Шизофрения (ШЗ) — психическое расстройство, протекающее с характерными расстройствами мышления и восприятия [1]. Инвалидизация больных ШЗ достигает 60%, а неустойчивая трудовая адаптация отмечается у 90% пациентов. Социально-экономическое бремя ШЗ (расчеты 2009 г.) в Российской Федерации составляет не менее 196,7 млрд руб. в год, из которых около 90% затрат приходится на лечение больных в стационарах [2]. Поэтому актуальными для современной психиатрии остаются проблемы изучения этиологии и патогенеза этого заболевания, которые до сих пор не раскрыты.

ШЗ рассматривают как заболевание мультифакторной природы с важным вкладом в ее развитие наследственной предрасположенности и врожденных нарушений ЦНС [3, 4]. Считают, что в патогенезе ШЗ большую роль играет дисфункция нейромедиаторных взаимодействий, затрагивающая дофамин-, глутамат-, серотонинергическую и другие системы. Методом функциональной МРТ (фМРТ) у больных ШЗ были выявлены нарушения активации коры больших полушарий в ответ на стимулы и сниженный уровень функциональных взаимосвязей между областями коры [5]. Наиболее выраженные изменения отмечаются в префронтальной коре, височной коре, гиппокампе, которые могут обусловливать нарушения восприятия эмоционально значимых стимулов, обработки информации и другие проявления когнитивного дефицита [6]. При позитронно-эмиссионной томографии было выявлено снижение метаболизма в некоторых зонах коры больших полушарий, включая лобную долю, переднюю поясную извилину, верхнюю височную извилину [7] и нарушения активности глутамат- и дофаминергической систем, затрагивающие ряд областей коры и подкорковые центры головного мозга у больных ШЗ, включая таламус, базальные ганглии и мозжечок [8].

Результаты генетических, клинических, биологических исследований свидетельствуют также о важной роли в патогенезе ШЗ иммунных нарушений. Так, было отмечено [9—11], что при обострении заболевания повышен уровень цитокинов и других маркеров воспаления в ЦСЖ и сыворотке крови, а также увеличена транскрипция белков иммунной системы в префронтальной коре. В крупных полногеномных исследованиях установлены ассоциации между полиморфизмами ряда генов иммунного ответа и риском развития ШЗ [12, 13]. При этом отмечено, что влияние генетических факторов на сывороточный уровень некоторых белков, регулирующих иммунный ответ, различно у больных ШЗ и здоровых лиц. Так, в одной из работ [14] у больных ШЗ выявлена связь между уровнем в сыворотке хромогранина А, цистатина С, витамин К-зависимого белка S и генетическими полиморфизмами этих белков; в контрольной группе функционально значимыми для уровня соответствующих белков были другие полиморфизмы — интерферон-γ-индуцируемого белка и α₁-антитрипсина.

Предполагают, что наследственный компонент риска развития ШЗ связан с комбинацией нескольких генов, так как большинство генетических маркеров предрасположенности, встречаясь по отдельности, лишь незначительно повышают вероятность болезни. Всего известно около 8 тыс. полиморфизмов и мутаций, ассоциация которых с расстройствами шизофренического спектра была показана в исследованиях случай—контроль [15]. Проблемой достоверного определения генетической предрасположенности к ШЗ являются популяционные различия. Некоторые генетические маркеры, ассоциированные с риском развития ШЗ в одних популяциях, не проявляют подобной ассоциации в других [16]. Прежде всего это связано с различием частот генетических маркеров в разных популяциях. Известно, что некоторые полиморфизмы подвергаются естественному отбору под действием условий мест обитания отдельных популяций. По мнению некоторых авторов [17, 18], часть генетических полиморфизмов, ассоциированных с риском развития ШЗ, также могут подвергаться естественному отбору: полиморфизмы генов CREB1, SLC39A8, ZNF323 и SLC6A4 и др.

Среди генетических факторов, влияющих на риск развития ШЗ, можно выделить ряд полиморфизмов генов иммунного ответа. В настоящее время изучаются механизмы влияния на риск развития заболевания полиморфных вариантов генов C4A и C4B, кодирующих компонент комплемента C4 и расположенных в пределах локуса главного комплекса гистосовместимости (MHC). Структура участка, кодирующего С4, имеет несколько однонуклеотидных полиморфизмов. Кроме того, в каждом из этих двух генов может присутствовать или же отсутствовать эндогенная ретровирусная последовательность HERV с функцией энхансера, что является причиной большой вариабельности генов C4A и C4B в популяции. Аллельные варианты определяют уровень экспрессии C4 в различных тканях. Показано, что с риском развития ШЗ ассоциированы аллели, повышающие экспрессию С4 в головном мозге [19]. При этом ранее обнаружено, что при ШЗ в ряде областей коры уровень С4 повышен [20]. Известно, что классический путь активации комплемента, компонентом которого является C4, участвует в процессе сокращения числа корковых синапсов (synaptic pruning), происходящем с наибольшей выраженностью в детском и подростковом периоде жизни. Активация белка С4 запускает образование классического пути С3-конвертазы, катализирующей синтез активированного компонента комплемента С3b. Показано на мышах, что C3b, связываясь с синаптическими мембранами, опсонизирует их для фагоцитоза клетками микроглии, несущими рецепторы комплемента C3R [21]. Одним из патогенетических звеньев ШЗ является избыточная активность удаления синапсов клетками микроглии, что приводит к сокращению синаптической мощности нейронов префронтальной коры [20]. Таким образом, повышенный уровень С4, активируя С3-конвертазу, может способствовать избыточному удалению синапсов и уменьшению синаптической плотности в мозге больных ШЗ.

С риском развития и характером течения ШЗ ассоциирован ряд полиморфизмов генов цитокинов. Так, полиморфизм rs2229094 гена LTA (лимфотоксин-α), родственного TNFα (фактор некроза опухоли альфа, активный участник системного воспаления), коррелирует с более выраженными когнитивными нарушениями и с повышенным уровнем TNFα в крови [22, 23]. Полиморфизм rs11880923 регуляторного фактора 3 интерферона (IRF3), увеличивающий его экспрессию клетками, ассоциирован с повышением риска развития ШЗ у лиц европеоидной расы [24]. Увеличение IRF3 активирует транскрипцию IFNα и IFNβ — важнейших белков врожденного иммунного ответа при вирусной инфекции. Кроме того, с ШЗ ассоциированы полиморфизмы генов провоспалительных цитокинов IL-1α (rs1800587), IL-6 (rs1800796), TNFα (rs361525) и цитокина Th1 IFNγ (rs2069718). Согласно данным, полученным in silico, эти однонуклеотидные полиморфизмы активируют транскрипцию соответствующих цитокинов и могут способствовать системному воспалению [25, 26]. Полиморфизм rs3116496 гена CD28, увеличивающий его экспрессию, также повышает риск развития ШЗ [27]. CD28 — поверхностная молекула Т-клеток, которая взаимодействует с рецепторами CD80 и CD86 антигенопредставляющих клеток и играет важную роль в запуске адаптивного иммунного ответа [28]. Кроме того, с риском развития ШЗ ассоциированы полиморфизмы генов цитокинов адаптивного иммунного ответа, включая IL-2 (rs2069762) и IL-4 (rs2243250) [29]. Сочетание данных полиморфизмов определяет относительное преобладание звена Тh2 иммунного ответа над звеном Тh1, что, по данным большинства работ, характерно для Ш.З. Наконец, в полногеномном ассоциативном исследовании (GWAS), в котором оценивалась частота генетических полиморфизмов при ШЗ в зависимости от функционального значения генов для различных клеток и тканей, показано, что наиболее часто у больных ШЗ встречаются полиморфизмы, влияющие на функции В-клеток [30].

По данным D. Frydecka и соавт. [31], высокий риск развития ШЗ ассоциируется с полиморфизмом TGFB1 869T>C, предрасполагающим к высокому уровню синтеза противовоспалительного цитокина TGFβ. Он активирует ответ Th2 и угнетает ответ Th1, что может способствовать дисбалансу адаптивного иммунного ответа.

Исследование транскриптома Т-клеток больных ШЗ показало изменение экспрессии белков клеточного цикла, внутриклеточных сигнальных путей, окислительного стресса и метаболизма. Анализ хромосомной локализации генов с измененной экспрессией выявил кластеры в областях 1p36, 1q42 и 6p22, которые в настоящее время относят к локусам генетической предрасположенности к ШЗ [32]. Обнаруженные изменения экспрессии генов сопровождались снижением пролиферации Т-клеток больных в ответ на стимуляцию.

По данным ряда исследователей [9—11], у больных ШЗ повышен уровень провоспалительных цитокинов IL-1β и IL-6 как в сыворотке крови, так и ЦСЖ. При Ш.З. было отмечено [33] также повышение сывороточного уровня маркеров активации нейтрофилов (лейкоцитарной эластазы, α₁-протеиназного ингибитора), коррелирующее с активностью заболевания. У пациентов с непсихотическими психическими расстройствами аналогичные изменения уровня маркеров активации нейтрофилов были выявлены [34] лишь в 50% случаев. Кроме того, показано [35], что при ШЗ увеличена сывороточная концентрация хемокина CCL2, участвующего в миграции моноцитов, Т-клеток памяти и дендритных клеток к месту воспалительной реакции. По данным C. Noto и соавт. [36], повышение уровня CCL2 при ШЗ является маркером устойчивости к лечению. Признаки воспалительного ответа в ЦНС были выявлены также при исследованиях аутопсийного мозга больных ШЗ: повышение уровня мРНК интерферониндуцируемого трансмембранного белка (IFITM) в префронтальной коре. Одним из эффектов белка IFITM является активация транскрипционного фактора NF-κB, выступающего общим медиатором экспрессии генов воспаления [37]. В указанной области коры была повышена также экспрессия цитокинов IL-1β, IL-6 и TNFα [38].

При исследовании клеточного иммунитета при ШЗ выявлено снижение пролиферативной реакции на стимуляцию Т-клеток антителами к CD3 и повышенные уровни наивных CD45RA± и активированных CD45RB±Т-клеток вне зависимости от наличия или отсутствия терапии [32]. По данным метаанализа 16 работ [39], было установлено, что при ШЗ увеличен уровень Т-хелперов CD4+, NK-клеток CD16+CD56+, наивных В-клеток, Т-клеток памяти CXCR5+. Авторы не исключают, что нарушения иммунного ответа могут иметь отношение к патогенезу заболевания, способствуя развитию избыточной активации клеток микроглии в ЦНС и нейровоспалению. По данным еще одного метаанализа [40], маркером ШЗ является повышение отношения CD4+/CD8+, которое нормализуется на фоне терапии. По другим данным [41], уровень Т-хелперов, а также соотношения CD4+/CD8+ при ШЗ снижен. Эти противоречивые результаты могут быть связаны с разными стадиями и формами заболевания обследованных пациентов.

Наиболее выраженная активация клеточного иммунитета и механизмов системного воспаления имеет место в период острого психоза, особенно при первом эпизоде болезни. Как показал метаанализ, проведенный D. Goldsmith и соавт.[9], при обострении болезни в крови повышаются уровни провоспалительных цитокинов IL-8 и TNFα, а также C-реактивного белка (СРБ). При этом высокий уровень СРБ ассоциирован с более тяжелым течением психоза и последующим снижением когнитивных функций [42, 43].

При хронической ШЗ профиль содержания провоспалительных цитокинов может быть иным по сравнению с таковым при острой фазе заболевания: отмечается увеличение уровня IL-1β и IL-6, однако концентрация IL-8 и TNFα не изменяется [9]. Имеются данные, что на отдаленных этапах развития шизофренического процесса у больных старшего возраста активация воспалительного ответа наблюдается лишь в незначительной степени и, по-видимому, не играет существенной роли в патогенезе заболевания на данном этапе [44].

Как упоминалось ранее, активация врожденного иммунного ответа у больных ШЗ сопровождается угнетением звена Th1 и активацией звена Th2 адаптивного иммунитета. При этом снижается синтез цитокинов Th1, IL-2 и IFNγ in vitro [45]. Отмечается также снижение сывороточного уровня растворимой молекулы клеточной адгезии 1-го типа (sICAM1), потеря которой индуцируется IFNγ [46]. Признаки активации иммунного ответа Th2 при ШЗ включают увеличение уровня цитокинов IL-4 и IL-10 в сыворотке крови, снижение отношения уровней цитокинов Th1 к уровням цитокинов Th2 (IFNγ/IL-4, IFNγ/IL-10, IL-2/IL-4, TNFα/IL-4) [47]. S. De Campos-Carli и соавт. [48] находили у больных связь между выраженностью когнитивных нарушений и повышением уровня в крови цитокина Th2 IL-33. Активация ответа Th2 у пациентов с ШЗ может участвовать в нарушениях обмена нейротрансмиттеров в ЦНС, вовлеченных в патогенез заболевания. По данным исследований на клеточных культурах [49], цитокины Th2, в частности IL-4, являются ингибиторами одного из ферментов начального этапа метаболизма триптофана — индоламин-2,3-диоксигеназы (ИДО), и повышение их уровня может приводить к уменьшению активности указанного фермента. Недостаточная же активность ИДО вызывает изменение метаболизма триптофана в сторону увеличения синтеза кинурениновой кислоты (KYNA), действующей как основной эндогенный антагонист N-Methyl-D-aspartic- (NMDA) рецепторов глутамата [50, 51]. Таким образом, повышенная активность KYNA может способствовать глутаматергической гипофункции у больных [52]. Недостаточная активность NMDA-рецепторов рассматривается как одна из причин нарушения синаптической передачи и развития негативной симптоматики при ШЗ [53]. Кроме того, увеличение активности KYNA сопровождается угнетением альтернативного метаболического пути, ведущего к образованию серотонина [51]. Следует также отметить, что при ШЗ отмечается повышенный уровень KYNA в ЦСЖ. В свою очередь дисбаланс метаболизма KYNA, приводящий к преобладанию ее продукции над разрушением, может поддерживаться повышенным ответом Th2 [54].

Необходимо отметить, что имеется большое число исследований, посвященных аутоиммунным расстройствам при ШЗ, но результаты их оказались противоречивыми.

Повышенная активность T-хелперов 2-го типа сопряжена со стимуляцией гуморального звена иммунитета, в том числе В-лимфоцитов, и увеличением продукции иммуноглобулинов. Эта активация может принимать поликлональный характер и способствовать развитию аутоиммунных нарушений у больных с Ш.З. Полиморфизмы нескольких связанных с иммунным ответом локусов, включая МНС и гены В‐клеточных рецепторов CD19 и CD20, достоверно ассоциированы с ШЗ. В ряде работ при остром психозе показано увеличение числа CD19+ В-клеток и уменьшение уровня лимфоцитов CD3+, а также изменение отношения CD4/CD8. Кроме того, при аутопсии мозга [55] была выявлена его инфильтрация лимфоцитами CD3+ и CD20+ в областях, имеющих функциональное значение для психоза. По данным ряда работ, показатели клеточного иммунитета могут коррелировать с психическим статусом больных Ш.З. Было показано, что большая выраженность негативных симптомов и когнитивных нарушений ассоциировалась со снижением уровня T-регуляторных клеток (Т_рег) и клеток памяти CD4+ [56]. Известно, что снижение числа Т_рег способствует развитию аутоиммунных реакций при ШЗ.

По данным датского регистра психических расстройств [57], наличие в анамнезе аутоиммунного заболевания увеличивает риск развития ШЗ на 45%. Так, у больных ШЗ с повышенной частотой встречаются болезнь Грейвса, целиакия, аутоиммунная гемолитическая анемия, синдром Шегрена [57]. Кроме того, при ШЗ увеличена вероятность обнаружения некоторых типов аутоантител. При первом психотическом эпизоде это антитела к NMDA-рецепторам и кардиолипину, а в общей популяции больных — антитела к ДНК (от 10 до 20%), ревматоидный фактор, волчаночный антикоагулянт, антитела к дофаминовым рецепторам. Антитела к NMDA-рецепторам обнаруживаются, по разным данным, у 2—10% больных Ш.З. Установлено, что под воздействием аутоантител развивается гипофункция рецепторов нейронов. Кроме того, при ШЗ повышена частота обнаружения аутоантител к глиальному фибриллярному кислому белку (GFAP), основному белку миелина (MBP) и специфическому белку аксонов NF-200 [58].

В последнее время увеличилось число опубликованных в литературе данных, свидетельствующих в пользу причинной роли аутоантител при первичных психических заболеваниях [59]. Однако обнаружение у здоровых и недостаточное понимание механизмов действия таких антител способствуют продолжению дискуссии об их роли в развитии ШЗ, тем более отмечаются очевидные различия в методических подходах к их определению в разных исследованиях.

Большое место в литературе занимает обсуждение вопроса о действии аутоантител на механизмы нейровоспаления и возможности терапии влиять на эти процессы [59, 60]. В связи с этим следует отметить, что вероятность развития некоторых аутоиммунных заболеваний, в частности ревматоидного артрита, при ШЗ снижена. Был выявлен ряд генетических полиморфизмов, оказывающих противоположное влияние на риск развития ШЗ и ревматоидного артрита. Большинство таких полиморфизмов обнаружено в генах HLA-B, TNXB, NOTCH4, HLA-C, HCP5, MICB, ORS1C1 и C6 [61].

Таким образом, анализ литературы показывает, что существует определенная группа больных ШЗ, у которых аутоиммунные нарушения могут играть существенную роль в патогенезе заболевания.

Как видно из изложенного, у больных ШЗ имеются выраженная активация гуморального звена и дисфункция иммунитета. В связи с этим напомним, что непременным условием иммунной активности является наличие антигена — инфекционного или аутоантигена.

В литературе широко обсуждается роль инфекции при беременности и активация механизмов воспаления, вызванного инфекционными заболеваниями матери. В частности, показано, что вероятность заболевания ШЗ больше у людей, чьи матери при беременности перенесли инфекцию, вызванную вирусами краснухи, гриппа или простого герпеса, а также Toxoplsma gondii [62]. Предполагается, что пренатальное воздействие инфекций является одним из ведущих факторов в развитии примерно 1/3 случаев спорадических форм ШЗ [63]. Существенную роль при этом может играть неблагоприятное влияние избыточного уровня медиаторов воспаления на ЦНС плода. Так, имеются данные, что у женщин, чьи дети позже заболели ШЗ, во время беременности отмечалось повышение уровня IL-8 и СРБ [64]. В другой работе показано, что повышение уровня общих IgG и IgM, а также TNFα у женщин в последнем триместре беременности связано с повышенным риском развития ШЗ у потомков [65]. Конкретные механизмы влияния воспалительной активации иммунного ответа при беременности на риск развития ШЗ у детей изучены недостаточно. Согласно одной из гипотез нейротоксическое действие избыточного уровня цитокинов на ЦНС плода может способствовать нарушениям внутриутробного развития мозга (снижение синаптической пластичности, числа синапсов, изменения обмена нейротрансмиттеров) [4]. В то же время в других работах не найдено связи между инфекциями у беременных и частотой развития ШЗ у их детей [66]. В качестве одного из факторов риска развития ШЗ рассматривается наличие хронических инфекций. Чаще всего в качестве маркера инфекций используется уровень специфических антител. Однако результаты таких исследований противоречивы: достоверные связи между антителами к конкретным возбудителям и риском развития ШЗ пока не установлены [67]. Надо отметить, что уровень специфических антител является свидетельством перенесенной инфекции, он различается у разных людей в зависимости от особенностей их гуморального ответа и не всегда может быть достоверным маркером хронической инфекции при однократном определении.

Различные инфекции рассматриваются как патогенетические факторы в развитии Ш.З. Так, хламидийные инфекции, особенно вызванные Сhlamidia psittaci, были обнаружены у 40% пациенток. При этом больные ШЗ, являющиеся носителями генотипа HLA-A10, были заметно чаще инфицированы хламидиями, что указывает на генетическую предрасположенность к инфекции [68]. Ранее была показана высокая частота обнаружения ДНК хламидий в моноцитах крови (предшественники микроглии) при Ш.З. Методом полимеразной цепной реакции и секвенирования показано, что ДНК хламидий во фронтальной коре аутопсийного мозга больных ШЗ обнаруживаются в 4 раза чаще, чем у здоровых. Персистенция инфекции в микроглии может быть причиной ее активации и развития нейровоспаления при ШЗ [69, 70].

Большой интерес представляют данные о связи токсоплазмоза и риском развития Ш.З. Активно изучаются механизмы влияния T. gondii на мозг животных. Эксперименты in vitro показали, что тахизоиты (промежуточная форма развития патогена) заражают и образуют кисты в микроглии, астроцитах и нейронах. Активированные микроглия и астроциты ограничивают размножение и распространение паразитов через стимуляцию экспрессии семейства транскрипционных факторов NF-κB и выработку про- и противовоспалительных цитокинов. В свою очередь цитокины (IL-1, IL-6, TNFα и др.) могут влиять на синаптическую нейротрансмиссию и способствовать когнитивному дефициту. Помимо иммунной активации (непрямое влияние T. gondii на этиопатогенез ШЗ) в отдельных работах было показано, что сам паразит способен влиять на нейротрансмиссию дофамина в головном мозге (прямое воздействие T. gondii) [71, 72]. Возможное участие T. gondii в этиопатогенезе ШЗ подтверждается эпидемиологическими исследованиями и экспериментальными моделями инфекции. Однако современные исследования, посвященные связи T. gondii и ШЗ, дают противоречивые результаты [73, 74]. R. Yolken и соавт. [74] провели исследование (случай—контроль) серологических признаков наличия латентного токсоплазмоза у 2052 людей, из которых у 1481 имелись психические расстройства, а у 571 их не было, и обнаружили повышенный риск острого начала психоза (OR 2,44) [75]. В целом можно сделать вывод о наличии связи латентной или реактивированной инфекции T. gondii с определенными формами ШЗ и другими психическими расстройствами [76].

Большое число работ посвящено исследованию роли нейротропных вирусов, и в первую очередь герпес-вирусов, в развитии ШЗ [77]. По экспериментальным данным, HSV-1 может проникать в мозг через тройничный нерв или обонятельную луковицу. Кроме того, HSV-1 использует пучок нервных волокон между двумя полушариями мозга для транспортировки в противоположное полушарие. Следует подчеркнуть, что нейрональные клетки-предшественники более уязвимы к инфекции, чем зрелые корковые нейроны [78]. HSV-1 обладает тропностью к серому веществу мозга, поражает лимбическую систему, височные доли и гиппокамп при острой инфекции [79]. При длительном наблюдении у больных ШЗ серологические признаки активности HSV-1 ассоциировались с уменьшением серого вещества задней поясной извилины и снижением исполнительных функций [71, 80]. В. Shirts и соавт. [81] обнаружили у больных ШЗ ассоциации полиморфизма MICB rs1051788 с серопозитивностью к HSV-1. Серологические признаки активной HSV-1-инфекции оказались независимым предиктором когнитивной дисфункции при ШЗ [82]. В то же время в отдельных работах данных о взаимосвязи герпес-вирусов и ШЗ не получено [83].

В некоторых популяциях находили связь другого герпес-вируса — цитомегаловируса (CMV) с ШЗ и биполярным расстройством (БР). Надо отметить, что СМV обладает тропизмом к лимбическому и височному серому веществу мозга. При обследовании больных ШЗ и БР было обнаружено, что высокие уровни IgG к вирусу CMV ассоциируются с уменьшением объема гиппокампа [84]. Уменьшение объема гиппокампа и его дисфункция играют критическую роль в когнитивном дефиците. У больных ШЗ, но не БР, высокие уровни антител к вирусу негативно коррелировали с баллами CVLT (Калифорнийский тест вербального обучения). Механизмы этих связей нуждаются в дальнейших исследованиях [84].

Имеются также данные, что эндогенные ретровирусы человека могут играть определенную роль при ШЗ, поскольку антитела к ним обнаруживаются в крови пациентов чаще, чем в контроле. Это подтверждается обнаружением в ЦСЖ ретровирусного маркера, обратной транскриптазы, уровень которой у пациентов с дебютом ШЗ был в 4 раза выше, чем в контроле, а также был повышен у длительно болеющих. Необходимы дальнейшие исследования для изучения взаимосвязи вирусной инфекции и ШЗ [85].

Обобщая изложенное, можно предположить как опосредованное участие инфекций в патогенезе ШЗ, связанное с их влиянием на активацию иммунного ответа, так и прямое — с инвазией в определенные структуры мозга.

Ассоциации полиморфизмов генов, связанных с иммунитетом и воспалением, иммунные нарушения, повышенная продукция воспалительных белков, окислительный стресс, обнаружение аутоантител к основному белку миелина и нейрорецепторам при ШЗ были установлены во многих работах. Но до настоящего времени идут дискуссии об ассоциации этих, обнаруживаемых на периферии, изменений с мозгом. В связи с этим возникло обоснованное предположение, что в патогенезе ШЗ и других психических заболеваний может играть роль изменение функции гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) и, в частности, нарушение контактов между эндотелиоцитами.

Повышение проницаемости ГЭБ может быть общим механизмом развития нейровоспаления при психических и неврологических расстройствах. Оно приводит к увеличению транспорта в мозг белков периферического кровотока, включая факторы воспаления и антигены, а также создает условия для проникновения в ЦНС клеток иммунной системы, способствуя тем самым развитию нейровоспаления. Одной из причин дисфункции ГЭБ может быть снижение содержания белка плотных контактов клаудина-5. Согласно данным исследований, он участвует в патогенезе ШЗ, расстройствах аутистического спектра и депрессии. Показано, что уровень клаудина-5 в префронтальной коре больных ШЗ снижен. Выявлен генетический полиморфизм клаудина-5, повышающий риск развития ШЗ и потенциально способный нарушать функции ГЭБ. Однако наличие и этиологическая значимость нейроваскулярной дисфункции эндотелия и повышенной проницаемости ГЭБ при ШЗ до сих пор не недостаточно изучены [86].

В ряде исследований показано, что под действием антипсихотических препаратов у больных ШЗ в ЦНС и крови могут изменяться концентрации цитокинов и другие показатели иммунитета [87, 88]. Так, после лечения рисперидоном, клозапином или галоперидолом у пациентов с ШЗ снижался уровень провоспалительных цитокинов IL-2, IL-6, IL-18, IFNγ и TNFα, а содержание противовоспалительного IL-10 повышалось [89, 90]. В отношении рисперидона известно, что in vitro этот препарат существенно тормозит индуцированную IFNγ активацию микроглии, и предполагается, что его противовоспалительное действие связано с ингибированием активации макрофагов и микроглии [91]. М. Al-Amin и соавт. [92] получили данные о действии антипсихотических препаратов при исследованиях культуры мононуклеаров со стимуляцией их липополисахаридом и Poly (I:C) in vitro. Кроме того, антипсихотические препараты (галоперидол, кветиапин, клозапин) уменьшали индуцированную продукцию IFNγ. Однако неясно, влияет ли подавление антипсихотическими средствами продукции ключевого цитокина противовирусного и противоопухолевого иммунитета и мощного иммунорегулятора IFN-γ на активацию латентных инфекций и склонность к вирусным заболеваниям у больных ШЗ.

Многие аспекты терапии ШЗ нуждаются в изучении. Так, не выяснено влияние длительной терапии на иммунитет (препараты оказывают на него супрессивное действие в тестах и краткосрочных исследованиях терапии психозов). По-прежнему, остаются неизвестными взаимосвязи лекарственно-индуцированного изменения иммунитета с развитием осложнений терапии, высокой частотой острых инфекций, активации латентных инфекций, формирования резистентности.

Многообразие причин, триггеров и клинических форм ШЗ затрудняет изучение ее этиологии и патогенеза и является основой противоречивости результатов, полученных в области иммунологии этого заболевания. Тем не менее очевидными стали наличие нейровоспаления и системного воспаления особенно при острых формах Ш.З. Доказательства нейровоспаления, иммунных расстройств, системного воспаления и окислительного стресса получены не только в соответствующих клинических исследованиях, но и при изучении посмертно взятого мозга, в моделях на животных, а также при проведении полногеномных исследований. Очевидна необходимость поиска причин развития этих изменений с учетом участия инфекционных факторов, иммунных и аутоиммунных расстройств, их генетических и эпигенетических основ. Необходимо проведение длительных междисциплинарных исследований с широким привлечением специалистов смежных специальностей и оценкой полного объема клинических (фенотипических) данных.

Данная работа выполнена при финансовой поддержке РФФИ в рамках научного проекта № 17−29−02518.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: malashenkova.irina@bk.ru;
https://orcid.org/0000-0002-3604-9098