Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Миронова Ю.С.

ФГБОУ ВО «Сибирский государственный медицинский университет», Томск, Россия

Жукова Н.Г.

ФГБОУ ВО «Сибирский государственный медицинский университет» Минздрава России, Томск, Россия

Жукова И.А.

Кафедра неврологии и нейрохирургии ГБОУ ВПО «Сибирский государственный медицинский университет» Минздрава РФ, Томск

Алифирова В.М.

Сибирский государственный медицинский университет, Томск, Россия

Ижболдина О.П.

Кафедра неврологии и нейрохирургии ГБОУ ВПО «Сибирский государственный медицинский университет» Минздрава РФ, Томск

Латыпова А.В.

ФГБОУ ВО «Сибирский государственный медицинский университет», Томск, Россия

Болезнь Паркинсона и глутаматергическая система

Авторы:

Миронова Ю.С., Жукова Н.Г., Жукова И.А., Алифирова В.М., Ижболдина О.П., Латыпова А.В.

Подробнее об авторах

Просмотров: 4958

Загрузок: 128


Как цитировать:

Миронова Ю.С., Жукова Н.Г., Жукова И.А., Алифирова В.М., Ижболдина О.П., Латыпова А.В. Болезнь Паркинсона и глутаматергическая система. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2018;118(5):138‑142.
Mironova YuS, Zhukova NG, Zhukova IA, Alifirova VM, Izhboldina OP, Latypova AV. Parkinson’s disease and glutamatergic system. S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry. 2018;118(5):138‑142. (In Russ.)
https://doi.org/10.17116/jnevro201811851138

В настоящее время активно изучаются вопросы возникновения болезни Паркинсона (БП), роль возможных пусковых факторов в развитии ранних немоторных и основных моторных нарушений, а также причины тех или иных клинических вариантов течения заболевания. Общепризнано, что ключевым механизмом развития БП является дегенерация дофаминергических нейронов черной субстанции. Однако в последнее время исследователи все больше внимания уделяют вовлечению других нейромедиаторных систем в процессы патогенеза и формирования различных клинических проявлений БП [1, 2].

Существует несколько гипотез, касающихся причин гибели дофаминпродуцирующих нейронов черной субстанции при БП, в их числе генетическая предрасположенность, окислительный стресс, нарушение митохондриального дыхания, действие нейротоксина глутамата, приводящее к повышенной активации постсинаптических глутаматных рецепторов, и к изменениям проницаемости ионных каналов, излишнее поступление ионов Ca2+ внутрь клеток, способствующее увеличению активности внутриклеточных протеаз [3]. По современным представлениям, в патогенезе нейродегенерации при БП могут участвовать все вышеуказанные механизмы одновременно или последовательно потенцируя друг друга. В связи с этим можно рассматривать БП как мультифакторное заболевание, которое проявляется в результате взаимодействия генетических и средовых факторов [4]. Это взаимодействие в конечном счете приводит к активации апоптоза, однако пусковой механизм, а также сама последовательность патогенетических факторов нейродегенерации до сих пор остаются неясными [5].

В последние годы наряду с нарушением дофаминергической нейротрансмиссии обнаруживается все больше доказательств важной роли эксайтотоксичности в развитии БП [6, 7]. Эксайтотоксичность ведет к повреждению и гибели нервных клеток за счет воздействия нейромедиаторов, активирующих специфические постсинаптические NMDA (N-метил-D-аспарагиновая кислота) — и AMPA (альфа-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовая кислота)-рецепторы, и индукции процессов апоптоза. Важную роль в этом процессе играют возбуждающие нейротрансмиттеры и в первую очередь глутамат [8].

Глутамат является одним из наиболее распространенных возбуждающих нейротрансмиттеров в нервной системе позвоночных [9]. Сама глутаминовая кислота была открыта и описана немецким химиком К.Х. Риттхаузеном в 1866 г. при обработке пшеничной клейковины (глютена) серной кислотой [10]. Позже в 1908 г. японским исследователем Токийского императорского университета K. Ikeda были обнаружены коричневые кристаллы, оставшиеся после испарения большого количества бульона, образованного при варке съедобной ламинариевой водоросли, которые и оказались глутаминовой кислотой. В дальнейшем этот метод массового производства кристаллической соли глутаминовой кислоты (глутамата натрия) был им же и запатентован [11].

Впервые идею о значении глутамата, а точнее его негативном воздействии на нервную систему, высказал японский исследователь C. Hayashi в 1954 г. В его работах введение глутаминовой кислоты в желудочки головного мозга собак и обезьян вызывало судороги у животных. К концу 50-х годов были проведены эксперименты, в которых глутамат деполяризовал и возбуждал нейроны спинного мозга у кошек. D. Lucas и J. Newhouse в 1957 г. [12] выявили гибель нейронов сетчатки при инъекции мышам глутамата натрия. В 1969 г. J. Olney [13] обнаружил, что это явление не ограничивается сетчаткой, а оказывает влияние на все структуры ЦНС, и предложил термин «глутаматная эксайтотоксичность». Ученый выявил корреляцию между возбуждающими свойствами и нейротоксичностью глутамата, а также установил способность антагонистов глутамата блокировать нейротоксичность. В последующем эти результаты были воспроизведены на модели приматов с использованием более высоких доз глутамата [14]. В этих исследованиях было показано, что гипоталамус и перивентрикулярные области мозга особенно чувствительны к глутамату. Аналогичная нейроанатомическая картина дегенерации наблюдалась после гипоксии мозга [15], что позволило предположить возможную роль эксайтотоксичности глутамата в процессе ишемической гибели нейронов. Доказательства, подтверждающие данную теорию, были предоставлены S. Rothman [16], который продемонстрировал сниженную чувствительность к гипоксии в культурах клеток гиппокампа с использованием γ-D-глутамилглицина (инотропный антагонист глутамата), неспецифического ингибитора постсинаптической возбуждающей аминокислоты. Последующие исследования M. Mattson и соавт. [17] показали роль эксайтотоксичности глутамата при болезни Альцгеймера, БП и других нейродегенеративных заболеваниях, которые связаны с окислительным стрессом и дефицитом клеточной энергии. В своих ранних исследованиях они обнаружили, что нейротрансмиттер глутамат, который ранее считался функционирующим только в синапсах, играет ключевую роль в регуляции развития дендритов и синаптогенезе [18].

В нейронах глутамат изначально синтезируется из углерода окисляющейся глюкозы через стадию образования кетоглутарата в реакции цикла трикарбоновых кислот [19]. Механизм, посредством которого глутамат выходит из синаптической щели, окончательно не изучен. Известно, что выброс глутамата из синаптической везикулы происходит посредством экзоцитоза [20] из цитозоля через активированные анионные каналы с участием белков посредников [21]. Глутамат выбрасывается в синаптическую щель, затем поступает в астроциты [22], где аминируется глутаминсинтазой до глутамина. Последний поступает в пресинаптические окончания глутаматергических нейронов, превращаясь в глутамат при помощи активируемой фосфатом формы фермента глутаминазы. Специфичный для мозга транспортер локализован избирательно на терминалях глутаматергических нейронов и таким образом может регулировать пополнение пула глутамата в пресинаптических окончаниях [19]. Было показано, что любые нарушения способности астроцитов поддерживать оптимальный внеклеточный уровень глутамата функционирующими транспортными системами тесно связаны с нейродегенерацией вследствие эксайтотоксичности [23—25].

Важную роль в качестве главного регулятора переноса глутамата и его внеклеточной концентрации играют специальные переносчики — транспортеры глутамата (англ.: excitatory amino acid transporter — EAAT). На сегодняшний день идентифицировано пять Na+-зависимых глутаматных переносчиков, которые располагаются на различных клетках мозга [26]. Известно, что EAAT1, 2, и 3 обнаружены в эндотелиальных клетках и астроцитах, а EAAT3 — в нейронах. Это свидетельствует, что глутамат постоянно курсирует между эндотелиальными клетками, астроцитами и нейронами. Основной функцией ЕААТ1 и EAAT2 принято считать удаление глутамата из синаптической щели с целью последующего преобразования его в глутамин. При этом оказалось, что их работа зависит от концентрации внеклеточного глутамата [27]. Становится очевидным, что сам глутамат и его транспортеры вовлечены как в нормальное функционирование мозга, так и в развитие нейродегенеративного процесса. Таким образом, одну из ключевых ролей в развитии эксайтотоксичности при БП может играть как раз нарушение функционирования глутаматных переносчиков [28].

Известно, что глутамат является одним из основных возбуждающих медиаторов ЦНС, однако избыточная активация его рецепторов может повлечь за собой процессы, приводящие к гибели нейронов [29]. Выделяют два подтипа глутаматных рецепторов, исходя из их роли в работе нервных клеток. К первому относятся ионотропные, которые структурно связаны с ионными каналами и открываются только после их активации специальными лигандами таким образом, что потоками ионов вызывается электрическая активность нейрона. Ко второму относятся метаботропные рецепторы, не связанные с ионными каналами, которые при помощи специальных сигнальных молекул регулируют метаболические процессы в клетках и контролируют активность ионотропных рецепторов [30]. Для метаботропных рецепторов характерна как пост-, так и пресинаптическая локализация и экспрессия не только в нейрональных, но также и в глиальных клетках. Эти рецепторы принимают участие в реализации механизмов памяти, восприятия боли, тревожных состояний, а также в процессах нейродегенерации [31, 32]. На сегодняшний день принято выделять 3 основных подтипа ионотропных рецепторов глутамата на основании чувствительности к наиболее селективному агонисту: чувствительные к NMDA, к AMPA и предпочтительно реагирующие на каиновую кислоту — каинатные рецепторы.

Большое внимание уделяется NMDA-рецепторам, поскольку именно с их функцией связаны усиление синаптической передачи между двумя нейронами, сохраняющееся на протяжении длительного периода времени после воздействия на синапс возбуждение (долговременная потенциация) в гиппокампе, способность воспринимать повреждающие действия через ноцицепторы (ноцицепция), формирование электрической активности головного мозга в виде острых волн или пиков, отличающихся от фоновой активности (эпилептиформная активность), а также эксайтотоксические эффекты глутамата [33]. Рецептор представляет собой гетеромерный комплекс, который взаимодействует с несколькими внутриклеточными белками тремя различными субъединицами: NMDAR 1 (NR1), NMDAR 2 (NR2) и NMDAR 3 (NR3) [34]. Субъединица NR1 имеет 8 различных вариантов, генерируемых процессом синтеза множественных изоформ субъединиц рецептора, так называемый альтернативный сплайсинг, и кодируемых одним геном — GRIN1 (англ.: glutamate ionotropic receptor NMDA type subunit 1). Установлено, что NR2 существует в 4 разновидностях (A, В, С и D), каждая из которых кодируется отдельным геном, соответственно GRIN2A, GRIN2B, GRIN2C, GRIN2D. Установлено участие субъединицы NR2B в процессах обучения и памяти, а также в формировании хронического болевого синдрома [35]. В конце XX века были обнаружены NR3A и NR3B [36], которые на сегодняшний день изучаются.

Важное отличие NMDA-рецепторов глутамата от других ионотропных рецепторов в том, что их канал пропускает не только ионы Na+ и K+, но и Ca2+ и является вторичным посредником и способен модулировать ответ клетки в зависимости от внешнего сигнала [37]. Самая большая плотность NMDA-рецепторов обнаружена в гиппокампе, коре больших полушарий, миндалине и стриатуме [38]. Вероятно, именно поэтому в нормальных условиях активация NMDA-рецепторов связана с пластичностью структур ЦНС, процессами обучения и памяти [39]. В настоящее время установлен значительный вклад гиперактивации ионотропных NMDA-рецепторов в процесс гибели дофаминергических нейронов черной субстанции. Показан механизм защиты нейронов черной субстанции от токсического воздействия метамфетамина за счет блокады NMDA-рецепторов [40, 41]. К настоящему времени существуют подтверждения способности глутамата в миллимолярных концентрациях, находящегося в синаптической щели несколько миллисекунд, активировать NMDA-рецепторы в физиологических условиях [42, 43]. Однако при патологии эти же рецепторы могут активироваться меньшими, микромолярными концентрациями глутамата, но в течение значительно длительного времени [44, 45]. Гиперактивация ионотропных рецепторов глутамата приводит к резкому возрастанию трансмембранного кальциевого тока внутрь клетки с последующим высвобождением Ca2+ из внутриклеточных депо, деполяризацией митохондриальной мембраны и, как следствие, длительным повышением количества Ca2+ в цитоплазме. Высокое содержание Ca2+ в нейронах запускает нейротоксические процессы с активацией протеолитических ферментов и разрушением клеточных структур, что в конечном итоге приводит к усилению синтеза оксида азота, активации перекисного окисления липидов и, как следствие, к окислительному стрессу, нарушению синтеза нейротрофических факторов, а также к апоптозу [46, 47]. Из этого следует, что глутаматная эксайтотоксичность способна не только запустить, но и усугубить нейродегенеративный процесс при БП.

Прямая роль эндогенного глутамата в гибели нейронов черной субстанции также показана при ишемическом поражении головного мозга, при котором происходит значительное увеличение концентрации внеклеточного глутамата [48, 49]. Однако, помимо процесса острой («классической») эксайтотоксичности, принято выделять и механизм так называемой медленной («метаболической») эксайтотоксичности, которая как раз и развивается при нейродегенеративных заболеваниях [50].

Формирование таких нейродегенеративных заболеваний, как БП, возможно при изменении функционального состояния рецепторов, нарушении метаболизма и энергетическом дефиците нейрона [51, 52]. В норме защитные системы мозга способны устранять нейротоксическое действие глутамата, так как NMDA-рецепторы заблокированы внеклеточными ионами Mg2+, однако эта блокада является потенциалзависимым процессом и при деполяризации нейронов данный механизм выключается. Функция поддержания поляризованности мембраны в основном обеспечивается ионными насосами, в частности Na+/K+-аденозинтрифосфатазой (Na+/K+-АТФаза) [53], а транспорт ионов внутрь клеток и наружу является энергозависимым процессом. В основе отсроченного начала и медленного прогрессирования нейродегенеративных заболеваний лежит генетически обусловленный дефект энергетического метаболизма, который реализует свое повреждающее действие только после активации процессов нормального старения [54]. Уменьшение концентрации АТФ в нейронах, наблюдаемое при старении, приводит к снижению активности АТФазы, что влечет за собой деполяризацию мембраны. Из этого следует, что даже естественная концентрация внеклеточного глутамата может быть токсичной [55]. В исследованиях in vitro на нейронных культурах ингибирование окислительного фосфорилирования цианидами или инактивация Na+/K+-АТФазы уабаином (строфантин G- наиболее мощный представитель группы сердечных гликозидов) приводили к тому, что незначительные концентрации глутамата становились смертельными, в обоих случаях блокада NMDA-рецепторов предотвращала клеточную гибель [56].

На сегодняшний день полученные в экспериментальных условиях данные свидетельствуют о вероятном участии глутаматной эксайтотоксичности в нейрональной дегенерации альцгеймеровского типа [57]. В качестве подтверждения может выступать тот факт, что глутамат в роли быстрого нейротрансмиттера в структурах головного мозга активно участвует в работе гиппокампа и коры больших полушарий за счет регуляции механизмов обучения и памяти [50, 58]. Однако при определенных условиях он также может стать эксайтотоксином, принимая непосредственное участие в нейродегенеративном процессе [29].

Известно, что глутамат рассматривают в качестве преобладающего возбуждающего нейротрансмиттера в базальных ганглиях, которые и отвечают за моторную функцию, а при их патологии происходит двигательный дефицит, патогномоничный для БП [59]. Ранее в исследованиях у экспериментальных животных моделях БП была установлена дисрегуляция глутаматергических систем [60—62]. Также было показано, что дефицит дофамина в стриатуме, индуцированный поражением нигростриального тракта с использованием 6-OHDA (6-гидроксидопамин—токсин для селективного уничтожения дофаминергических нейронов в головном мозге), приводит к увеличению высвобождения глутамата [63].

В настоящее время понимание роли глутамата как нейротрансмиттера и нейротоксина в патогенезе БП и развитии ее клинических проявлений остается недостаточно выясненным. В связи с этим важным является углубленное изучение глутаматной эксайтотоксичности с целью определения ранних диагностических биомаркеров патологического процесса при БП, а также поиска новых терапевтических подходов в лечении данного заболевания, когда процессы нейродегенерации затронули лишь ограниченное число клеток.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: mir.yuli@mail.ru

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо со ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail

Мы используем файлы cооkies для улучшения работы сайта. Оставаясь на нашем сайте, вы соглашаетесь с условиями использования файлов cооkies. Чтобы ознакомиться с нашими Положениями о конфиденциальности и об использовании файлов cookie, нажмите здесь.