Жидкова И.А.

Кафедра нервных болезней Московского государственного медико-стоматологического университета

Карлов В.А.

Московский государственный медико-стоматологический университет

Власов П.Н.

ГБУЗ МО "Московский областной НИИ акушерства и гинекологии", Москва

Новые возможности фармакотерапии эпилепсии: место эсликарбазепина ацетата в лечении фокальных эпилепсий

Авторы:

Жидкова И.А., Карлов В.А., Власов П.Н.

Подробнее об авторах

Прочитано: 923 раза


Как цитировать:

Жидкова И.А., Карлов В.А., Власов П.Н. Новые возможности фармакотерапии эпилепсии: место эсликарбазепина ацетата в лечении фокальных эпилепсий. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2018;118(4):140‑145.
Zhidkova IA, Karlov VA, Vlasov PN. New possibilities of pharmacotherapy of epilepsy: eslicarbazepine acetate in treatment of focal epilepsy. S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry. 2018;118(4):140‑145. (In Russ.)
https://doi.org/10.17116/jnevro201811841140-145

Рекомендуем статьи по данной теме:
Фар­ма­ко­те­ра­пия ши­зоф­ре­нии: кли­ни­чес­кие и не­ко­то­рые воз­рас­тные ас­пек­ты. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2024;(7):41-50
Мик­рос­трук­тур­ные из­ме­не­ния го­лов­но­го моз­га у па­ци­ен­тов с фо­каль­ной ви­соч­ной эпи­леп­си­ей по дан­ным диф­фу­зи­он­но-кур­то­зис­ной МРТ. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2024;(11):171-177
От­кры­тое наб­лю­да­тель­ное ис­сле­до­ва­ние с рет­рос­пек­тив­ным ана­ли­зом эф­фек­тив­нос­ти и пе­ре­но­си­мос­ти ацек­ло­фе­на­ка в ле­че­нии па­ци­ен­тов с ос­трой нес­пе­ци­фи­чес­кой ске­лет­но-мы­шеч­ной болью в ниж­ней час­ти спи­ны. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2024;(12):99-105
Срав­ни­тель­ная эф­фек­тив­ность ди­во­зи­ли­ма­ба и пре­па­ра­тов вто­рой ли­нии в те­ра­пии рас­се­ян­но­го скле­ро­за в Рос­сий­ской Фе­де­ра­ции: сис­те­ма­ти­чес­кий об­зор и се­те­вой ме­та­ана­лиз. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2025;(2):58-68
Эф­фек­тив­ность и бе­зо­пас­ность при­ме­не­ния фон­ту­ра­це­та­ма при ас­те­нии: сис­те­ма­ти­чес­кий об­зор и ме­та­ана­лиз. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2025;(2):69-79
Эф­фек­тив­ность при­ме­не­ния вы­тя­же­ния поз­во­ноч­ни­ка при де­ге­не­ра­тив­ных за­бо­ле­ва­ни­ях поз­во­ноч­ни­ка. (Об­зор ли­те­ра­ту­ры). Воп­ро­сы ку­рор­то­ло­гии, фи­зи­оте­ра­пии и ле­чеб­ной фи­зи­чес­кой куль­ту­ры. 2024;(4):60-69
Оп­ре­де­ле­ние фак­то­ров, влияющих на эф­фек­тив­ность дис­пан­се­ри­за­ции взрос­ло­го на­се­ле­ния, про­жи­ва­юще­го в сельской мес­тнос­ти. Про­фи­лак­ти­чес­кая ме­ди­ци­на. 2024;(10):23-28
Ле­че­ние ос­трой и про­фи­лак­ти­ка хро­ни­чес­кой пос­ле­опе­ра­ци­он­ной бо­ли. Хи­рур­гия. Жур­нал им. Н.И. Пи­ро­го­ва. 2024;(12):81-86
Вы­бор ме­то­да анес­те­зии: срав­не­ние ме­то­дов анес­те­зии в об­щей ме­ди­ци­не и кли­ни­чес­кой сто­ма­то­ло­гии. Сто­ма­то­ло­гия. 2025;(1):76-80
Сте­рео-ЭЭГ-на­ви­ги­ру­емая ра­ди­очас­тот­ная тер­мо­дес­трук­ция у па­ци­ен­тов с фо­каль­ной фар­ма­ко­ре­зис­тен­тной эпи­леп­си­ей. Жур­нал «Воп­ро­сы ней­ро­хи­рур­гии» име­ни Н.Н. Бур­ден­ко. 2025;(3):7-16

Эпилепсия является одним из наиболее распространенных серьезных хронических неврологических заболеваний, которым в мире страдают более 50 млн больных всех возрастов. В последние годы в области эпилептологии произошли значимые события. В 2015 г. по инициативе России и Китая Всемирная ассамблея здравоохранения приняла «Резолюцию о глобальном бремени эпилепсии и необходимости координированных мер на государственном уровне в целях воздействия на его последствия в области здравоохранения, в социальной сфере и области информирования общественности», что привлекло к этой проблеме внимание всех стран [1]. В 2017 г. Международной противоэпилептической лигой (МПЭЛ) были пересмотрены дефиниции эпилепсии [2], на 32-м Международном конгрессе по эпилепсии в Барселоне утверждена новая классификация эпилепсий и эпилептических приступов (МПЭЛ, 2017). Активно развиваются фармакологическое и хирургическое направления лечения эпилепсии.

Необходимо подчеркнуть, что на сегодняшний день эпилепсия является потенциально курабельным заболеванием и в большинстве случаев (до 70%) при правильном лечении можно помочь пациенту.

Основной целью лечения эпилепсии является достижение стойкой ремиссии заболевания при сохранении оптимального качества жизни, а конечной целью — «разрешение» эпилепсии. Это понятие включает отсутствие приступов на протяжении 10 лет (5 лет на фоне лечения и 5 лет без лечения) [2]. Только за последние 4 года в России зарегистрировано 5 новейших противоэпилептических препаратов (ПЭП): перампанел, зонисамид, эсликарбазепин, руфинамид, бриварацетам. Все они успешно используются в повседневной клинической практике.

С 60-х годов XX века и в известной степени до настоящего времени «золотым стандартом» лечения фокальных эпилепсий является карбамазепин (КБЗ), в связи с чем все вновь появляющиеся на фармацевтическом рынке новейшие ПЭП для терапии этих заболеваний сравниваются с ним по эффективности и переносимости. В начале XXI века в России стал применяться окскарбазепин (ОКС) — кетоаналог КБЗ с другим действующим метаболитом (моногидроксидериват) и более широким спектром патогенетического влияния, чем у КБЗ. После накопления многолетнего опыта его использования он единственный был отнесен к классу доказательности «А» препаратов, эффективных при лечении симптоматических фокальных эпилепсий у детей. Эсликарбазепина ацетат (ЭСЛ) явился результатом дальнейшей разработки КБЗ [3].

ЭСЛ (препарат эксалиеф) представляет собой инновационный блокатор потенциалзависимых натриевых каналов, по химической структуре близкий к КБЗ и ОКС, но имеет отличный от них метаболизм, что может обусловливать меньший потенциал лекарственных взаимодействий и более благоприятный профиль безопасности. Согласно результатам электрофизиологических исследований in vitro, основной механизм действия ЭСЛ и его метаболитов заключается в стабилизации в инактивированном состоянии потенциалзависимых натриевых каналов, предотвращении их активации [4]. Дополнительный противоэпилептический эффект может быть связан с влиянием на Ca++-каналы, также играющие важную роль в патогенезе эпилептических приступов [5].

Фармакокинетика

ЭСЛ при первом прохождении через печень интенсивно метаболизируется в свой главный активный метаболит — S-ликарбазепин (эсликарбазепин) путем гидролиза. Равновесная концентрация эсликарбазепина в плазме достигается через 4—5 сут применения препарата 1 раз в сутки, что соответствует эффективному периоду полувыведения (20—24 ч). Незначительное количество следующих метаболитов обнаруживается в плазме: R-ликарбазепин и ОКС, которые обладают фармакологической активностью, а также конъюгаты ЭСЛ, эсликарбазепина, R-ликарбазепина и ОКС с глюкуроновой кислотой. Эсликарбазепин является слабым индуктором изофермента CYP3A4 и оказывает ингибирующее действие на изофермент CYP2C19. Метаболиты ЭСЛ выводятся из системного кровотока главным образом почками в неизмененном виде и в виде конъюгатов с глюкуроновой кислотой. Эсликарбазепин и его глюкуронид составляют более 90% всех метаболитов, выводимых с мочой (около 2/3 выводятся в виде эсликарбазепина и 1/3 — в виде глюкуронида). В диапазоне доз препарата 400—1600 мг как у здоровых добровольцев, так и у пациентов с эпилепсией ЭСЛ обладает линейной и дозозависимой фармакокинетикой [6].

Потенциальные лекарственные взаимодействия

Как было отмечено выше, ЭСЛ оказывает умеренное ингибирующее влияние на изофермент CYP2C19. Одновременное применение с ЭСЛ препаратов, которые метаболизируются этим изоферментом (например, фенитоин, клобазам, омепразол), может привести к повышению их плазменной концентрации. Не отмечено клинически значимого ингибирующего воздействия ЭСЛ на активность изоферментов CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A4 в исследованиях in vitro [7]. Одновременное применение ЭСЛ с некоторыми другими ПЭП — индукторами микросомальных ферментов печени (например, КБЗ, фенобарбитал, фенитоин, примидон) — ассоциировано с уменьшением системной экспозиции ЭСЛ, что потенциально может потребовать повышения дозы препарата. ЭСЛ не рекомендуется назначать одновременно с ОКС​1​᠎.

Совместное использование ЭСЛ и комбинированных оральных контрацептивов приводит к снижению плазменной концентрации последних (этинилэстрадиол и левоноргестрел), что связано с индукцией СYР3А4 эсликарбазепином. Во избежание незапланированной беременности женщины репродуктивного возраста должны использовать дополнительные или альтернативные негормональные методы контрацепции во время лечения эсликарбазепином [8]. Не отмечено клинически значимого влияния ЭСЛ на фармакокинетику дигоксина или метформина при их совместном применении [7].

В большинстве случаев совместное применение ЭСЛ в комбинированной терапии с другими ПЭП не сопровождается клинически значимыми изменениями фармакокинетики и плазменной концентрации, а также клинической эффективности как ЭСЛ, так и совместно применяемых ПЭП. Фармакодинамическое взаимодействие в большей степени связано с совместным применением ЭСЛ и ПЭП, являющихся блокаторами натриевых каналов, что может проявляться ухудшением эффективности и переносимости лечения. Исходя из теоретических представлений о механизме действия ПЭП, не ожидается фармакокинетического взаимодействия ЭСЛ со следующими препаратами: ацетазоламид, клоназепам, этосуксимид, габапентин, лакосамид, ламотриджин, леветирацетам, пирацетам, прегабалин, вальпроаты, зонисамид, руфинамид, тиагабин, вигабатрин [9].

Показания к применению и режим дозирования

В России препарат эсликарбазепин показан взрослым пациентам с эпилепсией:

— в качестве монотерапии фокальных (парциальных) эпилептических приступов с вторичной генерализацией или без нее при впервые диагностированной эпилепсии;

— в качестве дополнительной терапии фокальных (парциальных) эпилептических приступов с вторичной генерализацией или без нее.

Противопоказания: гиперчувствительность к ЭСЛ, другим производным карбоксамида (например, КБЗ, ОКС) или любому из вспомогательных веществ препарата; атриовентрикулярная блокада 2-й или 3-й степени; детский возраст до 18 лет; тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 30 мл/мин); тяжелая печеночная недостаточность.

Рекомендованная начальная доза — 400 мг один раз в сутки, через 1—2 недели дозу повышают до 800 мг один раз в сутки. С учетом индивидуального ответа на лечение дозу можно повысить до 1200 мг однократно в сутки. Некоторые пациенты, принимающие эсликарбазепин в режиме монотерапии, могут отвечать на терапию препаратом в режиме дозирования 1600 мг 1 раз в сутки. При лечении пациентов с почечной недостаточностью следует соблюдать осторожность и проводить коррекцию дозировки в зависимости от величины клиренса креатинина:

— более 60 мл/мин — коррекция не требуется;

— 30—60 мл/мин — 400 мг через сутки в течение 2 нед, затем 400 мг 1 раз в сутки. Однако с учетом индивидуального ответа дозу препарата можно увеличить;

— менее 30 мл/мин — применение у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью не рекомендовано ввиду отсутствия данных.

Эффективность и безопасность ЭСЛ по данным клинических исследований

Ранее в отечественной литературе были опубликованы результаты серии рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований по оценке эффективности и безопасности ЭСЛ в качестве дополнительной терапии резистентных фокальных приступов (фаза II: BIA-2093−201, фаза III: BIA-2093−301, -302, -303 с последующим переходом в открытую фазу) [10].

В январе 2018 г. были представлены финальные данные фазы III рандомизированного двойного слепого сравнительного исследования ЭСЛ в качестве монотерапии у пациентов с недавно диагностированной эпилепсией в сравнении с КБЗ контролируемого высвобождения [11]. В исследование были включены 815 взрослых пациентов с впервые диагностированной фокальной эпилепсией, рандомизированных (1:1) для получения ЭСЛ или КБЗ контролируемого высвобождения. Доля пациентов, свободных от приступов, была сопоставима между группами лечения в течение всего 26-недельного периода оценки (на фоне терапии ЭСЛ — 71,1%, на фоне КБЗ контролируемого высвобождения — 75,6%) и в течение 1 года терапии (на фоне ЭСЛ — 64,7%, на фоне КБЗ контролируемого высвобождения — 70,3%). У большинства пациентов в обеих группах свобода от приступов в течение 26 нед достигалась при применении минимальных дозировок препаратов: ЭСЛ 800 мг и КБЗ контролируемого высвобождения 400 мг. Таким образом, у взрослых пациентов с впервые диагностированной эпилепсией с фокальными приступами монотерапия ЭСЛ (прием 1 раз в сутки) продемонстрировала не меньшую эффективность по сравнению с монотерапией КБЗ контролируемого высвобождения (прием 2 раза в сутки). Каких-либо новых или неожиданных нежелательных явлений в данном исследовании выявлено не было [11].

Совсем недавно опубликован расширенный анализ результатов клинических исследований, проводимых в условиях повседневной клинической практики в Европе (Euro-Esli) [12] с целью выяснения эффективности и переносимости ЭСЛ в терапии фокальных приступов. Были проанализированы данные 14 европейских клинических центров. Всего в анализ были включены 2058 пациентов (52,1% мужчин; средний возраст 44,0 года). По дизайну Euro-Esli было ретроспективным, ЭСЛ назначался в качестве дополнительного препарата. Оценка эффективности лечения ЭСЛ проводилась через 3, 6, 12 мес и при последнем визите, который определялся как последнее наблюдение пациента врачом в рамках исследования вне зависимости от временной точки. После 12 мес лечения удержание на терапии отмечено у 73,4%; доля пациентов с сокращением приступов более чем на 50% составила 75,6%, с полным прекращением приступов — 41,3% (рис. 1).

Рис. 1. Эффективность ЭСЛ по данным исследования Euro-Esli [13]. По оси абсцисс — время оценки лечения; * — здесь и на рис. 2 последний визит определялся как последнее наблюдение пациента врачом в рамках данного исследования вне зависимости от временной точки. По оси ординат — число пациентов (%).
Свобода от приступов определялась как отсутствие приступов по меньшей мере с момента предшествующего визита. Частота ответа на лечение и частота свободы от приступов была значимо выше у пациентов, которые не получали в составе комбинированной терапии другие блокаторы натриевых каналов.

Нежелательные явления были отмечены у 34% пациентов и привели к отмене препарата у 13,6%. Наиболее часто встречались головокружение (6,7%), утомляемость (5,4%), сонливость (5,1%), гипонатриемия (3,5%), нарушение равновесия/атаксия (3,4%) и диплопия (3,0%). Значительно реже регистрировались другие нежелательные явления: сыпь (2,2%), тошнота (1,9%); головные боли, снижение концентрации внимания (1,8%). Более высокая частота нежелательных явлений, в том числе ведущих к отмене терапии у пациентов, которые получали большее количество одновременно назначаемых ПЭП, могла быть обусловлена лекарственными взаимодействиями, что подтверждает рекомендации по снижению полипрагмазии там, где это возможно [13, 14].

Дальнейший углубленный подгрупповой анализ показал, что ЭСЛ был более эффективен у больных старше 65 лет; у пациентов, ранее не получавших другие блокаторы натриевых каналов, и у больных, которые ранее получали один ПЭП, чем у тех, кто получал два и более разных ПЭП на исходном уровне (рис. 2).

Рис. 2. Эффективность лечения ЭСЛ в зависимости от количества применяемых ПЭП при политерапии. По оси абсцисс — время оценки лечения; по оси ординат — число пациентов со снижением частоты приступов на 50% и более (%).

Эффективность ЭСЛ в условиях повседневной клинической практики была значимо выше при монотерапии [3], чем при применении в качестве дополнительной терапии. Безопасность и переносимость ЭСЛ в целом сопоставимы при применении как в качестве монотерапии, так и в качестве дополнительной терапии [12, 15].

Представляют интерес результаты ретроспективного исследования [16] 108 взрослых пациентов с фокальной эпилепсией (средний возраст 43,9 года), наблюдаемых с 2011 по 2014 г. в амбулаторных медицинских центрах Испании, целью которого была оценка долгосрочного влияния ЭСЛ (в качестве дополнительной терапии) на профиль метаболизма липидов, уровень натрия и печеночные пробы. Лабораторные показатели определяли до начала терапии ЭСЛ, через 3 и 6 мес после старта лечения, а затем ежегодно. Было выявлено значимое снижение уровня общего холестерина и триглицеридов при переводе пациентов с КБЗ и ОКС на ЭСЛ (рис. 3),

Рис. 3. Достоверное снижение уровня холестерина и триглицеридов при переводе пациентов с КБЗ и ОКС на ЭСЛ [17].
что требует дальнейших контролируемых исследований и интерпретации для окончательных выводов.

В рамках открытого многоцентрового проспективного исследования ЭСЛ в качестве дополнительной терапии к монотерапии ПЭП в повседневной клинической практике (EPOS) [17], проведенного в 43 исследовательских центрах 8 европейских стран, из 219 больных, участвовавших в исследовании, была выделена и дополнительно обследована группа пациентов из 45 человек, у которых предшествующая терапия КБЗ оказалась неэффективной. Через 6 мес наблюдения на фоне терапии ЭСЛ респондеры составили 95% обследованных, а у 1/3 пациентов приступы прекратились. Большинство пациентов отмечали улучшение состояния по шкале общего клинического впечатления CGI-GI: через 3 мес — 71,1%, через 6 мес — 76,7% больных.

В отдельных исследованиях описано влияние ЭСЛ на улучшение качества жизни пациентов [18], снижение симптомов депрессии в процессе лечения [19], что, безусловно, имеет важное значение для пациентов, длительно принимающих ПЭП.

Собственный опыт применения ЭСЛ в лечении фокальных эпилепсий

Наблюдали 34 пациентов (15 мужчин и 19 женщин, средний возраст 30,9 года) с фокальной эпилепсией, которым был назначен ЭСЛ в качестве моно- или дополнительной терапии в дозировке от 400 до 1600 мг/сут. Фармакорезистентная форма заболевания была у 13 (38,2%) больных. Длительность наблюдения составила от 4 мес до 2,5 года. Монотерапию получали 13 больных, политерапию — 21. Не удалось проследить катамнез у 4 пациентов (иногородние).

Оценка эффективности и переносимости лечения была проведена у 30 пациентов. Препарат оказался эффективным у 21 (70%) пациента. Прекращение приступов зарегистрировано у 12 (40%) пациентов: у 10 — на фоне монотерапии (4 пациента получали первичную монотерапию ЭСЛ в дебюте заболевания, 6 пациентов были переведены на ЭСЛ с других ПЭП), у 2 — на фоне политерапии. Снижение частоты приступов более чем на 50% было зарегистрировано у 9 (30%) пациентов. Были переведены с КБЗ на ЭСЛ в связи с побочными эффектами 5 пациентов, после изменения терапии отмечен регресс побочных эффектов. Перевод с леветирацетама (ЛЕВ) на ЭСЛ был осуществлен в 1 случае, с препарата вальпроевой кислоты (ВПК) на ЭСЛ также в 1 случае. В обоих случаях была достигнута ремиссия. Был переведен с ОКС на ЭСЛ 1 пациент, наблюдалось улучшение переносимости лечения.

Неэффективным лечение оказалось у 9 (30%) пациентов. Все они имели фармакорезистентную форму заболевания, длительность наблюдения составила не менее полугода. Из них 2 пациента впоследствии были оперированы по поводу эпилепсии, в настоящее время продолжают принимать ЭСЛ (приступы отсутствуют); 2 больных имели глиальную опухоль (один оперирован, у другого проведена лучевая терапия), оба пациента также продолжают лечение ЭСЛ 1200 мг/сут (приступы протекают легче, но частота прежняя), еще 1 пациент остался на терапии ЭСЛ 1200 мг/с, поскольку это единственный препарат, который он хорошо переносит. Остальные 4 пациента были переведены на другие препараты: 3 — в связи с отсутствием эффекта, 1 — в связи с аггравацией фокальных приступов. Таким образом, 26 пациентов из 30 продолжают принимать ЭСЛ: удержание на препарате (ретенция) составило 86,7%. В целом отмечалась хорошая переносимость ЭСЛ: в 3 (10,0%) случаях наблюдался преходящий дозозависимый седативный эффект, в 1 случае — аггравация фокальных моторных приступов с типичными автоматизмами. Серьезных нежелательных явлений не было зарегистрировано. Средняя эффективная доза препарата составила 800 мг (1 таблетка) 1 раз в сутки. Отметили улучшение качества жизни, повышение работоспособности 46,7% пациентов. Наиболее часто ЭСЛ назначался в комбинированной терапии с ЛЕВ, ВПК, топираматом, ламотриджином. Согласно рекомендациям экспертов, при смене терапии переход с ОКС на ЭСЛ может быть осуществлен одномоментно в соотношении 1:1. Перевод пациента с КБЗ на ЭСЛ должен проводиться постепенно, как минимум в течение 1—2 нед, а терапевтическая дозировка ЭСЛ пересчитывается в соотношении 1:1,3 [19, 20].

Заключение

Подводя итог анализу многолетних рандомизированных клинических исследований, объединенных результатов исследований, проводимых в условиях повседневной клинической практики в Европе (Euro-Esli), и собственных данных, можно констатировать, что ЭСЛ является эффективным препаратом для лечения фокальных эпилепсий у взрослых пациентов как в моно-, так и в дополнительной терапии. Кроме того, препарат имеет целый ряд преимуществ перед своими предшественниками: однократный прием в сутки в связи с длительным периодом полувыведения (20—24 ч), повышающий комплаентность пациентов к лечению; низкий риск аллергических побочных эффектов (сыпь — не более 2,2% случаев); минимальное взаимодействие с ПЭП и другими препаратами; позитивное влияние на симптомы депрессии и качество жизни. В перспективе целесообразно продолжить изучение влияния ЭСЛ на липидный спектр, коморбидные психические расстройства, проследить тератогенный эффект препарата, расширить возрастной диапазон пациентов для его применения (в том числе у детей).

Данная публикация выпущена при финансовой поддержке компании «Эйсай». Авторы несут полную ответственность за содержание публикации.

*e-mail: irina.zhidkova@gmail.com

1US FDA. Aptiom (eslicarbazepine acetate) tablets: US prescribing information. 2015. Accessed 14 Mar 2016. http://www.accessdata.fda.gov/ drugsatfda_docs/label/2015/022416s001lbl.pdf

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо со ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail

Мы используем файлы cооkies для улучшения работы сайта. Оставаясь на нашем сайте, вы соглашаетесь с условиями использования файлов cооkies. Чтобы ознакомиться с нашими Положениями о конфиденциальности и об использовании файлов cookie, нажмите здесь.