Сахарный диабет 1-го типа (СД) у детей — актуальная проблема современной медицины. Это связано с неуклонным ростом заболеваемости в детской популяции в среднем на 2,82% в год [1]. Особая значимость СД 1-го типа определяется угрозой ранней инвалидизации и значительного ухудшения качества жизни из-за развивающихся осложнений, среди которых особое место занимает диабетическая периферическая полинейропатия (ДПН) с риском развития синдрома диабетической стопы [2]. Ведущая роль в развитии ДПН принадлежит хронической гипергликемии, запускающей многочисленные метаболические и сосудистые нарушения, которые приводят к структурным повреждениям нервов в виде сегментарной демиелинизации и аксональной дегенерации [3]. Ведущая роль в патогенезе ДПН отводится оксидантному стрессу, ведущему к избыточному образованию свободных радикалов, нарушающих функцию эндотелия, что обусловливает снижение эндоневрального кровотока, вызывая эндоневральную гипоксию и развитие ДПН [4, 5]. Кроме того, одним из механизмов развития ДПН у детей при СД 1-го типа может быть изменение уровней нейротрофических факторов в крови, свидетельствующих об истощении резервных возможностей и демиелинизации нервных волокон [6].

Изложенное выше показывает важность разработки новых эффективных методов терапии, направленных на патогенез развития ДПН. Перспективными в этом отношении могут быть дыхательные тренировки с комбинированным воздействием гипоксии и гиперкапнии (гиперкапническая гипоксия). В недавних исследованиях [7, 8] было показано, что их сочетанное воздействие оказывает максимальный нейропротективный эффект по сравнению с изолированным применением. Одним из механизмов нейропротективной и нейрореабилитационной эффективности гиперкапнической гипоксии является стимуляция ангиогенеза за счет повышения экспрессии эндотелиального фактора роста сосудов (VEGF) [9, 10], что может иметь решающее значение для коррекции повреждений нервного волокна. Доказан и антиоксидантный эффект гиперкапнии [11]. Кроме того, положительные эффекты гиперкапнической гипоксии описаны также у детей при синдроме дефицита внимания с гиперактивностью [12, 13] и неврите лицевого нерва [14]. Причем ее использование сопровождается не только стабилизацией нарушенных функций, но и улучшением самочувствия, настроения, успеваемости в школе, что в свою очередь положительно влияет на качество жизни детей [15].

Цель настоящего исследования — изучение эффективности дыхательных тренировок с гиперкапнической гипоксией в комплексном лечении полинейропатии у детей, обусловленной СД 1-го типа.

Исследование проводилось на базе эндокринологического отделения Алтайской краевой клинической детской больницы. Под наблюдением находились 50 детей, 31 девочка и 19 мальчиков с СД 1-го типа.

Все пациенты получали базисную болюсную терапию по схеме с применением аналогов инсулина короткого действия новорапид и пролонгированного — левемир при помощи инсулиновых дозаторов Paradigm 722, 712 и 715 («Medtronic Minimed», США), AccuСhek Spirit и Combo («Roche Diagnostics GmbH», Германия).

Критериями включения в исследование было наличие ДПН, верифицированной на основании клинических данных и изменений электронейромиографии (ЭНМГ). Критериями исключения являлись диабетическая нефропатия, острый или хронический метаболический ацидоз, включая диабетический кетоацидоз; заболевания печени; гипокортицизм и гипотиреоз; болезни ЦНС и периферической нервной системы, такие как эпилепсия, мигрень, синдром дефицита внимания с гиперактивностью, невральная амиотрофия, диагностированная у 2 девочек с СД 1-го типа, а также травматическое поражение мозга в анамнезе. Среди других осложнений СД 1-го типа, помимо ДПН, были диагностированы микроальбуминурия у 8% детей в каждой из групп (р>0,05) и непролиферативная ретинопатия — у 16% пациентов основной группы и 12% — группы сравнения (р>0,05).

Методом простой рандомизации с использованием таблицы

Гиперкапническую гипоксию создавали при помощи дыхательного тренажера Карбоник^​1​᠎. Принцип его действия основан на использовании регулируемого дополнительного объема «мертвого» пространства. Регулировка концентрации газов в альвеолярном воздухе достигается путем перемещения заслонки, что обеспечивает плавное изменение дополнительного объема «мертвого» пространства от 500 до 1000 мл. Все дети тренировались с постоянным значением объема «мертвого» пространства в 500 мл. Тренировки проводили ежедневно по 20 мин в день в течение всего периода госпитализации (14—16 дней).

В исследование углеводного обмена входили следующие параметры: ежедневный контроль состояния гликемического профиля (в 3, 6, 8, 11, 13, 16, 18, 21 и 24 ч); подсчет средней амплитуды размаха вариабельности гликемии до лечения в 1-е сутки и в конце лечения, определение уровня гликированного гемоглобина (HbA_1c, %) стандартно при поступлении в стационар.

В табл. 1 представлены показатели (M±SD) длительности заболевания и содержания HbA_1c, который отражает степень компенсации обменных процессов [2—4]. Уровень менее 7,6% (оптимальный) свидетельствует о компенсации обменных процессов, 7,6—9% (субоптимальный) — о субкомпенсации, более 9% — о декомпенсации. По этим показателям группы были также сопоставимы.

Наличие и выраженность ДПН определяли по общепринятым показателям [16]. Оценку нейропатических симптомов (боль, жжение, парестезии, онемение) проводили по шкале количественной оценки жалоб — TSS (Total Symptom Score).

Для количественной оценки неврологического дефицита применяли шкалу NIS-LL (Neuropathy Impairment Score Low Limbs — шкала нейропатических нарушений в ногах), дающую достаточно объективное представление о степени тяжести поражения нервных волокон, где мышечная сила определяется с помощью сгибания и разгибания в бедренном, коленном, голеностопном суставах и фаланговых суставах пальцев стопы. В норме коэффициент мышечной силы — 0, снижение силы на 25% — 1, на 50% — 2, на 75% — 3, а коэффициент 4 — паралич. Также по шкале NIS-LL оценивали степень снижения коленного и ахиллова рефлексов и болевой чувствительности. Количество баллов суммировали. Общий результат использовали для оценки терапевтического эффекта тренировок с гиперкапнической гипоксией. Пациентов без ДПН по данным клинического и ЭНМГ-обследования традиционно относили к стадии ДПН-0. Больных, имеющих ДПН (по данным ЭМНГ) и допустимые 2 балла по шкале NIS-LL, но не предъявляющих каких-либо нейропатических жалоб, — к стадии ДПН-1. К стадии ДПН-2 были отнесены пациенты, у которых выявлялись изменения при ЭНМГ-обследовании, имелись неврологический дефицит по шкале NIS-LL >2 баллов и типичные нейропатические сенсорные феномены. Если ДПН вызывало нарушение социальной и/или трудовой адаптации, говорили о стадии ДПН-3 [3—6, 16].

Для объективной оценки эффективности лечения проводили ЭНМГ в день поступления в стационар и при выписке на 14—16-й день. ЭНМГ регистрировали на аппарате Nicolet EDX (США) по общепринятым правилам [17]. При ЭНМГ исследовали моторные волокна n. medianus dex. et sin., n. ulnaris dex. et sin., n. peroneus dex. et sin., n. tibialis dex. et sin, определяя скорость распространения возбуждения (СРВ в м/с), амплитуду моторного ответа (М-ответ, мВ). По всем моторным волокнам считали резидуальную латентность (РЛ, мс).

Статистический анализ выполняли с использованием программного пакета Statistica 6.0 («StatSoft, Inc.», США). Гипотезу о нормальности распределения проверяли по критерию Шапиро—Уилка. Большинство данных во всех сериях исследования не соответствовало закону нормального распределения, поэтому сравнение между группами проводили по непараметрическому критерию Манна—Уитни. Статистическая мощность исследования составляла 80% (β≤0,2). Достоверными считали различия при р<0,05. Данные представлены как медиана ±25/75 перцентили или среднее значение (М) ± стандартное отклонение (SD).

Законные представители детей перед проведением обследований и лечения давали информированное добровольное согласие на участие. Исследование одобрено этическим комитетом Алтайской краевой клинической детской больницы.

Оценка безопасности. В процессе применения гиперкапническо-гипоксических тренировок в комплексном лечении полинейропатии у детей, обусловленной СД 1-го типа, значимые побочные явления не наблюдались. Пациенты не предъявляли жалоб на возникшую слабость, недомогание, снижение аппетита, головную боль, тошноту, сонливость, усиление парестезий и болей в конечностях. В первые 2 дня исследования у больных основной группы сразу после тренировки (в 13.00 ч) регистрировали увеличение концентрации глюкозы в крови в среднем до 15,0±2,3 ммоль/л. В группе сравнения в то же время этот показатель составлял 9,6±4,2 ммоль/л (р<0,05). К 18.00 ч концентрация глюкозы в обеих группах не отличалась — 12,9±3,2 и 13,2±3,7 ммоль/л (р>0,05) соответственно. На 3-й день лечения концентрация глюкозы в 13.00 ч в обеих группах выравнивалась: в основной группе — 9,5±1,2 ммоль/л, в группе сравнения — 9,8±2,3 ммоль/л (р>0,05). Таким образом, проведенное исследование было безопасным для жизни и здоровья ребенка. Так как ежедневно лечащий эндокринолог находился рядом с пациентом в течение всей тренировки и контролировал процесс, то дети и их родители при анкетировании после выписки отмечали высокий уровень внимания врача к пациенту и более комфортные условия пребывания в стационаре, чем ранее.

Исследование эффективности. Дети обеих групп по показателю уровня гликированного гемоглобина (10,6±1,1% в первой группе и 11,3±1,3% в группе сравнения) находились в состоянии декомпенсации обменных процессов, так как HbA_1c был >9%). При исследовании гликемического профиля на фоне лечения достоверно менялся только уровень глюкозы в 8.00 ч: до лечения в основной группе —13,1 ммоль/л [10,2; 15,6], в группе сравнения — 12,0 ммоль/л [8,7; 16,9], после лечения — соответственно 9,2 ммоль/л (p<0,01) [6,2; 11,8] и 11,7 ммоль/л [6,8; 15,2]. В остальные часы различия между группами были недостоверны. Тренировки с гиперкапнической гипоксией сопровождались значимым снижением концентрации глюкозы в крови натощак, тогда как в группе сравнения достоверных различий в начале и конце лечения выявлено не было.

У всех детей исследуемых групп уменьшалась вариабельность гликемии за сутки к концу лечения. Однако при сравнении в целом по группе различия были незначимыми. Так, в основной группе средняя амплитуда размаха вариабельности гликемии до лечения составляла 5,5±2,2 ммоль/л, а в конце — 3,7±1,8 ммоль/л (р>0,05); в группе сравнения — 5,9±3,4 и 3,8±2,8 ммоль/л соответственно (р>0,05).

В основной группе 22 ребенка были с ДПН-2, 3 — с ДПН-3. В группе сравнения 23 пациента — с ДПН-2, 2 — с ДПН-3 (р>0,05). В целом по группам частота общей оценки симптомов нейропатии (боль, жжение, парестезии, онемение) значительно уменьшилась. Количество баллов по шкале TSS до лечения в основной группе составляло 4,5±2,1, по его окончании — 1,6±0,5 (р<0,05); в группе сравнения — 5,7±3,2 и 2,5±1,1 соответственно (р<0,05). Между двумя группами по этой шкале после лечения достоверных различий не было (р>0,05). Однако по шкале NIS-LL после лечения были установлены значимые различия между группами (р<0,05). Так, объективные симптомы неврологических нарушений в основной группе до лечения составляли 5,2±1,1 балла, по его окончании — 3,1±0,4 балла (р<0,05), в группе сравнения — 6,1±1,6 и 4,5±0,5 балла соответственно (р<0,05). Стоит отметить, что шкала ТSS, основанная на количественной оценке жалоб, более субъективна, чем NIS-LL [16]. Таким образом, уменьшалась степень выраженности проявлений ДПН с тяжелых и умеренно выраженных до незначительно выраженных и без нарушений, с ДПН 2—3 до ДПН 0—1 [3—6, 16]. После лечения ДПН 0 была диагностирована в 4 случаях в основной группе и в 2 — в группе сравнения (р<0,05), ДПН-1 — в 20 и 18 (р>0,05), ДПН-2 — в 1 и 3 случаях соответственно (р<0,05) и ДПН-3 — только у 2 пациентов группы сравнения, как и до лечения.

Динамика показателей ЭНМГ представлена в табл. 2.

Сказанное выше может быть проиллюстрировано одним из наших клинических наблюдений.

Больной П., 12 лет. Мальчик болеет с 2010 г. (длительность болезни 6 лет). Диагноз: СД 1-го типа, декомпенсация. Осложнения: постинъекционные липодистрофии живота, бедер. Сопутствующий диагноз: диабетическая полинейропатия 2. N2b-TSS (6,0).

Жалобы при поступлении на нестабильный уровень сахара в крови с периодами гипо-, гипергликемии, тянущие боли в руках и ногах, преимущественно ночью, парестезии и зуд в конечностях по типу «перчаток» и «носков».

Анамнез заболевания: манифестация симптомов кетонурии без ацидоза. Длительный период ремиссии (одна инъекция инсулина продленного действия в сутки на 1-м году). Дальнейшее наблюдение регулярное с плановыми госпитализациями 2 раза в год. Течение заболевания с эпизодами гипо-, гипергликемии на фоне нестабильной диеты. До 2012 г. отмечалась компенсация обменных процессов (HbA_1с — 7,2—7,5%), в 2012—2013 гг. — субкомпенсация (HbA_1с — 7,8—8,0%) и с 2014 г. — декомпенсация (HbA_1с — 9,4—9,6%). Проводит регулярный самоконтроль гликемии с ведением дневника, гликемия натощак 5—16 ммоль/л, эпизоды повышения до 21 ммоль/л. Гипогликемии легкие, 3—4 раза в неделю, купируются приемом дополнительных хлебных единиц. Общий анализ крови и мочи без особенностей. Вариабельность гликемии в 1-й день поступления 6,3 ммоль/л. Уровень глюкозы в 8.00 ч — 16,4 ммоль/л. Физическое и половое развитие соответствуют возрасту.

При клиническом осмотре отмечаются сухость кожных покровов, липодистрофии на животе, бедрах, пятна кофейного цвета на ногах, снижение карпорадиальных и ахилловых рефлексов, нарушение чувствительности. При осмотре окулистом выявлена ангиопатия сетчатки по смешанному типу. При проведении ЭНМГ: нейропатия n. medianus dex. et sin., n. peroneus dex. et sin., n. tibialis dex. et sin., аксонального и демиелинизирующего типа. Лечение в стационаре: новорапид: 8 ч, 13 ч, 18 ч — по 6 ЕД, левемир: 8 ч —12 ЕД, 21 ч — 11 ЕД; инфузии 2% пентоксифиллина в/в капельно 100 мг/сут — 10 вливаний, инфузии 20% пирацетама 1500 мг/сут — 10 вливаний, с последующим переходом на прием per os по 400 мг — 2 раза, витамины группы В по 1,0 мл в/в В₆ и В₁₂ — 10 вливаний, диета: стол № 9 с учетом хлебных единиц: 6+1/6+1/6+1. Тренировки на аппарате Карбоник проводили ежедневно по 20 мин в день в течение всего периода госпитализации (16 дней) с постоянным значением объема «мертвого» пространства в 500 мл. Проведено обучение в школе диабета. За время пребывания в стационаре состояние ребенка улучшилось, уменьшилась средняя амплитуда размаха вариабельности гликемии до 2,5 ммоль/л, купированы боли и парестезии в конечностях, улучшились показатели ЭНМГ до нормализации по срединным и большеберцовым нервам, а также по малоберцовым с увеличением амплитуды М-ответа и скорости распространения импульса. В день выписки уровень глюкозы в 8.00 ч — 6,6 ммоль/л.

На рисунке

Из данных литературы известно [9, 10], что гиперкапническая гипоксия может увеличивать эндоневральный кровоток за счет стимуляции ангиогенеза и повышения экспрессии эндотелиального фактора роста сосудов. Вероятно, с этим было связано улучшение нервной трофики и как следствие уменьшение проявления неврологического дефицита и увеличение скорости проведения возбуждения по нервам у детей, использовавших тренировки с гиперкапнической гипоксией в нашем исследовании. Эффект тренировок может быть связан и с антиоксидантным эффектом гиперкапнии [11]. В то же время известно [18], что гиперкапническая гипоксия приводит к выраженному снижению неврологического дефицита и двигательно-координационных нарушений.

Описанные эффекты гиперкапнической гипоксии позволили улучшить клинические результаты в виде уменьшения проявлений ДПН по шкале NIS-LL и восстановить или улучшить нейрофизиологические параметры моторных нервов при их электрической стимуляции. Положительная клиническая и нейрофизиологическая динамика отмечалась в обеих группах с более значимыми изменениями у детей после респираторных тренировок.

Должный контроль уровня глюкозы в крови при СД 1-го типа является приоритетным в обеспечении максимальной эффективности патогенетической терапии ДПН [19]. После 2 нед тренировок с гиперкапнической гипоксией в основной группе произошло снижение концентрации глюкозы натощак.

В современной литературе имеется множество публикаций [3, 4, 20, 21], посвященных применению лекарственных препаратов в лечении ДПН с хорошим клиническим и электрофизиологическим эффектом. Наряду с этим широкое распространение в коррекции ДПН получили бальнео-, фото-, иглорефлексо-, магнитотерапия, гипербарическая оксигенация, электрофорез, диадинамические токи, электростимуляция [22]. Однако перечисленные выше дополнительные методы имеют противопоказания при декомпенсации метаболизма [22], что ограничивает применение физиотерапевтических воздействий, особенно в стационаре, куда, как правило, поступают пациенты именно в состоянии декомпенсации обменных процессов, как и в нашем исследовании. Тренировки с гиперкапнической гипоксией отвечают всем принципам лечения ДПН при СД 1-го типа у детей: достигаются не только значимая коррекция метаболических нарушений, но патогенетическая направленность, безопасность. Оборудование может быть использовано не только в стационаре, но также в амбулаторных и домашних условиях. Аппарат доступен для широкого круга потребителей, он недорог и прост в применении.

Ранее мы наблюдали положительный эффект гиперкапнической гипоксии в комплексном лечении периферических поражений лицевого нерва у детей в виде более быстрого клинического эффекта, подтвержденного данными ЭНМГ и шкалой Peds QL [14, 23]. Принципиально новым является возможность использования тренировок на аппарате Карбоник в комплексном лечении ДПН при СД 1-го типа в детском возрасте с получением хороших клинических и результатов ЭНМГ, что уменьшает время пребывания ребенка в стационаре и экономическую нагрузку и обеспечивает более выраженный клинический и нейрофизиологический эффект. Уменьшение объективных неврологических проявлений и значимое улучшение функциональных параметров по периферическим нервам с достоверным эффектом в группе детей, получавших тренировки на аппарате Карбоник, позволяют считать, что гиперкапническая гипоксия не только оказывает самостоятельное воздействие на нервное волокно [9—11], но и усиливает влияние нейротрофических препаратов, потенцируя их эффект.

Результаты проведенного исследования позволяют сделать следующие выводы: 1) тренировки с гиперкапнической гипоксией вносят значимый вклад в патогенетическую терапию СД 1-го типа у детей, обеспечивая снижение в крови уровня концентрации глюкозы натощак с 13,1 до 9,2 ммоль/л (р<0,01); 2) тренировки с гиперкапнической гипоксией оказывают значимый клинический эффект в лечении СД 1-го типа у детей в виде снижения уровня неврологического дефицита по шкале NIS-LL (р<0,05) и уменьшения степени выраженности проявлений ДПН от тяжелых и умеренно выраженных до незначительно выраженных и их отсутствия (р<0,05); 3) один курс ежедневных 20-минутных респираторных тренировок с гиперкапнической гипоксией на протяжении 14—16 дней позволяет увеличить скорость проведения возбуждения по всем исследованным двигательным нервам конечностей (р<0,01), уменьшить резидуальную латентность по срединному, больше- и малоберцовым нервам (р<0,01), увеличить амплитуду М-ответа по нервам нижних конечностей (р<0,05), что свидетельствует о значимом воздействии гиперкапнической гипоксии на нервное волокно.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: ksmirnoff@yandex.ru