Рассеянный склероз (РС) — прогрессирующее аутоиммунное заболевание, в основе патогенеза которого лежат хронические процессы воспалительной демиелинизации и нейродегенерации в ЦНС, проявляющееся вариабельной неврологической симптоматикой [1]. Эпидемиологически Р.С. поражает преимущественно молодых и при отсутствии адекватного лечения в большинстве случаев приводит к нарастающему нарушению неврологических функций и ранней инвалидизации больного вплоть до утраты навыков самообслуживания. РС занимает ведущее место среди всех аутоиммунных заболеваний нервной системы как по распространенности в европейской популяции, так и по достигнутым в последнее время успехам в его диагностике и лечении [2]. В то же время результаты последних общемировых эпидемиологических исследований указывают на рост заболеваемости РС в тех популяциях, для которых ранее он считался нехарактерным: у пожилых старше 60 лет, в азиатской и африканской этнических группах, в южно-европейской и ближневосточной географических зонах [3].

Для заболевания стандартом патогенетического лечения являются препараты, изменяющие течение РС (ПИТРС). История их применения на сегодняшний день составляет уже более 30 лет, однако наиболее быстрый рост числа новых ПИТРС с различными механизмами действия пришелся на последнее десятилетие. Существующий подход к их классификации основан на понятии «линии терапии». Препараты с наиболее благоприятным профилем безопасности, но умеренной эффективностью относятся к первой линии терапии, в эту группу входят препараты β-интерферонов, глатирамера ацетат (ГА), диметилфумарат и терифлуномид. Вторую линию терапии составляют более эффективные, но при этом потенциально менее безопасные ПИТРС: финголимод, натализумаб, алемтузумаб, окрелизумаб, митоксантрон. Третья линия терапии представляет собой так называемую терапию отчаяния: высокие дозы цитостатиков, аутологичная трансплантация стволовых кроветворных клеток. В случае отсутствия эффекта от терапии первой линии либо при наличии у пациента изначально агрессивного течения РС показано назначение более эффективных ПИТРС, что называется эскалацией терапии. Однако при наличии у пациента стойкой стабилизации состояния, достигнутой после применения препаратов второй или третьей линии, возможен обратный перевод на ПИТРС первой линии, так называемая деэскалация [4].

ГА используется в качестве первой линии терапии ПИТРС с конца 80-х годов прошлого века. За этот период был накоплен значительный общемировой опыт применения этого препарата, глубоко изучены вопросы его эффективности и безопасности. Помимо использования в качестве препарата первой линии, ГА также применялся в схемах комбинированной терапии агрессивных форм течения РС до появления в широкой клинической практике современных препаратов второй линии ПИТРС: натализумаба, алемтузумаба, препаратов анти-В-клеточной терапии. Так, достаточно успешно использовалась схема комбинированной терапии агрессивного РС митоксантроном в сочетании с ГА, показавшая очень высокую эффективность в отношении стабилизации течения заболевания при достаточно благоприятном профиле безопасности [5, 6]. Помимо сочетания с митоксантроном, предпринимались попытки создания схем комбинированной терапии с натализумабом и циклофосфамидом, однако они не нашли широкого применения.

Также ГА традиционно рассматривается как вариант выбора для продолжения терапии ПИТРС у пациентов, получавших препараты второй или третьей линии, у которых эта терапия была отменена по каким-либо причинам (чаще из-за вопросов безопасности). Поскольку Г.А. обладает наиболее «мягким» влиянием на иммунную систему, его использование после применения цитостатиков или проведения аутологичной трансплантации стволовых кроветворных клеток представляется наиболее оправданным для минимизирования дальнейших рисков у таких пациентов [7].

Несмотря на более чем 30-летнюю историю использования ГА, его исследования и поиск новых подходов к применению продолжаются и в настоящее время. С целью оптимизации режима лечения и повышения приверженности пациентов к терапии была разработана и зарегистрирована высокодозная форма ГА (40 мг) с введением 3 раза в неделю вместо ежедневного. По результатам проведенного исследования, эта форма препарата обладает схожими эффективностью и профилем безопасности с более низкодозным препаратом.

Также в последние несколько лет рядом европейских и российских производителей были разработаны и исследованы аналоги оригинального ГА. В их числе воспроизведенный препарат ГА тимексон (ЗАО «БИОКАД») выделяется хорошей доказательной базой. Компанией было проведено многоцентровое сравнительное плацебо-контролируемое клиническое исследование [8], показавшее не меньшую эффективность тимексона по сравнению с оригинальным ГА в отношении снижения среднегодового числа обострений и выявления новых и активных очагов по результатам магнитно-резонансной томографии (МРТ) при сопоставимом профиле безопасности и переносимости.

В отношении ГА в течение многих лет активно обсуждается его возможное влияние на нейродегенеративный процесс у пациентов с ремиттирующим Р.С. Учитывая то, что влияние ПИТРС на атрофию головного мозга сегодня является одной из наиболее приоритетных проблем в подходах к оценке их эффективности, этот вопрос становится еще более актуальным. Принимая во внимание тот факт, что препараты ГА занимают лидирующее место среди всех ПИТРС первой линии, представляется обоснованным проведение исследований их влияния на нейродегенеративный процесс в ЦНС и поиск удобных и чувствительных инструментов оценки этого влияния.

Одними из наиболее доступных структур нервной системы для оценки проявлений нейродегенеративного процесса являются нейроны и их отростки, формирующие нейрональные слои сетчатки глаза и начальные отделы зрительного нерва — переднюю часть зрительного тракта [9]. Оценка состояния это отдела глаза возможна даже без технических приспособлений, путем прямой офтальмоскопии, позволяющей выявить атрофию дисков зрительных нервов. Большое значение в диагностике патологии зрительного анализатора имеют методы регистрации зрительных вызванных потенциалов и электроретинографии. На сегодняшний день наиболее современным и информативным методом визуализации структур сетчатки и зрительного нерва является оптическая когерентная томография (ОКТ) сетчатки глаза, позволяющая провести качественный и количественный анализ изменений в начальных отрезках зрительного пути [10]. Большим преимуществом ОКТ перед остальными методами исследования зрительного пути является получение численных результатов измерений (толщина сетчатки в целом и ее отдельные слои), что дает возможность легко оценивать их в динамике.

ОКТ — технически несложный, неинвазивный метод исследования сетчатки глаза и зрительного нерва. В соответствии с принципами томографии оптический когерентный томограф получает ряд срезов сетчатки и начального отдела зрительного нерва, из которых потом формируется трехмерное изображение нейрональных структур сетчатки. Все морфологические структуры, относящиеся к ее сосудистому слою, при этом не оцениваются. Морфологически нейрональный слой сетчатки глаза представляет собой слои тел нервных клеток (ганглиозный слой), их коротких отростков (внутренний плексиформный слой) и их аксонов (слой нервных волокон). Специфической особенностью аксонов ганглиозных клеток является то, что на уровне сетчатки они еще не покрыты миелиновой оболочкой, что создает оптимальные условия для оценки процесса нейродегенерации, не связанного с локальной демиелинизацией [11]. Кроме того, нейрональный слой сетчатки обладает морфологической неоднородностью в пределах одного глаза: в зоне макулы он представлен в основном телами ганглиозных клеток, тогда как в зоне вокруг диска зрительного нерва он сформирован практически исключительно за счет их аксонов, образующих начало зрительного пути [12].

Ганглиозные клетки сетчатки глаза не имеют принципиальных морфологических и функциональных отличий от нейронов, формирующих проводящие пути головного мозга, они в той же степени подвержены повреждениям, развивающимся в ЦНС при РС [6]. Поскольку нейродегенеративный процесс при РС обладает диффузным распространением на практически все белое и серое вещество, нейроны сетчатки глаза и их отростки в равной степени вовлекаются в этот патологический процесс [13].

Отдельным случаем поражения зрительного пути является оптический неврит (ОН), развивающийся как один из частных вариантов образования очага аутоиммунного воспаления. Получены убедительные данные [14], что перенесенный ОН оказывает значительное влияние на течение патологического процесса в зрительном нерве, приводящее к прогрессирующим нарушениям зрительной функции. При этом образование очага демиелинизации в ОН не ограничивается только повреждением аксонов ганглиозных клеток, но и воздействует на состояние тел нейронов сетчатки. Применительно к методу ОКТ были убедительно продемонстрированы значимые отличия между результатами обследования у пациентов, не имевших ОН в анамнезе, и пациентов с ОН в виде дебюта заболевания [15] или как одного из последующих обострений РС [16].

Наибольшая практическая значимость метода ОКТ на сегодняшний день представляется именно в качестве инструмента оценки выраженности нейродегенеративных изменений в ганглиозном слое сетчатки глаза. Учитывая то, что оценка атрофии головного мозга при помощи МРТ значительно ограничена ввиду необходимости использования специализированных программ подсчета общего объема мозгового вещества, существует потребность в наличии простого, доступного и воспроизводимого метода. В ряде работ были получены убедительные данные о наличии сильных корреляционных связей между расчетными индексами атрофии головного мозга, измеренными при помощи МРТ, и рядом показателей, получаемых методом ОКТ, что позволяет использовать ОКТ как инструмент оценки выраженности нейродегенеративного процесса у больных с РС [17].

В последние годы опубликован ряд результатов крупномасштабных наблюдательных исследований изменений нейронального слоя сетчатки глаза. Поскольку исследования слоя нервных волокон сетчатки (СНВС) посредством метода ОКТ были начаты несколько раньше, нежели изучение слоев комплекса ганглиозных клеток (КГК), по этому показателю были получены наиболее долгосрочные результаты. Так, в одном из последних опубликованных исследований [18] были представлены данные 5-летнего наблюдения за изменениями толщины СНВС у пациентов с РС (в том числе с ОН в анамнезе) по сравнению со здоровыми. По результатам динамического наблюдения было выявлено, что при исходном обследовании толщина СНВС была достоверно ниже как в глазах у пациентов с РС, перенесших ранее ОН (74,2±157 мкм), так и в непораженных глазах (90,0±11,1 мкм) по сравнению с группой контроля (96,8±4,7 мкм). Через 5 лет толщина СНВС в группе пациентов с анамнезом ОН составила 68,7±12,2 мкм (средняя потеря 1,1 мкм в год), у пациентов без ОН в анамнезе — 84,7±10,3 мкм (средняя потеря 1,0 мкм в год). В группе контроля толщина СНВС через 5 лет наблюдения составила 94,5±4,6 мкм (средняя потеря 0,46 мкм в год).

С накоплением новых данных о высокой значимости изменений в ганглиозном слое сетчатки глаза у пациентов с РС был проведен ряд динамических исследований КГК посредством метода ОКТ. Так, в 4-летнем проспективном исследовании [19] были изучены изменения КГК, их корреляции с данными МРТ у пациентов с ремиттирующим и прогрессирующим типами течения РС: в группе пациентов с ремиттирующим РС ежегодная потеря толщины КГК составила 0,31 мкм, в группе с прогрессирующим РС — 0,34 мкм.

В 3-летнем исследовании [20] также были получены результаты динамических изменений толщины КГК и СНВС у пациентов с разными вариантами течения РС. В группе больных ремиттирующим РС средняя ежегодная потеря толщины КГК составила 0,33 мкм, ежегодная потеря толщины СНВС — 2,14 мкм.

Полученные в этих исследованиях результаты согласуются с другими данными литературы [21, 22] и могут быть использованы в дальнейшем для сравнения в аналогичных исследованиях.

Цель настоящего исследования — применение метода ОКТ для оценки эффективности терапии ГА в отношении ее влияния на замедление процесса нейродегенерации у больных ремиттирующим РС.

Были обследованы 20 пациентов (16 женщин и 4 мужчин) с ремиттирующим РС, которым в течение 12 мес назначалась терапия воспроизведенным препаратом ГА — тимексоном (ЗАО «БИОКАД», Россия). В исследование не включались пациенты с перенесенным за последние 6 мес ОН, а также с любыми известными в анамнезе заболеваниями глаз, способными привести к изменениям в сетчатке (миопия высокой степени, глаукома, травма глаза в анамнезе). В последующем из числа пациентов, вошедших в группу лечения, был исключен 1 пациент, у которого по результатам первой ОКТ были выявлены разрывы сетчатки с явлениями перифокального отека, значительно влияющими на достоверность измерения толщины нейронального слоя.

Таким образом, в основную группу были включены 19 пациентов (16 женщин и 3 мужчин) с ремиттирующим РС (средний возраст больных 33,47±5,24 года, средняя длительность заболевания на момент включения в исследование 7,89±1,94 года). Среднее значение по расширенной шкале инвалидизации Куртцке (Expanded Disability Status Scale — EDSS) составило 1,82±0,45 балла. Все 19 пациентов ранее применяли ГА в течение как минимум 12 мес, что позволило избежать случаев индивидуальной непереносимости препарата: 14 больных получали ГА 20 мг ежедневно с переводом на режим введения 40 мг 3 раза в неделю, 3 больных — 40 мг 3 раза в неделю, 2 — 20 мг ежедневно.

Группу контроля составили 20 (40 глаз) офтальмологически и соматически здоровых (средний возраст 35,22± 5,80 года).

Пациентам обеих групп была проведена ОКТ на спектральном оптическом когерентном томографе Cirrus HD OCT 500 («Carl Zeiss Meditec Inc», Германия) при первом визите и через 12 мес терапии тимексоном. Сканирование области диска зрительного нерва осуществлялось по протоколу Optic Disc Cube 200×200 с последующей оценкой средней толщины СНВС и толщины нейроретинального пояска. Окружность центрировалась относительно диска зрительно нерва автоматически, при необходимости ее положение корректировалось в ручном режиме. Толщина СНВС и нейроретинального пояска определялась в четырех секторах: верхнем, нижнем, височном и носовом. Оценивалась толщина сетчатки в макулярной области каждого глаза по протоколу Macular Cube 512/128. Проводилось сканирование слоя ганглиозных клеток с использованием протокола Ganglion Cell Analysis: Macular Cube 512.

В соответствии с полученными ранее данными для оценки результатов были выбраны следующие показатели, продемонстрировавшие наибольшую чувствительность в отношении проявлений нейродегенерации: средняя толщина куба сетчатки в области макулы (Average Macula Thickness); средняя толщина ганглиозного слоя в области макулы (Average GCL + IPL Thickness); минимальная толщина ганглиозного слоя в области макулы (Minimum GCL + IPL Thickness); средняя толщина перипапиллярных нервных волокон (Average RHFL Thickness).

В соответствии с имеющимися данными о значительном влиянии перенесенного ОН на показатели ОКТ основная группа (пациенты с РС) была разделена на две подгруппы: больные, перенесшие ОН в анамнезе, и чьи глаза (5 глаз) пострадали, и пациенты с непораженными глазами (33 глаза) (табл. 1).

Как видно из представленных данных, средние значения всех выбранных для анализа показателей ОКТ в подгруппе «глаз без ОН в анамнезе», хотя и оказались либо в пределах нормы (средняя толщина куба макулы и толщина СНВС), либо на нижней границе нормы (средняя и минимальная толщина КГК), однако были достоверно (p<0,01) ниже, чем в группе контроля. Полученные результаты отражают характерную картину для группы молодых пациентов с ремиттирующим течением РС и минимальной инвалидизацией — нейродегенеративный процесс выражен умеренно, однако большинство показателей значительно ниже, чем у здоровых.

Значительно более выраженные проявления потери толщины нейронального слоя сетчатки были в подгруппе «глаз пациентов, перенесших в анамнезе ОН», что согласуется как с имеющимися данными литературы, так и результатами собственных предыдущих исследований. Средняя толщина куба макулы еще находится в пределах нормальных значений, однако достоверно ниже, чем в контрольной группе, а также в подгруппе «глаз без ОН в анамнезе», а показатели толщины КГК и СНВС демонстрируют еще более выраженное снижение (не только ниже показателей группы здоровых глаз, но и ниже нормативных значений, установленных для аппарата, особенно для значений минимальной толщины КГК).

После проведения исходной ОКТ все пациенты основной группы в течение 12 мес получали постоянную терапию препаратом тимексон без перерывов в лечении. Терапия переносилась пациентами хорошо, не было зарегистрировано нежелательных явлений генерализованного характера. У нескольких пациентов отмечались местные реакции в виде легких покраснений и/или уплотнений в местах инъекций, не потребовавших изменений в дозировке препарата, его отмены или назначения медикаментозной терапии для их коррекции.

Через 12 мес лечения всем пациентам была повторно проведена ОКТ сетчатки глаз по аналогичной программе (табл. 1, 2).

Как видно из приведенных данных, по трем из четырех показателей (средняя толщина куба макулы, средняя и минимальная толщина КГК) не только не было выявлено снижения средней толщины, но и произошло некоторое их увеличение. Лишь по среднему значению толщины СНВС было зарегистрировано снижение.

Более наглядные результаты были получены при анализе изменений показателей ОКТ через 12 мес терапии тимексоном в подгруппе «глаз с перенесенным ОН в анамнезе» (табл. 3).

В этой подгруппе все четыре выбранных показателя ОКТ через 12 мес показали увеличение толщины как сетчатки в целом, так и его нейронального слоя. При этом наиболее значительным было увеличение средней толщины куба макулярной сетчатки и средней толщины СНВС. Учитывая тот факт, что указанные показатели в большей степени характеризуют состояние аксонов ганглиозных клеток сетчатки, можно говорить о явном положительном влиянии терапии тимексоном именно на эти структуры нейронального слоя. Состояние тел нервных клеток, отражающееся в показателях толщины КГК, также оставалось стабильным через 12 мес терапии.

При сравнении полученных в настоящей работе результатов с данными аналогичных исследований было обнаружено значительное отличие: в основной группе в подгруппе «глаз без ОН в анамнезе» имело место увеличение средних значений показателей толщины КГК, а уменьшение средней толщины СНВС было значительно ниже значений, указанных в источниках литературы. В подгруппе «глаз с анамнезом перенесенного ОН» было зарегистрировано увеличение средних значений по всем показателям (табл. 4).

Отдельного внимания заслуживает тот факт, что, помимо увеличения толщины КГК и СНВС, у пациентов основной группы было выявлено и увеличение общей толщины сетчатки в области макулы, из чего можно предположить влияние терапии тимексоном и на прочие клетки, составляющие структуру нейронального слоя сетчатки глаза: амакринные, горизонтальные, биполярные.

Такие результаты свидетельствуют о положительном влиянии получаемой пациентами длительной терапии ГА (тимексон) на течение нейродегенеративного процесса.

Полученные в настоящем исследовании данные демонстрируют высокую эффективность воспроизведенного препарата ГА (тимексон) в отношении замедления прогрессирования нейродегенеративных изменений в нейрональном слое сетчатки глаза у больных ремиттирующим РС. В подгруппе «глаз без ОН в анамнезе» по трем из выбранных показателей (средняя толщина макулярной сетчатки, средняя и минимальная толщина ганглиозного слоя) не только не было выявлено снижения средних значений через 12 мес терапии тимексоном, но и отмечалась некоторая положительная динамика. По четвертому показателю (толщина слоя перипапиллярных нервных волокон) снижение было незначительным по сравнению с данными результатов аналогичных исследований. Наиболее заметным оказалось влияние тимексона в подгруппе «глаз с перенесенным ОН в анамнезе» — все выбранные показатели ОКТ показали увеличение средних значений через 12 мес терапии.

Таким образом, можно сделать заключение о достаточно высокой эффективности воспроизведенного препарата ГА (тимексон) в отношении замедления прогрессирования нейродегенеративного процесса в нейрональном слое сетчатки глаза у больных ремиттирующим Р.С. Использование метода ОКТ в дополнение к стандартным МРТ-методикам оценки атрофии головного мозга позволяет более разносторонне оценивать прогрессирование нейродегенерации. Получение количественных данных оценки показателей ОКТ обеспечивает удобство динамической оценки на фоне длительно продолжающейся терапии ПИТРС.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: d.sazonov_ocrs@mail.ru