Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Ермоленко Н.А.

Воронежская государственная медицинская академия им. Н.Н. Бурденко

Бучнева И.А.

Воронежская областная детская клиническая больница №1

Повышение эффективности и безопасности терапии эпилепсии с использованием новых форм противоэпилептических препаратов с контролируемым высвобождением

Авторы:

Ермоленко Н.А., Бучнева И.А.

Подробнее об авторах

Прочитано: 1154 раза


Как цитировать:

Ермоленко Н.А., Бучнева И.А. Повышение эффективности и безопасности терапии эпилепсии с использованием новых форм противоэпилептических препаратов с контролируемым высвобождением. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2018;118(6):83‑87.
Ermolenko NA, Buchneva IA. Improvement of the efficacy and safety of treatment of epilepsy using new forms of controlled release antiepileptic drugs. S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry. 2018;118(6):83‑87. (In Russ.)
https://doi.org/10.17116/jnevro20181186183

Рекомендуем статьи по данной теме:
Син­дром эпи­леп­сии, свя­зан­ный с феб­риль­ной ин­фек­ци­ей. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2025;(7):34-40
Фак­то­ры и осо­бен­нос­ти раз­ви­тия эпи­леп­сии при рас­се­ян­ном скле­ро­зе. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2025;(10):18-27
Спи­но­це­ре­бел­ляр­ная атак­сия 28 ти­па. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. Спец­вы­пус­ки. 2025;(11-2):61-64
Эво­лю­ция DEE-SWAS в фо­то­сен­си­тив­ную эпи­леп­сию у па­ци­ен­та с му­та­ци­ей в ге­не ASH1L. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. Спец­вы­пус­ки. 2025;(10-2):114-119

Эпилепсия — это заболевание головного мозга, характеризующееся стойкой предрасположенностью к эпилептическим приступам, а также нейробиологическими, когнитивными, психологическими и социальными последствиями этого состояния [1]. Данное заболевание относится к числу наиболее распространенных и социально значимых заболеваний нервной системы с негативным влиянием на все стороны жизни больного: образование, трудоустройство, социальную активность, семейный статус [2]. Распространенность эпилепсии составляет от 7 до 14 случаев на 1000 [3]. Заболеваемость всего населения России в 2014 г. составила 353 000 человек [4].

Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) в 2015 г. была подписана резолюция о необходимости снижения бремени эпилепсии с рекомендациями по уменьшению стигматизации пациентов и улучшению результатов лечения [5]. Приоритетной целью терапии эпилепсии является повышение качества жизни больного, но само по себе достижение медикаментозной ремиссии при отсутствии побочных явлений часто не полностью удовлетворяет пациентов [6].

Адекватная медикаментозная терапия позволяет добиться прекращения приступов у 60—70% пациентов [7, 8]. Однако в России, по данным клинико-эпидемиологических исследований [9], доля пациентов, достигших ремиссии, не превышает 14%, а в среднем этот показатель составляет 9,8%.

Несмотря на широкий спектр противоэпилептических препаратов (ПЭП), доступных для лечения эпилепсии [10], около 30% пациентов не имеют адекватного контроля приступов и еще 25% пациентов страдают от существенных нежелательных явлений (НЯ) на фоне приема ПЭП.

Наиболее частыми специфическими для ПЭП НЯ являются когнитивные нарушения, которые испытывают до 19% пациентов [11]. В работе F. Gilliam [12] было показано, что НЯ на фоне приема ПЭП оказывают более существенное влияние на приверженность пациентов терапии, чем количество эпилептических приступов.

A.J. Cramer и соавт. [13] на основании традиционных методов оценки комплаентности путем интервью показали, что, несмотря на потенциальную угрозу здоровью и социальные последствия, 76% пациентов с эпилепсией не принимают ПЭП в прописанном врачом режиме. В среднем в 92% случаев больные не придерживаются режима дозирования, что приводит к серьезным последствиям, связанным с отсутствием контроля приступов, высоким риском травматизма и даже повышенной смертностью [14, 15].

Вместе с тем известно, что уменьшение кратности приема ПЭП до 1 раза в сутки улучшает приверженность пациентов назначенной терапии [13, 16]. Поэтому одним из важных направлений современной фармакологии является разработка пролонгированных форм лекарственных препаратов с длительным периодом полужизни (24 ч и более) и возможностью однократного приема ПЭП. Трудности в этой области связаны с узким диапазоном между эффективной и токсической дозами для таких ПЭП и соответственно возможностью возникновения выраженных НЯ даже при незначительном повышении дозы [17, 18].

Новые технологии создания форм с замедленным высвобождением лекарственного вещества создают дополнительные возможности в лечении больных эпилепсией [19—21].

Леветирацетам пролонгированного действия (Лев XR) был разработан для удобства дозирования — 1 раз в сутки — и улучшения соотношения безопасность/эффективность [21]. В России препарат зарегистрирован под названием «эпитерра лонг» в 2016 г. в качестве дополнительной терапии парциальных приступов у взрослых и детей старше 12 лет [22].

Леветирацетам — ПЭП новой генерации с широким спектром противоэпилептической активности и механизмом действия, отличным от такового других ПЭП, с близким к идеальному фармакокинетическим профилем [23—25].

В 2008 г. было завершено рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование (N01235) [26], целью которого была оценка эффективности однократного приема Лев XR в дозе 1000 мг/сут в качестве дополнительной терапии резистентных парциальных приступов у пациентов в возрасте 12—70 лет. Речь шла о дополнительной терапии резистентных парциальных приступов — более 4 парциальных судорожных приступов в течение 4 нед не менее 12 мес, несмотря на сопутствующую противоэпилептическую терапию от 1 до 3 ПЭП в стабильных дозах. 158 пациентов были рандомизированы для приема Лев XR (n=79) или плацебо (n=79). По данным общего клинического и лабораторного исследований, включая электрокардиографию, была установлена безопасность Лев XR.

Программа изучения биоэквивалентности Лев XR и оригинального препарата леветирацетама немедленного высвобождения Лев IR в дальнейшем была продолжена в двух исследованиях [27]: исследовании (N01160), целью которого было сопоставление биодоступности Лев XR в дозе 1000 мг 1 раз в сутки в режиме однократного приема и Лев IR с двукратным приемом, и исследовании (N01260) с целью оценки абсорбции Лев XR в зависимости от влияния пищи и терапевтических доз от 1000 до 3000 мг/сут ежедневно. В эти исследования были включены 24 здоровых, 12 мужчин и 12 женщин в возрасте от 18 до 55 лет. Сравнивались основные фармакокинетические параметры, включая общую степень абсорбции AUC (0−24h), медиану времени максимальной плазменной концентрации препарата в крови (Cmax), а также время достижения равновесного состояния. В отношении Лев XR были получены соответствующие положительные результаты. Они были подтверждены и в ряде других исследований. При этом заметим, что все исследования проводились в соответствии со стандартами GCP. Протоколы исследования и формы информированного согласия были утверждены Комитетом медицинской этики (CCPPRB) Кан (Франция).

В исследовании F. Richy и соавт. [28] была проведена оценка профиля безопасности дополнительной терапии Лев XR в дозе 1000 мг/сут и обычной таблетированной формы Лев IR по 500 мг 2 раза в день. В анализ вошли данные трех рандомизированных плацебо-контролируемых исследований фазы III. Все пациенты, включенные в исследование (555), в возрасте старше 16 лет с фокальными приступами были рандомизированы на три группы: получавшие традиционную форму леветирацетама (n=204), Лев XR (n=70) и плацебо (n=281).

В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании J. Peltola и соавт. [26] при назначении однократного приема Лев XR в дозе 1000 мг/сут в качестве дополнительной терапии у пациентов с резистентными к лечению парциальными приступами были доказаны высокая эффективность и хорошая переносимость препарата. Полная ремиссия приступов была достигнута у 10,1% пациентов на фоне приема Лев XR по сравнению с 1,3% пациентов, получавших плацебо. НЯ при приеме леветирацетама были продемонстрированы ранее в исследованиях II/III фаз у пациентов с эпилепсией [29]. Из наиболее частых НЯ отмечались сонливость, раздражительность, головокружение и тошнота. Все Н.Я. были мало или умеренно выраженными и быстро купировались [26].

По результатам проведенных исследований фармакодинамики Лев XR и Лев IR [27], была продемонстрирована биоэквивалентность Лев XR в дозе 1000 мг/сут при однократном приеме и обычной его формы в таблетках (по 500 мг 2 раза в день) по основным фармакокинетическим параметрам. Общая степень абсорбции AUC (0−24h) была похожа на Лев 1R с узким доверительным интервалом 92,1—96,3%. Медиана времени максимальной плазменной концентрации при приеме таблеток Лев XR натощак была больше на 2,9 ч и составила 4 ч (2—10) в сопоставлении с 0,9 ч после приема таблеток Лев IR [30]. Пик концентрации для Лев XR был незначительно ниже и составил 21,3 мг/мл против 25,6 мг/мл при приеме Лев IR (см. рисунок).

Сравнительная фармакокинетика леветирацетама с немедленным (IR) и контролируемым (XR) высвобождением.

В исследованиях зависимости фармакокинетических параметров от дозы препарата показатели AUC и Cmax линейно увеличивались при повышении дозы. При этом была отмечена хорошая переносимость Лев XR (исследование N01260). Абсорбция Лев XR изменялась пропорционально дозе в интервале 1000—3000 мг/сут, время полужизни не менялось и зависело только от клиренса креатинина.

Не было отмечено влияния употребления пищи на фармакотерапевтические параметры Лев XR. Известно, что при использовании таблеток с немедленным высвобождением совместное употребление пищи замедляет темпы всасывания, не влияя на абсорбцию леветирацетама, поэтому леветирацетам можно принимать внутрь независимо от приема пищи [31]. Те же данные получены и в отношении абсорбционных свойств таблеток Лев XR.

Наиболее частыми НЯ при лечении леветирацетамом являются астения — у 50% пациентов, сомноленция — у 31%, головокружение — у 10%. При сопоставлении НЯ на фоне приема Лев XR в дозе 1000 мг 1 раз в сутки в режиме однократного приема и Лев IR с двукратным приемом (N01160) эпизодов НЯ было значительно меньше после приема таблеток с замедленным высвобождением (14 случаев против 17). Все Н.Я. были дозозависимыми, легкими или умеренно выраженными и быстро купировались.

В исследованиях с разными дозами Лев XR (N01260) НЯ учащались в зависимости от повышения дозы, так, на фоне приема 1000, 2000 и 3000 мг/сут они регистрировались у 21, 46 и 54% пациентов соответственно. Все Н.Я. были легкими или умеренно выраженными и быстро купировались.

В исследовании профиля безопасности дополнительной терапии Лев XR в дозе 1000 мг/сут и обычной таблетированной формы Лев 1R по 500 мг 2 раза в день [28] была отмечена достоверно более низкая частота НЯ, связанных с лечением Лев XR (по сравнению с его традиционной формой), со стороны нервной системы (р=0,03), психических нарушений (р=0,08), а также метаболических нарушений и расстройств питания (р=0,08).

Полученные результаты позволяют считать, что дополнительная терапия Лев XR отличается более низкой частотой НЯ по сравнению с традиционной формой препарата.

Таким образом, ПЭП с замедленным (контролируемым) высвобождением могут способствовать улучшению результатов лечения эпилепсии у пациентов, поскольку они позволяют упростить режим дозирования, что дает потенциальные возможности повышения комплаентности и соответственно эффективности терапии [20, 21]. Замедленное высвобождение препарата с более плоской кривой плазменной концентрации препарата в крови улучшает переносимость лечения, снижая частоту НЯ [19].

Результаты многочисленных контролируемых мультицентровых исследований эффективности, безопасности и фармакокинетики новой формы Лев XR [22, 26—28] продемонстрировали ее высокую эффективность и безопасность. Достаточно стабильная ее концентрация в плазме крови в течение 1 сут способствует снижению частоты НЯ, связанных с колебаниями концентрации, по сравнению с традиционной формой препарата с немедленным высвобождением. Возможность приема препарата 1 раз в день повышает комплаентность терапии [21].

На основании исследования параметров биоэквивалентности леветирацетама с немедленным и контролируемым высвобождением [27], которое было проведено в соответствии с международными нормами и направлено на получение подтверждения о качестве воспроизведенных (генерических) лекарственных препаратов в сравнении с соответствующими оригинальными лекарственными препаратами [32, 33], была продемонстрирована биоэквивалентность Лев XR в дозе 1000 мг/сут при однократном приеме и обычной его формы в таблетках (по 500 мг 2 раза в день) по основным фармакокинетическим параметрам с узким доверительным интервалом 92,1—96,3%. Полученные результаты укладываются в критерии биоэквивалентности, обновленные FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов Министерства здравоохранения и социальных служб США / Food and Drag Administration, FDA. USFDA). Согласно последнему пересмотру FDA, критерии биоэквивалентности для лекарственных препаратов с узким терапевтическим индексом, к которым отнесены противоэпилептические препараты [34—36], 90% всех отклонений в сравниваемых лекарственных препаратах должны находиться в диапазоне 90—111,11% [37].

Новая форма Лев XR была одобрена FDA и внесена в перечень препаратов «Оранжевой книги» (одобренные FDA лекарственные препараты с оценками терапевтической эквивалентности, широко известные как «Orange book») как препарат, терапевтически эквивалентный оригинальному [38].

С точки зрения эффективности, переносимости и соответственно улучшения приверженности терапии в лечении эпилепсии Лев XR (эпитерра лонг) может быть рекомендован как препарат выбора у пациентов старше 12 лет в качестве дополнительной терапии парциальных приступов.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

https://orcid.org/0000-0001-7197-6009

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо со ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail

Мы используем файлы cооkies для улучшения работы сайта. Оставаясь на нашем сайте, вы соглашаетесь с условиями использования файлов cооkies. Чтобы ознакомиться с нашими Положениями о конфиденциальности и об использовании файлов cookie, нажмите здесь.