионуклида способствовал тому, что именно этот препарат часто используется при перфузионной ПЭТ/КТ миокарда за рубежом, так как один генератор позволяет элюировать достаточную активность препарата в течение 26 сут [5, 10]. Коммерческий выпуск генераторов ⁸²Sr/⁸²Rb осуществляется компанией GE Healthcare [11], однако импорт в Россию этих генераторов в настоящее время затруднен.

В России в 2014 г. зарегистрирован ⁸²Sr/⁸²Rb-генератор (регистрационное удостоверение на медицинское изделие № РЗН 2014/1669 от 01.07.2014. Генератор рубидия-82 ГР-01 (ГР-02) по ТУ 9452-025-05627150-2012), разработанный Институтом ядерных исследований РАН (ИЯИ РАН) с участием TRIUMF (Канада). Он использовался в клинической практике ФГБУ «РНЦРХТ» Минздрава России [11].

Так, в 2015 г. на конференции «Андронная медицина и ядерная терапия» представлены результаты ПЭТ/КТ-исследований миокарда с использованием этого генератора у 42 пациентов, чувствительность и специфичность применяемого метода для диагностики ИБС составила 96% и 82% соответственно [12]. По данным литературы, ПЭТ/КТ с ⁸²Rb-хлоридом имеет достаточную чувствительность и специфичность при диагностике стеноза коронарных артерий — 84,0% и 96,4% соответственно, что позволяет считать его перспективным РФП для дальнейшей разработки диагностических протоколов [13]. В 2017 г. на основании исследований 23 пациентов также продемонстрирована возможность применения ПЭТ/КТ с ⁸²Rb-хлоридом в нейроонкологии [11].

Большинство используемых в настоящее время протоколов ПЭТ/КТ с ⁸²Rb-хлоридом в покое и с нагрузкой имеют продолжительность до 30 мин. Рекомендуется проводить исследование в положении пациента лежа на спине с поднятыми над головой руками. После проведения КТ-сканирования производится инъекция РФП с помощью специального инжектора и одновременно начинается запись ПЭТ-исследования продолжительностью не менее 2 мин. Через ~10 мин после первой инъекции РФП пациенту вводится фармакологический агент для нагрузочной пробы. Из-за короткого периода полураспада при перфузионой ПЭТ/КТ с ⁸²Rb-хлоридом, как и с меченной ¹⁵O водой, становится невозможным проведение физической нагрузочной пробы, в связи с чем может быть проведена проба с аденозином, дипиридамолом или добутамином [5]. Поскольку у дипиридамола наиболее длительный механизм действия (ингибирование утилизации аденозина), более предпочтительным является использование аденозина или добутамина. Через 3—4 мин (в зависимости от стресс-агента) повторно вводится ⁸²Rb-хлорид и производится запись ПЭТ-исследования [6].

Основные характеристики препаратов и радионуклидов для перфузионной ПЭТ/КТ миокарда приведены в таблице.

Характеристики препаратов, используемых для перфузионной позитронно-эмиссионной томографии миокарда [5, 6]

Для оценки жизнеспособности миокарда, т.е. его метаболической активности, необходимо определить потребление энергии клетками сердечной мышцы. Получение энергии кардиомиоцитами возможно двумя путями (в ходе гликолиза и при помощи β-окисления жирных кислот), поэтому для оценки метаболической активности могут использоваться два типа РФП — ¹⁸F-ФДГ и меченные ¹⁸F либо ¹¹C жирные кислоты [5].

В настоящее время в клинической практике наиболее часто используемым препаратом является ¹⁸F-фтордезоксиглюкоза. Это связано, с одной стороны, с оптимальными свойствами радионуклида ¹⁸F для визуализации, а с другой — с широкой распространенностью препарата в связи с применением при онкологических исследованиях. ¹⁸F-ФДГ захватывается клетками с помощью переносчиков GLUT-1 и GLUT-4, после чего фосфорилируется в цитоплазме в качестве первого этапа гликолиза. Фосфорилирование препятствует возможности молекулы покинуть клетку, и в то же время наличие ¹⁸F на втором этапе делает невозможным дальнейшее участие молекулы препарата в гликолизе. Таким образом, захват ¹⁸F-ФДГ пропорционален потребности клеток в энергии, при этом перераспределения препарата со временем не происходит, что позволяет эффективно определять метаболическую активность ткани [5]. Согласно анализу, выполненному M. Adhaduk и соавт. (2023), чувствительность и специфичность ПЭТ/КТ с ¹⁸F-ФДГ в оценке жизнеспособности миокарда составляет 91% и 67% соответственно [9]. Известно также, что сопоставление результатов ПЭТ/КТ с ¹⁸F-ФДГ с данными перфузионного ОФЭКТ/КТ или ПЭТ/КТ-исследования может повысить прогностическую точность оценки эффективности реваскуляризации миокарда. Так, выявление зоны нормальной или повышенной метаболической активности, соответствующей участку гипоперфузии, свидетельствует о наличии гибернированного миокарда и возможности восстановления функциональной активности этого участка после проведения хирургического вмешательства [5, 6, 8, 14—18].

Использование комбинированных алгоритмов исследований перфузии и метаболической активности с применением радионуклидных методов приводит к увеличению эффективности выявления патологических изменений миокарда [5].

В предложенной нами работе планировалось определение чувствительности и специфичности оценки перфузии миокарда с помощью ПЭТ/КТ с ⁸²Rb-хлоридом, а также предполагалась разработка эффективного протокола диагностики ИБС с использование ПЭТ/КТ с ⁸²Rb-хлоридом и ¹⁸F-ФДГ.

Цель исследования — провести предварительные этапы исследования, направленного на сравнение эффективности комбинированного алгоритма диагностики ИБС с использованием ПЭТ/КТ миокарда с ¹⁸F-ФДГ и ПЭТ/КТ с ⁸²Rb-хлоридом и эффективности алгоритма, включающего ПЭТ/КТ миокарда с ¹⁸F-ФДГ и ОФЭКТ/КТ с ^99mTc-хлоридом.

В исследование включены 24 пациента с ранее выявленной ИБС в возрасте от 34 до 60 лет с ранее установленным диагнозом ИБС. В исследование включены пациенты со стабильной стенокардией, некоторые пациенты с аортокоронарным шунтированием в анамнезе по поводу значимого стенотического сужения артерий. Критерием исключения был инфаркт миокарда, зарегистрированный в анамнезе. Всем пациентам выполнены перфузионная ОФЭКТ/КТ с ^99mTc-Технетрилом и ПЭТ/КТ миокарда с ¹⁸F-ФДГ.

Исследование ОФЭКТ/КТ проводили на томографе Infinia Hawkeye 4 GE («GE Healthcare», США) по двухдневному протоколу с ЭКГ-синхронизацией с введением 540—675 МБк ^99mTc-технетрила. Для нагрузочного исследования выполнялась проба на велоэргометре с использованием ступенчато-возрастающей нагрузки. Перед проведением нагрузочного исследования пациенты проконсультированы кардиологом по поводу отмены принимаемых β-адреноблокаторов и блокаторов кальциевых каналов.

Исследование ПЭТ/КТ с ¹⁸F-ФДГ выполняли на томографе Siemens Biograph 40 TruePoint («SIEMENS Medical Solutions USA, Inc.», США) с ЭКГ-стробированием с вводимой дозой до 220 МБк ¹⁸F-ФДГ. Исследование выполнялось строго натощак. Подготовка включала в себя безуглеводную диету в течение суток перед исследованием. Перед проведением ПЭТ/КТ с ¹⁸F-ФДГ пациентам проводилось измерение уровня глюкозы в крови. Далее пациенты получали гликемическую нагрузку в следующем количестве: при уровне глюкозы менее 8,3 ммоль/л — 50 г, более 8,3 ммоль/л — до 25 г. При уровне глюкозы более 11 ммоль/л ПЭТ/КТ с ¹⁸F-ФДГ не проводилась. Через 30 мин после гликемической нагрузки пациентам выполняли инъекцию РФП, исследование начиналось через 60 мин после введения препарата. Всем обследованным пациентам выполнена КАГ.

Для проведения перфузионного ПЭТ/КТ-исследования с ⁸²Rb-хлоридом нами разработан следующий протокол исследования:

1. Проведение КТ-сканирование для коррекции ослабления.

2. Введение ⁸²Rb-хлорида с одновременным началом записи ПЭТ-части исследования в покое в течение 6 мин.

3. Инъекция аденозина 140 мкг на 1 кг массы тела в минуту через 8 мин после первого введения ⁸²Rb-хлорида. Временной интервал между введением ⁸²Rb-хлорида и аденозина определен с учетом данных литературы (ввиду ультракороткого периода полураспада через 6 мин после инъекции ⁸²Rb-хлорида в крови регистрируется 5% от введенной активности) [6].

4. Повторное введение ⁸²Rb-хлорида и проведение ПЭТ/КТ в течение 6 мин через 2 мин после введения аденозина.

В настоящий момент ПЭТ/КТ с ⁸²Rb-хлоридом не проводили ввиду недоступности генератора ⁸²Sr/⁸²Rb.

Из обследованных пациентов 8 (33,3%) перенесли реваскуляризацию миокарда — аортокоронарное шунтирование, у 4 (16,7%) пациентов отмечались признаки очагово-рубцового повреждения по данным ОФЭКТ/КТ, у 13 (54,2%) выявлено незначительное снижение перфузии, у 7 (29,2%) пациентов участки снижения перфузии не определялись. Все пациенты с признаками очагово-рубцовых изменений перенесли реваскуляризацию. Признаки преходящей ишемии определялись у 11 (45,8%) человек, из них у двоих также отмечались очагово-рубцовые изменения. У 14 (58,3%) человек по результатам ОФЭКТ/КТ выявлены участки нарушения сократимости миокарда, соответствующие зонам нарушения перфузии, у 3 (12,5%) пациентов определялись зоны гипокинеза с отсутствием нарушения перфузии миокарда. У пациентов с признаками очагово-рубцовых измененийй отмечались зоны снижения сократительной способности миокарда, полностью или частично соответствующие участкам нарушения перфузии, что свидетельствовало о замещении клеток миокарда рубцовой соединительной тканью в данном участке. Полученные результаты полностью соответствовали клинико-анамнестическим данным и результатам КАГ.

По данным ПЭТ/КТ, зоны гипометаболизма выявлены у 16 (66,7%) пациентов. Снижение метаболической активности миокарда отмечалось только у пациентов с выраженными очагово-рубцовыми изменениями или участками снижения перфузии по результатам ОФЭКТ и соответствовало участкам дефицита коронарного кровотока. У обследованных пациентов не было случаев нормальной метаболической активности по данным ПЭТ/КТ и признаков очагово-рубцового повреждения по данным ОФЭКТ.

Нами планируется проведение исследуемым пациентам перфузионного ПЭТ/КТ исследования с ⁸²Rb-хлоридом с целью определения эффективности комбинированного протокола исследования с ПЭТ/КТ с ¹⁸F-ФДГ и ⁸²Rb-хлоридом и сравнения его чувствительности и специфичности с комбинированным протоколом с использованием ПЭТ/КТ с ¹⁸F-ФДГ и ОФЭКТ/КТ с ^99mTc-технетрилом для диагностики ИБС.

Нами проведено предварительное исследование пациентов с ишемической болезнью сердца, подготовлен протокол исследования позитронно-эмиссионной томографии с ⁸²Rb-хлоридом, определен доступный и необходимый препарат для проведения нагрузочных проб. Это даст возможность в случае получения генератора ⁸²Sr/⁸²Rb провести финальную часть исследования.

Исследование выполнено в рамках государственного задания №12208200034-4 «Разработка комплексной технологии применения позитронно-эмиссионной томографии с⁸²Rb-хлоридом для определения показаний к проведению ангиохирургических вмешательств на коронарных артериях у пациентов с ИБС».

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Бутенко А.В., Знаменский И.А.

Сбор и обработка материала — Новикова Н.А., Харина Д.С., Мосин Д.Ю.

Написание текста — Юрченко А.А., Баширова М.В.

Редактирование — Бутенко А.В., Знаменский И.А.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.