Совокупность таких факторов, как высокая распространенность, коморбидность, гиподиагностика, снижение социальной адаптации, повышение риска инвалидизации и смери в 1,5—2 раза, резистентность или незначительная реакция на терапию в некоторых случаях, высокие экономические издержки (4—7% ВВП) ставят проблему депрессии в ряд наиболее приоритетных [1—9].

В настоящее время приобретает все большее значение биологическое направление в изучении психических болезней, в том числе депрессии [10].

Депрессия рассматривается как сложный биологический феномен с генетическим влиянием — от 14—23 до 50% (гены Period (PER1, PER2, PER3), Cryptochrome (CRY1, CRY2), Casein Kinase 1δ and 1ε (CK1), Circadian Locomotor Output Cycles Kaput Protein (CLOCK), Brain and Muscle ARNT-like Protein (BMAL1, BMAL2), Neuronal Pas Domain Protein (NPAS1, NPAS2)) [11, 12].

Одним из важных аспектов направления является изучение при депрессии циркадианных (суточных) ритмов организма.

Рост числа публикаций, посвященных этому вопросу (по данным баз Google Scholar, PsycINFO, Medline, Scopus), и создание Комитета по хронотерапии Международного общества по аффективным расстройствам (ISAD) отражают интерес международного научного сообщества к изучаемой проблеме [13].

Большая часть работ в данной области посвящена изучению хронотипа (chronotype, circadian typologу/preference) — индивидуальной временно́й периодизации психофизиологического состояния человека. Показано, что высокий уровень активности в вечернее время в преморбидном периоде (eveningness, late/nocturnal type) ассоциирован с риском развития аффективных расстройств [14—21]. Вопрос о стабильности хронотипа является дискутабельным. Результаты одного из кросс-секционных исследований [22] свидетельствовали о влиянии на этот показатель ряда механизмов на протяжении жизни. Это поднимает вопрос об изменении хронотипа не только в контексте возрастных процессов динамики роста и развития организма, но и в зависимости от клинического состояния больных. В настоящее время данные о стабильности хронотипа на протяжении коротких периодов в процессе лечения ограничены. Очевидна необходимость поиска новых возможностей для оптимизации диагностики и психофармакотерапии с использованием специализированных психометрических инструментов. Биологические ритмы являются той характеристикой индивида, которая может стать мишенью при наличии персонифицированного подхода к лечению больных.

Цель исследования — определение прогностической значимости оценки биологических ритмов при депрессии на примере индивидуального хронотипа больного.

В исследование были включены 100 больных с депрессией 18—77 лет (средний 48±16 лет), обратившиеся в Клинику психиатрии им. С.С. Корсакова Университетской клинической больницы № 3 Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова. Критерии включения: в выборку исследования включали больных депрессией, классифицированной в соответствии с МКБ-10 в рубриках «биполярное аффективное расстройство» (БАР) [F31.3—5] (n=20), «депрессивный эпизод» (ДЭ) [F32] (n=27) или «рекуррентное депрессивное расстройство» (РДР) [F33] (n=53), добровольно подписавших письменное информированное согласие на участие в исследовании.

Критериями невключения являлись беременность, период лактации; наличие тяжелой сопутствующей соматической патологии, депрессивное состояние в рамках шизофрении (включая обострения заболевания и состояния психического дефекта), органического поражения ЦНС со статусом деменции умеренной и тяжелой степени, болезней зависимости от психоактивных веществ (алкоголизм, наркомания).

Исследование проводили с соблюдением этических норм, изложенных в Хельсинкской декларации и Директивах Европейского сообщества (86/609ЕС). Протокол исследования утвержден локальным комитетом по этике ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России.

Хронотип больных оценивали в период эутимии, при поступлении в стационар и спустя 8 нед терапии. Для этой цели использовали опросник для определения типа суточного ритма (Morningness-Eveningness Questionnaire — MEQ в переводе А.А. Путилова, К.В. Даниленко) [23]. Выбор данного инструмента был обусловлен рядом его преимуществ: применение в зарубежных клинических исследованиях дает возможность сравнения полученных данных; удобство заполнения, наличие адаптированной версии; суммарный балл (16—86), полученный на основании ответов на 19 вопросов, позволяет оценить распределение признака с категоризацией групп по предпочтительному уровню активности в вечернее время (eveningness, 16—41), без явной дифференциации (intermediate, neither, 42—58) и в утреннее время (morningness, 59—86). Кроме того, будучи составленным ранее и показав свою эффективность, MEQ является прототипом для других методик: Сircadian Type Inventory, Composite Scale of Morningness, Munich ChronoType Questionnaire (MCTQ).

Длительность наблюдения составляла не менее 8 нед; больные принимали трициклические антидепрессанты — ТЦА (амитриптилин, кломипрамин, имипрамин, пипофезин), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина — СИОЗС (пароксетин, флуоксетин, флувоксамин, эсциталопрам), антидепрессанты — АДП других групп: селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (дулоксетин, венлафаксин), селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина (мапротилин), ингибиторы моноаминоксидазы (пирлиндол), блокаторы пресинаптических α₂-адренорецепторов и 5-HT-рецепторов (миртазапин, миансерин); агонист М1/МТ2-рецепторов и антагонист серотониновых 5-НТ2с-рецепторов (агомелатин). Каждый больной получал одновременно от 1 до 4 лекарственных препаратов. Комплексная психофармакотерапия (83%) проводилась с использованием препаратов следующих психофармакологических групп: нейролептики — Н (хлорпротиксен, тиоридазин, клозапин, кветиапин, рисперидон, галоперидол, перфеназин, сульпирид, тиоридазин, левомепромазин, трифлуоперазин); нормотимики — НТ (вальпроаты, карбамазепин, лития карбонат); анксиолитики (алпразолам, феназепам, тофизопам, гидроксизин, диазепам).

Улучшение оценивали клинически, по числу больных со снижением суммарного балла по шкале оценки депрессий Монтгомери—Асберг (MADRS) к 8-й неделе более чем на 50% от исходного и по редукции симптоматики, определяемой как разность dMADRS=PreMADRS-PostMADRS, где PreMADRS и PostMADRS ― показатели выраженности тяжести депрессии в баллах до лечения и спустя 8 нед.

Статистический анализ полученных в исследовании данных проводили с помощью пакета программ Excel для Windows, Statistica 13 («StatSoft Inc.»). Качественные признаки описывали с помощью абсолютных и относительных показателей (доля, %), количественные признаки — с помощью показателей среднего значения и среднеквадратичного стандартного отклонения (М±SE) в случае нормального распределения значений признака и с помощью показателей медианы и процентилей (Me [Q1; Q3]) в остальных случаях. При оценке пар независимых переменных применяли тест Манна—Уитни, 3 и более ― Краскела—Уоллиса, пар зависимых переменных ― тест Вилкоксона, при анализе двух независимых групп по бинарному признаку ― точный критерий Фишера (F), многопольных таблиц ― критерий χ² Пирсона. Различия считали статистически значимыми при р<0,05.

Изучаемая выборка характеризовалась преобладанием больных с униполярной депрессией умеренной и тяжелой степени тяжести. В большинстве случаев первые депрессивные эпизоды возникали после воздействия психотравмирующей ситуации, с атипичной клинической картиной, преобладанием астеноадинамических (30%), ипохондрических (26%), тревожных состояний (22%).

При поступлении баллы MEQ на исходном уровне были распределены следующим образом: среднее значение (М) и медиана (Ме) близки по своим значениям (47,25 и 48,0), стандартная ошибка асимметрии и коэффициент асимметрии по модулю примерно равны (–0,23 и 0,24), как и эксцесс и стандартная ошибка эксцесса (–0,33 и 0,48). Форма гистограммы теоретически хорошо описывается кривой нормального распределения (Гаусса—Лапласа), критерий Колмогорова—Смирнова p>0,2, Критерий Шапиро—Уилка >0,05 (рис. 1).

В настоящем исследовании по итогу распределения баллов MEQ (средний балл 47,25±9,63) были выделены группы больных с достоверными различиями по клинической картине и динамике депрессивного расстройства (см. таблицу).

Проведен анализ психофармакотерапии у больных с разными хронотипами. Внутри подгрупп с утренним, промежуточным и вечерним хронотипами балл MADRS спустя 8 нед у получавших монотерапию АДП, АДП+НТ, АДП+Н и АДП+НТ+Н статистически значимо не различался (p=0,308; p=0,052; p=0,986). Результаты исследования свидетельствуют о необходимости дополнительного назначения анксиолитиков и снотворных препаратов (диазепам + циклобарбитал, зопиклон, золпидем) у лиц с вечерним хронотипом в 20 и 16,7% случаев (против 8,3 и 8,3% при утреннем). Сравнение эффективности психофармакотерапии выявило более высокий ответ на терапию при вечернем хронотипе при назначении ТЦА (RТЦА=70%) и СИОЗС (RСИОЗС=72%; при утреннем: RТЦА=33%; RСИОЗС=50%); при утреннем — АДП других классов (RАДПдр=100%): при вечернем: RАДПдр=54%, p=0,031.

L. Keller и соавт. [25], сравнивая распределение хронотипов среди больных с депрессией в ремиссии и группой контроля (здоровые) отметили отсутствие статистически значимых различий, что косвенно свидетельствует о возможности его изменения (коррекции) в процессе терапии.

Широкий диапазон значений баллов MEQ внутри подгрупп обеспечивал стабильность в приверженности больного к определенному хронотипу на протяжении всего исследования. Снижение суммарного балла MEQ при развитии клинически выраженной депрессии по сравнению с состоянием эутимии (–4,8±3,7 балла) и его рост спустя 8 нед терапии (p<0,05) отражали усиление рассогласования суточного ритма при депрессии и его нормализацию на фоне психофармакотерапии.

Установленные различия дают возможность предположить, что несмотря на интерес к разработке новых соединений, спектр терапевтической активности применяемых антидепрессантов имеет, кроме известных и хорошо изученных, еще одну составляющую действия — ресинхронинзирующий эффект.

Исходя из изложенного, хронотипирование с учетом вариативности показателя, с одной стороны, может рассматриваться как фактор прогнозирования экзацербации, с другой — как потенциальная цель, мишень и независимый предиктор ответа на терапию в клинической практике.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

e-mail: mygerasimchuk@gmail.com