В настоящее время болезнь Паркинсона (БП) рассматривают как совокупность классических моторных (гипокинезия, ригидность мышц, тремор покоя, постуральная неустойчивость) и немоторных (чувствительные, тревожно-депрессивные, вегетативные, поведенческие, когнитивные) симптомов.

Известно, что немоторные симптомы, такие как запоры, депрессия, обонятельные нарушения, вегетативные симптомы, боль и усталость, за 20 лет и более предшествуют развитию двигательных нарушений при БП [1, 2]. Среди немоторных проявлений особую важность и значимость для пациентов с БП имеет астенический синдром, который встречается практически в 30% случаев [1] и усугубляет течение этого хронического нейродегенеративного заболевания. Распространенность астении при БП значительно выше, чем при других органических поражениях головного мозга [3]. Кроме того, в ряде исследований доказано развитие астении у больных БП еще на этапе отсутствия моторных расстройств [1, 2] и увеличение доли пациентов с астенией по мере прогрессирования нейродегенеративного процесса (от 37,7% на I стадии по шкале Хена и Яра до 81,6% на IV стадии) [4].

Термин «астения» с греческого языка переводится как «отсутствие сил». У пациентов с БП наблюдается патологическая усталость, которая длится более 3 мес, возникает в состоянии покоя и ставит под угрозу повседневную деятельность и качество жизни [5—7].

Астению можно рассматривать, с одной стороны, как проявление БП, а с другой — как осложнение прогрессирующего нейродегенеративного процесса [7]. Во многих исследованиях [8—12] установлено, что усталость — это симптом, который в большей степени, чем другие немоторные проявления, обусловливает ухудшение качества жизни пациентов с БП. Из-за патологической усталости пациенты бывают вынуждены уволиться с работы, перевестись на неполный рабочий день, забросить свои увлечения и занятия спортом. Выраженная утомляемость приводит к нарушению приверженности пациентов к лечению [13]. Необходимо отметить, что не установлены доказательства влияния противопаркинсонической терапии на симптомы астении [14]. По результатам ряда исследований [14, 15], степень выраженности астении не отличалась между пациентами с БП, которые не получали противопаркинсоническую терапию, и пациентами, которые получали моно- или комбинированную терапию противопаркинсоническими препаратами. Не выявлено влияния леводопы на степень выраженности астении [16]. Патогенез астенического синдрома при БП имеет мультифакторную природу. До сегодняшнего дня не получено экспериментальных данных, которые объясняли бы патофизиологические и патобиохимические механизмы его развития у пациентов с БП. В настоящее время ключевую роль в развитии повышенной утомляемости и общей слабости отводят нарушению функции главных энергетических структур нервных клеток — митохондрий. Митохондриальная дисфункция является одним из основных центральных компонентов гибели дофаминергических нейронов черной субстанции, связанных с нейродегенеративными нарушениями при Б.П. Митохондриальная дисфункция в основном характеризуется образованием свободных радикалов кислорода, снижением активности I и II комплексов дыхательной цепи, истощением АТФ, высвобождением цитохрома С и других проапоптотических белков, которые могут вызывать активацию каспаз и активировать апоптоз [17]. Дефицит I и II комплексов дыхательной цепи генерирует дополнительное образование свободных радикалов кислорода в нигральных нейронах, что приводит к нарушению целостности нейронов и их ускоренной дегенерации. Доказательствами нарушения метаболизма митохондрий служат результаты исследований с использованием аутопсийных тканей и других образцов тканей из клеточных культур in vitro, взятых у пациентов с Б.П. Аномалии митохондрий с дисфункцией нейронов черной субстанции отмечались также в экспериментах у мышей [18].

Таким образом, митохондриальная теория патогенеза астении при БП доказывает необходимость применения дополнительной метаболической терапии у данной категории пациентов. Одним из хорошо изученных препаратов с доказанной эффективностью при органических эмоционально-лабильных астенических расстройствах является комплексный препарат цитофлавин, представляющий собой комбинацию естественных метаболитов человеческого организма. Входящие в его состав янтарная кислота, рибофлавин, никотинамид и инозин — компоненты, необходимые для адекватной жизнедеятельности нейронов, которые стимулируют процессы клеточного дыхания и энергообразования, улучшают процессы утилизации кислорода тканями, восстанавливают активность ферментов, обеспечивающих антиоксидантное действие. Цитофлавин способствует восстановлению интеллектуально-мнестических функций благодаря активации внутриклеточного синтеза белка, стимуляции утилизации глюкозы, жирных кислот, улучшению перфузии головного мозга и активации метаболического обмена в ЦНС [19].

Применение препарата цитофлавин (по 2 таблетки 2 раза в сутки) в качестве дополнительной терапии эмоционально-лабильных расстройств показало свою эффективность [20].

Цель исследования — выявить клиническую гетерогенность астенического синдрома и оценить эффективность цитофлавина в качестве дополнительной терапии у пациентов с БП.

В исследовании приняли участие 100 пациентов с БП. БП диагностировали согласно общепринятой Международной классификации болезней 10-го пересмотра [21]. Верификацию диагноза осуществляли в соответствии с международными клинико-диагностическими критериями Банка головного мозга Общества Б.П. Великобритании [22]. Степень тяжести БП устанавливали с помощью 3-й части унифицированной рейтинговой шкалы оценки проявлений БП (Unified Parkinson’s Disease Rating Scale — UPDRS) [23]. Стадию заболевания оценивали по шкале Хена и Яра у каждого участника исследования [24].

Критерии включения пациентов в исследование: наличие подтвержденной БП II, III стадии по шкале Хена и Яра; жалобы на повышенную утомляемость и общую слабость не менее 3 мес; возраст от 65 до 85 лет; отсутствие нейрометаболической терапии на протяжении 3 мес перед исследованием; наличие добровольного подписанного письменного информированного согласия пациента на участие в исследовании; результат по гериатрической шкале депрессии (Geriatric Depression Scale — GDS) 5 баллов и менее; отсутствие на момент включения в исследование сердечно-сосудистых (гипертоническая болезнь, ишемическая болезнь сердца) и метаболических заболеваний (сахарный диабет и др.), депрессии тяжелой степени выраженности, тяжелой соматической патологии, какого-либо клинически значимого, неконтролируемого заболевания, а также физического или иного состояния, которые, по мнению исследователя, затруднят участие пациента в исследовании, поставят безопасность пациента под угрозу во время его участия в исследовании или повлияют на интерпретацию результатов.

Критерии исключения пациентов из исследования: амнезия; деменция тяжелой степени; декомпенсированная соматическая патология; некорригируемые нарушения зрения или слуха; психотические расстройства; злоупотребление алкоголем менее 6 мес до исследования; анамнестические данные об аллергических реакциях или гиперчувствительности к цитофлавину; отсутствие подписанного письменного информированного согласия на участие в исследовании; неспособность пациента, по мнению исследователя, соблюдать правила и процедуры исследования.

Период наблюдения составил 4 нед. Все пациенты до включения в исследование находились на стабильной противопаркинсонической терапии не менее 3 мес. Дозировка получаемых препаратов не менялась на протяжении всего периода наблюдения. Эквивалентная доза противопаркинсонических препаратов в пересчете на леводопу составила 736,9±419,1 мг/сут. В качестве дополнения к основному лечению пациентам назначали препарат цитофлавин в стандартной дозировке по 2 таблетке 2 раза в сутки.

В дальнейшем из статистического анализа были исключены 38 пациентов как не соответствующие критериям включения/исключения: у 20 была выявлена гипертоническая болезнь, у 10 — сахарный диабет 2-го типа, у 8 — депрессия тяжелой степени выраженности (по результатам госпитальной шкалы оценки тревоги и депрессии (Hospital Anxiety and Depression Scale — HADS) [25] и GDS [26]). Среди 62 пациентов с установленным диагнозом БП было следующее гендерное распределение: 33 (55,9%) женщины и 29 (44,1%) мужчин.

Из-за наличия нежелательных явлений (кожный зуд, головная боль, несистемное головокружение) 2 пациента прекратили участие в исследовании до его завершения. С 1 пациентом была потеряна связь в течение периода наблюдения.

Таким образом, исследование завершили 59 пациентов: 32 (59,3%) женщины и 27 (40,7%) мужчин в возрасте от 65 до 85 лет (средний возраст 67±8,6 года). Определение степени двигательных расстройств, согласно шкале Хена и Яра, выявило примерно одинаковое соотношение пациентов со II и III стадиями БП: 30 (50,8%) и 29 (49,2%) соответственно. Все пациенты были разделены на две группы по форме БП: 1-я группа — 47 (79,7%) пациентов с акинетико-ригидно-дрожательной формой, 2-я группа — 12 (20,3%) больных с акинетико-ригидной формой.

Все пациенты в начале и конце исследования проходили физикальный и неврологический осмотры, измерение показателей жизненно важных функций (артериальное давление в вертикальном и горизонтальном положении, частота дыхательных движений, частота сердечных сокращений в вертикальном и горизонтальном положении), заполнение специфических шкал и опросников, оценку нежелательных явлений. На каждого пациента была заведена индивидуальная регистрационная карта, с помощью которой были выяснены анамнез заболевания, жизни, семейный анамнез, наличие сопутствующей патологии (сердечно-сосудистые, метаболические заболевания и др.) и факторы риска других заболеваний. Для оценки качества жизни использовали краткий вопросник оценки статуса здоровья (Medical Outcomes Study 36-Item Short Form — SF-36) [27]. Для определения всех характеристик астенического синдрома применяли распространенные шкалы: опросник «самочувствие—активность—настроение» (САН) [28], субъективную шкалу оценки астении (Multidimensional Fatigue Inventory 20 — MFI-20) [29] и шкалу астенического состояния (ШАС) [30].

План и проведение открытого наблюдательного исследования полностью соответствовали принципам Надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice — GCP) и Хельсинкской декларации (включая поправки). Пациенты были осведомлены о характере исследования, его цели и возможных осложнениях, а также могли в любое время в одностороннем порядке прервать участие в исследовании.

Статистическую обработку результатов проводили с применением пакета прикладных программ SPSS 11.5 for Windows. Обобщение и статистический анализ полученных данных осуществляли с использованием среды для статистической обработки данных R3.0.2. За критический уровень значимости при проверке статистических гипотез в исследовании принимали р=0,05. Сравнение количественных данных, не соответствующих нормальному закону распределения, проводилось в случае двух выборок при помощи критерия Манна—Уитни.

При обследовании с помощью ШАС у всех пациентов с БП до лечения (1-й визит) было выявлено наличие астении со средним значением 53,3±14,5 балла (слабая степень выраженности). Среднее значение астении у пациентов 2-й группы незначительно превышало показатели 1-й группы: 56,9±12,9 и 52,5±14,8 балла соответственно. На фоне приема цитофлавина у всех пациентов наблюдалось уменьшение показателя астении до 47,9±11,4 балла (р<0,05), что соответствует норме. Установлено статистически значимое снижение этого показателя у пациентов 1-й и 2-й групп: 47,7±11,1 и 47,0±3,9 балла соответственно (р<0,05). Необходимо отметить, что у 1 пациента с акинетико-ригидной формой БП при 1-м визите отмечалась астения тяжелой степени выраженности (104 балла), при 2-м визите после лечения больной перестал предъявлять жалобы астенического характера, показатель астении составил 44 балла.

Анализ астенических проявлений при БП в зависимости от гендерной принадлежности по ШАС не показал различий по полу исходно в обеих группах. В результате проведенного лечения при 2-м визите у мужчин 1-й группы было отмечено статистически значимое уменьшение симптомов астении по сравнению с женщинами (45,9±13,6 и 49,7±8,3 балла соответственно, р<0,05). Во 2-й группе подобной разницы не наблюдалось.

При 1-м визите по опроснику САН не было выявлено достоверной разницы между пациентами обеих групп. Однако были получены достоверные отличия до и после лечения по общему баллу опросника (4,5±1,0 и 5,1±1,0 балла, р≤0,01), а также по субтестам «самочувствие» (4,6±1,3 и 6,1±6,4 балла, р≤0,01) и «активность» (4,1±1,1 и 4,6±1,0 балла, p≤0,05). Стоит отметить, что подобную тенденцию наблюдали у пациентов 2-й группы по субтестам «самочувствие» (3,9±3,9 и 5,2±1,7 балла, p<0,05) и «активность» (3,9±1,2 и 5,1±1,0 балла, p<0,05). Кроме того, у женщин 1-й группы определялись статистически достоверно лучшие показателя самочувствия, чем во 2-й группе, как до, так и после лечения (4,9±1,1 и 7,4±9,6 балла, p<0,05), однако показатели настроения и активности у них остались на прежнем уровне.

По результатам шкалы MFI-20 при 1-м визите диагностировали умеренно выраженную астению у всех участников исследования (55,9±13,5 балла). Достоверной разницы между пациентами обеих группы не получили.

Учитывая факт влияния астенического синдрома на качество жизни, в исследовании использовали опросник SF-36. В результате проведенного наблюдения установлено статистически достоверное улучшение у пациентов с БП при 2-м визите по таким показателям качества жизни, как общее состояние здоровья (58,1±27,2 и 63,4±26,6 балла при 1-м и 2-м визитах соответственно, p<0,05) и психическое здоровье (60,9±15,9 и 66,6±15,4 балла соответственно, p<0,05). При более детальном анализе полученных результатов выявили, что пациенты 2-й группы имели статистически значимое снижение параметра интенсивности боли на фоне лечения цитофлавином (52,8±33,2 и 74,1±33,5 балла до и после лечения соответственно, p<0,01). Кроме того, у женщин 2-й группы отмечали улучшение показателя социального функционирования (47,7±13,6 и 52,2±12,5 балла, p<0,05), а у мужчин — ролевого функционирования (59,4±20,1 и 67,1±24 балла, p<0,05).

В ходе динамического наблюдения по шкалам и опросникам, оценивающим степень выраженности астении, у всех пациентов с БП отметили положительное влияние цитофлавина на проявления астении, что подтверждено другими исследованиями. Полученные в настоящем исследовании результаты сочетаются с данными предыдущих работ, свидетельствующих о положительном влиянии ноотропных метаболических препаратов на повседневную активность у пациентов с БП [31]. Данные настоящего наблюдательного исследования показывают, что цитофлавин в стандартной дозировке хорошо переносится пациентами с БП и астеническим синдромом. Препарат способствует улучшению самочувствия, настроения, уменьшает выраженность астении и улучшает качество жизни. В проведенной работе выявлен положительный эффект цитофлавина на все параметры качества жизни по SF-36 у пациентов с БП.

Таким образом, цитофлавин может быть рекомендован для коррекции астенического синдрома у пациентов с БП.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: znatali@yandex.ru