Нарушения ходьбы представляют собой одну из основных проблем различных нейродегенеративных заболеваний, при этом наиболее широкий спектр нарушений ходьбы наблюдается при болезни Паркинсона (БП) — втором по встречаемости нейродегенеративном заболевании после болезни Альцгеймера (БА). Старение является основным независимым фактором риска развития БП, поэтому, прежде чем разбирать механизмы нарушения ходьбы при БП, необходимо понять особенности изменений походки и равновесия, возникающие в процессе нормального старения организма.
Ходьба — двигательный акт, осуществляющийся в результате сложной координированной деятельности скелетных мышц туловища и конечностей. В регуляции ходьбы принимают участие разные уровни ЦНС (спинальные, стволовые, корковые), организующие свою деятельность на основе переработки афферентной информации от сенсорных систем различной модальности: проприоцептивной (от стоп и голеностопных суставов), вестибулярной, зрительной и тактильной. Уникальный для каждого человека тип походки формируется к возрасту 7 лет, а в пожилом возрасте осанка и ходьба претерпевают ряд изменений. Для нормального старения характерно сохранение стабильной скорости ходьбы до 70 лет, в последующем скорость ходьбы снижается на 15% с каждым десятилетием. Подобное снижение скорости связано с уменьшением длины шага, которое особенно выражено у женщин. Стопы у пожилых людей немного ротированы кнаружи (примерно на 5%), что является компенсаторной реакцией на вызванное возрастными изменениями уменьшение ротации ноги в тазобедренном суставе. При старении организма обращает на себя внимание сохранение ритма шага неизменным, в то время как длительность фазы шага с опорой на обе ноги увеличивается, также отмечается уменьшение угла тыльного сгибания стопы [1]. Кроме того, как отмечают T. Owings и M. Grabiner [2], изменение ширины шага при простой и сложнокоординированной ходьбе является одной из важных характеристик изменения двигательной активности при старении, более показательной, чем изменение длины шага.
Нарушения ходьбы разной природы широко распространены у пожилых. По данным большого популяционного исследования, проведенного в Швеции [3], распространенность нарушений ходьбы среди лиц старше 70 лет составляет 35%, старше 85 лет — 46%. Результаты другого исследования [4] показали, что, вопреки ожиданиям, в возрасте 60 лет около 15% лиц уже имеют нарушения ходьбы, после 85 лет у 61% отмечаются изменения походки, связанные с теми или иными заболеваниями, и только 18% пожилых людей имеют неизмененную походку.
Нарушения ходьбы приводят к падениям, последствиями которых в свою очередь могут быть переломы костей, хронические боли, инвалидность, депрессия и низкое качество жизни. Примерно 30% людей в возрасте 65 лет и старше падают не реже одного раза в год. Падения — основной фактор повышения заболеваемости и смертности среди пожилых людей [5].
Как и у здоровых, у пожилых при БП возраст также является основным фактором риска замедления походки. По данным исследования N. Paker и соавт. [6], снижение скорости ходьбы при БП, кроме возраста, зависит от пола, роста пациента, тяжести заболевания, наличия падений в анамнезе, состояния эмоционального фона и страха падений, способности поддерживать баланс тела, уровня физического развития, когнитивного статуса.
Длительное время нарушение ходьбы при БП связывали только с гипокинетическими и гиперкинетическими синдромами, развивающимися на разных стадиях БП. К гиперкинетическим синдромам относили тремор, дистонию, хорею, миоклонус, баллизм, атетоз и акатизию, а к гипокинетическим — брадикинезию, застывания, сложности инициации движений и нарушения осанки [7, 8]. Действительно, на ранних стадиях заболевания у пациентов с БП по сравнению со здоровыми пожилыми наблюдаются замедление скорости ходьбы, укорочение длины шага и уменьшение амплитуды содружественных движений руками при ходьбе. Эти изменения поддаются коррекции дофаминергической терапией. Однако дальнейшие исследования выявили: несмотря на то что длина шага и скорость шага являются параметрами, подверженными влиянию леводопы, даже на ранних стадиях болезни эффективные дозы препарата не способны улучшить эти показатели до уровня контрольной группы. Неожиданным было открытие, что такие показатели, как инициация ходьбы, ритм шага и способность к поворотам, даже на 1—2-й стадии БП по шкале Хена и Яра не поддавались коррекции с помощью дофаминергической терапии. Причем по мере прогрессирования болезни доля нарушений ходьбы, не реагирующих на дофаминергическую терапию, значительно увеличивается [9]. Это согласуется с данными позитронно-эмиссионной терапии с 18F-допа, которые продемонстрировали, что степень постуральных нарушений и нарушений ходьбы у пациентов с БП не коррелирует с концентрацией дофамина в скорлупе в отличие от брадикинезии и ригидности, меньшая степень выраженности которых была связана с более высокой концентрацией дофамина [10].
Обнаружение данных особенностей способствовало возникновению новой волны интереса к механизмам, лежащим в основе нарушений ходьбы при БП. И ведущее место здесь занимает, по мнению большинства исследователей, корковый контроль.
Способность человека ходить определяется четырьмя ключевыми моментами: ходьбой по прямой, способностью к поворотам, инициацией ходьбы и способностью к преодолению препятствий [11].
Ходьба по прямой (1-й компонент походки) включает в себя способность поддерживать скорость ходьбы, ритм, длину и ширину шага, а также компенсаторные движения туловища и рук. Это наиболее автоматизированный компонент походки, он требует лишь минимального участия функции внимания [12, 13].
Инициация ходьбы (2-й компонент) предполагает большую вовлеченность кортикального управления. Основными характеристиками этого компонента являются наличие упреждающей постуральной установки и длина первого шага.
Повороты (3-й компонент) требуют более сильного когнитивного контроля, чтобы сформировать общую картину ходьбы.
Возможность регулировки ходьбы в зависимости от перепадов поверхности, изменения параметров окружающего пространства или возникновения опасности для объекта (4-й компонент) требуют планирования действий, своевременного принятия решений и подавления других действий. Таким образом, этот компонент повседневной походки сильно зависит от когнитивного контроля.
С точки зрения современной теории когнитивного управления осанкой и ходьбой общая схема выглядит следующим образом:
— 1-й этап — получение информации о положении тела: сенсорные сигналы, поступающие в ЦНС, сходятся к стволу мозга, мозжечку, таламусу и коре головного мозга;
— 2-й этап — происходит интеграция сигналов от зрительной, вестибулярной коры и первичной сенсорной коры. Данные о внутренней модели тела (схема тела и вертикальность) поступают в дополнительную моторную и премоторную зоны для формирования программы движения. Аналогичным образом информация передается в гиппокамп.
— 3-й этап — программирование двигательного акта, в процессе которого двигательные кортикальные области тесно взаимодействуют с базальными ганглиями и мозжечком. В дальнейшем происходит применение сгенерированной информации для поддержания вертикальной осанки через кортиковестибулярный и вестибулоспинальный тракты.
Когда субъект при ходьбе сталкивается с препятствиями, каждая его нога при помощи зрительно-теменно-височных корковых проекционных взаимодействий должна быть размещена с высокой степенью точности. Когнитивная информация необходима для контроля походки, особенно когда субъект сталкивается с незнакомой средой. Недостаток в обработке информации от височно-теменной до лобной коры (frontoparietal network) может привести к ошибкам в постуральной регулировке и затруднениям в походке, таким как сложности инициации ходьбы и «застывания» [14]. Из этого следует, что пациенты с умеренными когнитивными нарушениями имеют более высокий риск падения, особенно когда возникает одновременно несколько когнитивных задач.
Исходя из рассмотренных выше механизмов ходьбы, включая когнитивное управление, можно описать патогенез дисбазии при БП: 1) дофаминергический и холинергический дефицит; 2) нарушение когнитивных функций вследствие недостаточности интегративной сенсорной обработки, не позволяющей адекватно формировать внутреннюю постуральную модель; 3) нарушение автоматического программирования из-за снижения активности моторной области коры головного мозга; 4) нарушение фронто-субкортикальных регуляторных механизмов.
Рассмотрим ряд клинических исследований, подтверждающих данные постулаты.
В основополагающей статье 1997 г. L. Lundin-Olsson и соавт. [15] впервые подвергли сомнению прежние представления о ходьбе как об исключительно автоматизированном двигательном акте. Авторы продемонстрировали, что те из испытуемых, кто не мог совмещать ходьбу и разговор (stopped walking when talking), были более склонны к падениям. Данные этого исследования легли в основу существующей парадигмы двойных задач (dual-task paradigm): снижение производительности ходьбы при одновременном выполнении вторичных когнитивных задач. В эту парадигму укладываются и особенности ходьбы здорового человека, и различные паттерны нарушений ходьбы при БА и БП [16]. Большинство исследователей считают, что двойные задачи оказывают пагубное влияние на походку у здоровых взрослых, в частности, за счет снижения скорости ходьбы и увеличения вариабельности (например, изменчивости длины шага и времени шага), которые являются показателями ухудшения устойчивости [17]. Действительно, показано, что в случае отсутствия у пожилых нейродегенеративных заболеваний или других состояний, приводящих к нарушениям ходьбы напрямую (например, артроз тазобедренного сустава) или косвенно (остеопороз приводит с изменению осанки, которое влияет на ходьбу), выявляемое возрастное снижение скорости ходьбы связано с легким или умеренным когнитивным дефицитом [18]. Примечательно, что не только легкие и умеренные когнитивные нарушения приводят к нарушениям ходьбы, но и нарушения ходьбы влияют на когнитивные функции. Так, согласно недавним данным [19], при БА нарушения походки коррелируют со скоростью когнитивного ухудшения и могут служить прогностическим маркером.
Впервые данные о снижении кортикальной активности во время ходьбы у пациентов с БП по сравнению с контрольной группой были получены еще в 1999 г. [7]. Авторы показали, что нарушения ходьбы при БП связаны с ослаблением интегративной сенсорной афферентации, что в свою очередь нарушает конструкцию внутренней постуральной модели и моторного программирования. E. Stegemöller и соавт. [20] продемонстрировали, что у пациентов с БП без деменции при добавлении одновременно второй когнитивной задачи все показатели походки были нарушены, при этом скорость когнитивной обработки коррелировала с длиной шага и скоростью ходьбы, а сохранность исполнительной функции — с вариабельностью ширины шага.
Интересна также связь застываний при ходьбе и степени когнитивной дисфункции. Застывания при БП являются особым феноменом, характеризующимся внезапными кратковременными эпизодами блокады осуществляемого произвольного движения, как правило ходьбы, возникающими преимущественно при изменении программы движений (в начале ходьбы, при поворотах, при прохождении через узкое пространство и т. д.) [21]. J. Hall и соавт. [22] показали, что пациенты с БП, у которых наблюдались застывания, характеризовались нарушениями исполнительных функций, таких как способность к переключению с одной задачи на другую и объем рабочей памяти. По мнению авторов исследования, полученные результаты свидетельствуют о том, что патофизиологические механизмы, лежащие в основе застывания при ходьбе, скорее всего, связаны с дисфункцией фронтостриарного пути. Застывания и нарушения ходьбы приводят к падениям, социальной изоляции, слабости мускулатуры и когнитивным нарушениям, что в свою очередь усиливает выраженность нарушений ходьбы, замыкая патологический круг (рис. 1). 
Таким образом, становится понятным, почему предпринимаемые ранее попытки коррекции нарушений ходьбы при БП с помощью дофаминергической терапии были безуспешны: препараты леводопы оказывают влияние преимущественно на первый компонент ходьбы (ходьба по прямой), при выполнении которого нет необходимости в корковом контроле (рис. 2). 
Наиболее крупные исследования в этом направлении начались около 5 лет назад. Немедикаментозные реабилитационные программы, как правило, были основаны на использовании внешних сигналов (звуковых, тактильных, зрительных), которые улучшают способность к поддержанию баланса, уменьшают риск падений, застываний, увеличивают скорость и длину шага [23]. Среди медикаментозных методов коррекции, с учетом механизмов, лежащих в основе коркового контроля ходьбы, в качестве потенциальных агентов по улучшению походки были выбраны противодементные препараты.
Мемантина гидрохлорид (акатинол), являясь неконкурентным антагонистом N-метил-D-аспартат-рецепторов, оказывает модулирующее действие на глутаматергическую систему, регулирует ионный транспорт, блокирует кальциевые каналы, нормализует мембранный потенциал, улучшает процесс передачи нервного импульса. Мемантина гидрохлорид успешно применяется для улучшения когнитивных функций у пациентов с умеренными когнитивными расстройствами и деменцией, в том числе у пациентов с Б.П. Кроме того, препарат действует как агонист дофаминовых рецепторов D2 и, следовательно, может положительно влиять на двигательную функцию у пациентов с умеренными когнитивными расстройствами и деменцией. Показан также положительный эффект мемантина гидрохлорида в виде уменьшения времени дискинезий [24]. Однако особые надежды возлагаются на мемантина гидрохлорида в области коррекции нарушений ходьбы высшего уровня. Было выдвинуто предположение о том, что препарат может положительно влиять на высшие уровни управления ходьбой через совместное влияние на глутаматергическую и дофаминергическую системы. Изначально это нашло подтверждение в работе по коррекции ходьбы при БА: O. Beauchet и соавт. [25] наблюдали уменьшение вариабельности времени шага среди пациентов с БА на фоне приема мемантина в дозе 20 мг/сут. Авторы объясняют положительный эффект препарата на вариабельность ходьбы улучшением глутаматергической передачи от стриатума к специфическим зонам кортикальных областей, участвующих в контроле походки, в том числе дополнительной моторной и дорсолатеральной префронтальной коры.
В 2013 г. было проведено пилотное плацебо-контролируемое исследование эффективности мемантина на аксиальные симптомы БП на развернутых стадиях болезни [26], включающее 13 пациентов с БП (стадия от 2,5 до 3,0 по шкале Хен и Яра), которые в течение 3 мес принимали утром 20 мг мемантина. Хотя исследователи не получили ожидаемого увеличения длины шага на фоне приема препарата, что, по-видимому, было связано с малым объемом группы и коротким периодом наблюдения, они отмечали выраженное положительное влияние мемантина на другие аксиальные симптомы (сгибание/разгибание туловища) и выраженность леводопа-индуцированных дискинезий.
Исследователей интересовало воздействие на ходьбу не только мемантина, но и других противодементных препаратов — ингибиторов холинэстеразы. Так, в 2016 г. были опубликованы результаты 2-й фазы плацебо-контролируемого клинического исследования ривастигмина для улучшения ходьбы [27]: 65 пациентов с БП получали 12 мг препарата в течение 8 мес. У пациентов на фоне терапии наблюдалось улучшение ходьбы, однако разницы в показателях основной группы и группы, получавшей плацебо, при ходьбе с двойным когнитивным заданием, не было. Следует отметить, что и в исследовании C. Moreau и соавт. [26] и E. Henderson и соавт. [28] наличие деменции являлось исключающим критерием. Планируется проведение 3-й фазы клинического исследования. К сожалению, ингибиторы холинэстеразы способны вызывать ряд серьезных побочных эффектов, ограничивающих применение препаратов этой группы у пожилых пациентов.
БП характеризуется значительной гетерогенностью, которая включает не только преобладающий в клинической картине дрожательный или акинетико-ригидный синдром, но и тяжесть когнитивных и аффективных расстройств [29]. Таким образом, при планировании исследований необходимо расширять группу обследуемых и учитывать не только стадию заболевания по шкале Хен и Яра, но и форму болезни, а также генетически обусловленные формы БП, характеризующиеся рядом клинических особенностей [30].
Противодементные препараты, особенно мемантина гидрохлорид благодаря его двойному механизму действия и влиянию на выраженность дискинезий, — крайне перспективная группа препаратов для улучшения ходьбы у пациентов с БП на развернутых и поздних стадиях, однако необходимо проведение дополнительных клинических исследований.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
*e-mail: milyukhinaiv@yandex.ru;
https://orcid.org/0000-0002-6433-542X