Болезнь Паркинсона (БП) — одно из тяжелейших социально значимых нейродегенеративных заболеваний, проявляющееся в нарушении произвольных двигательных функций конечностей — дрожании или скованности движений. В основе патогенеза БП лежит деградация ключевого звена регуляции двигательной функции — нигростриарной дофаминергической (ДА-ергическая) системы мозга. Важнейшей особенностью БП является появление специфических симптомов в виде нарушения двигательной функции через много лет (до 30 лет) после начала нейродегенерации — при гибели большей части нигростриатных ДА-ергических нейронов и потери более 70% дофамина в стриатуме. Длительное бессимптомное течение заболевания объясняется включением компенсаторных процессов, направленных на нивелирование функциональной недостаточности погибших нейронов. Диагноз Б.П. практически может быть поставлен только после необратимой и почти полной деградации нигростриарной ДА-ергической системы и истощения компенсаторных механизмов мозга, что объясняет крайне низкую эффективность лечения больных.

За последние 20 лет существенно расширились и изменились представления об этиологии и патогенезе Б.П. Оказалось, что это заболевание в подавляющем большинстве случаев является полигенным и системным. Следовательно, с одной стороны, может существовать лишь генетическая предрасположенность к возникновению заболевания, а с другой — патологический процесс, не ограничиваясь только нигростриарной системой мозга, распространяется на многие другие отделы мозга и периферическую, прежде всего симпатическую нервную систему, что приводит к нарушению функций внутренних органов и их систем. Так, при БП отмечена дегенерация нейронов, иннервирующих сердце, желудочно-кишечный тракт, слюнные железы, надпочечники и др. [1—3].

Важно, что при БП патологический процесс в некоторых отделах головного мозга (за пределами нигростриарной системы) и периферической нервной системе начинается раньше, чем в самой нигростриарной системе. Это приводит к нарушению функций внутренних органов задолго до появления нарушений двигательной функции. Примерами ранних патологических процессов и их функциональных проявлений при БП может служить гибель нейронов обонятельных луковиц и нарушение обоняния, а также нарушение симпатической иннервации кишечника и возникновение при этом запоров. Диагностика ранних немоторных проявлений БП положена в основу широко разрабатываемой в настоящее время доклинической диагностики — ее установление до появления нарушения двигательных функций. Есть основания считать, что успешное решение этой задачи позволит разработать превентивную нейропротективную терапию, направленную на остановку или значительное замедление системного нейродегенеративного процесса. В свою очередь это даст возможность неограниченного продления доклинической стадии БП, т. е. периода комфортной жизни больного [4, 5].

Одним из немоторных проявлений БП считается патология зрения. Она может быть обусловлена тем, что глаз фактически является «мозгом, вынесенным на периферию», либо тем, что в регуляции зрения на уровне мозга и самого глаза принимают участие ДА-ергические нейроны, которые подвержены избирательной дегенерации во всех отделах нервной системы.

В глазном яблоке представлены различные типы тканей (рис. 1). Под соединительнотканной фиброзной оболочкой, состоящей спереди из прозрачной роговицы, переходящей в склеру, находится сосудистый тракт глаза. Его передний отдел содержит гладкомышечные клетки, ответственные за процесс аккомодации (цилиарное тело) и регуляцию диаметра зрачка (радужка). Помимо этого, в цилиарном теле с участием секреторных клеток происходит образование внутриглазной жидкости (так называемая водянистая влага). Под сосудистой оболочкой, покрытой пигментным эпителием, расположена сетчатка. Проходя через бессосудистые прозрачные ткани (роговица, хрусталик, стекловидное тело), световые потоки фокусируются и попадают на сетчатку. В фоторецепторном аппарате воспринимается и первично обрабатывается световая информация. Сетчатка является единственной в организме тканью, содержащей нервные клетки, имеющие общее эмбриональное происхождение с клетками головного мозга. Установлено, что дофамин является нейротрансмиттером не только в мозге, но и сетчатке [6]. Дофаминпродуцирующие клетки и рецепторы к дофамину имеются во всех структурных образованиях глаза. Изменения зрительных функций при БП возникают не только в сетчатке, но и во всем зрительном аппарате и относятся к периферическим проявлениям этой болезни, которые могут предшествовать известным двигательным нарушениям.

Помимо глазного яблока, в функционировании глаза участвуют мышцы глазодвигательные и управляющие движением века, а также слезные железы.

У пациентов с БП имеются нарушения функционирования всего зрительного анализатора, начиная со слезного аппарата и кончая его корковым отделом в головном мозге. Так, на поздних стадиях заболевания отмечаются нарушения движения глаз. В обзоре будут рассмотрены только нарушения со стороны глазного яблока, начиная с его переднего отдела и заканчивая сетчаткой.

Передняя поверхность глаза омывается слезной жидкостью, которая, помимо смачивания поверхности глаза, играет очень важную роль в обеспечении метаболизма ее тканей, особенно бессосудистой роговицы. Состав слезы изменяется при различных глазных болезнях, затрагивающих не только наружные, но и внутренние структуры глаза, а также ряде системных заболеваний [7]. У всех больных при БП отмечаются симптомы сухого глаза — снижена продукция слезы и имеются нарушения в слезной пленке, покрывающей роговицу, которые происходят как за счет сухости глаза, так и уменьшения частоты моргания. Причем выявлена статистически достоверная корреляция между выраженностью признаков сухого глаза и стадией БП [8]. Дофамин принимает участие в регуляции количества и состава слезной жидкости. Дофамин и его метаболиты присутствуют в слезной жидкости, по данным X. Martin и M. Brennan [9], его содержание в слезе человека составляет 8,9±5,1 нг/мл. ДАергические нервные волокна регулируют секрецию белка слезной железой через стимуляцию пресинаптических D1-подобных рецепторов [10]. У пациентов с БП значительно увеличено содержание в слезе фактора некроза опухоли α, который играет важную роль в нейродегенерации [11]. У больных глаукомой, при которой потеря зрения происходит за счет гибели нервных клеток сетчатки, в слезе снижено содержание дофамина, а также норадреналина [12]. В клеточных слоях роговицы присутствуют дофаминовые рецепторы [13], однако их физиологическая роль точно не установлена. Снижение количества слезы, ухудшение качества слезной пленки, покрывающей роговицу, снижение частоты мигания являются причинами прогрессирующего снижения толщины роговицы у больных БП [14].

Количество поступающего в глаз светового потока регулируется величиной зрачка, при этом роль диафрагмы выполняет радужка, являющаяся передним отделом сосудистой оболочки глаза и содержащая реагирующие на освещение круговые гладкомышечные волокна. Уровень дофамина, измеренный в извлеченном из глаз крысы комплексе радужка—цилиарное тело, составляет 3,2±0,2 нмоль/г [15]. Дофамин оказывает влияние на диаметр зрачка. Так, в экспериментах на мышах показано, что инъекции L-ДОФА вызывают дозозависимый эффект расширения зрачка [16].

У больных БП изменены параметры реакции зрачка в ответ на различные стимулы, что было измерено с помощью пупиллометрии [17]. Отмечено значительное снижение максимальной скорости констрикции и максимального ускорения сужения зрачка на световой стимул. Причем эти изменения более выражены у больных с когнитивными нарушениями, чем без них [18]. У пациентов с БП выявлена гиперреакция зрачка на пара- и симпатомиметические воздействия [19]. Возможно, выявлять субклинические стадии БП [20] и оценивать эффективость проводимой терапии при данном заболевании [21] может помочь пупиллометрическое исследование.

Непосредственно к радужке прилегает цилиарное (реснитчатое) тело. От него к капсуле хрусталика тянутся волокна, удерживающие хрусталик в определенном положении. При работе натягивающих их мышц изменяется кривизна хрусталика, происходит процесс аккомодации. Участие дофамина в процессе аккомодации мало изучено. Имеются сведения [22], что антагонисты дофамина при введении в конъюнктивальный мешок здоровым людям замедляют скорость аккомодации, но не влияют на ее степень.

Важной функцией цилиарного тела также является образование водянистой влаги, заполняющей переднюю и заднюю камеры глаза. В этом задействованы процессы пассивного и активного транспорта из сосудов, пронизывающих многочисленные выросты (реснички), а также секреции в непигментном эпителии цилиарного тела. От количества образовавшейся водянистой влаги зависит гидродинамика глаза и внутриглазное давление, а ее состав оказывает большое влияние на метаболизм омываемых ею тканей, особенно бессосудистых (роговица, хрусталик), для которых она выполняет функции крови. Дофамин обнаружен в водянистой влаге человека [23].

Доказана важная роль ДА-ергической системы в регуляции внутриглазного давления. Его повышение является одним из ведущих патогенетических факторов развития глаукомы — распространенного заболевания глаз, при котором происходит гибель нервных клеток сетчатки. На основании изучения влияния дофамина и его различных агонистов на внутриглазное давление был сделан вывод, что оно комплексное — прямое (на постсинаптическом уровне) и непрямое (на пресинаптическом). Постсинаптическое действие агонистов дофамина стимулирует в цилиарном теле DА1-рецепторы, непрямой эффект осуществляется с помощью DА2- и DА3-рецепторов. Агонисты DА1-рецепторов усиливают продукцию водянистой влаги и таким образом увеличивают внутриглазное давление, а агонисты DА2-рецепторов снижают внутриглазное давление [24—27]. Агонист DА1-рецепторов — ибопамин при закапывании в глаз людям без глаукомы, но с наследственной предрасположенностью к этому заболеванию вызывает повышение внутриглазного давления, тогда как при отсутствии такой предрасположенности этого не происходит [28]. Предполагается, что такой тест может позволить выявлять доклинические стадии глаукомы. В исследовании, проведенном на 100 пациентах с БП и 100 здоровых, показано [29], что глаукома достоверно чаще встречается у больных БП — в 16,33% глаз по сравнению с 6,63% — в контроле. Глаукома, как и БП, является полиэтиологичным заболеванием, их объединяет гибель нейронов, участие в этом процессе дофаминергической системы и окислительного стресса. Можно предположить, что это является основой связи рассматриваемых заболеваний.

У пациентов с БП достоверно чаще обнаруживается ядерная и заднекапсулярная катаракта [29], что, возможно, связано с большой ролью окислительного стресса в патогенезе и катаракты, и БП.

Дофамин участвует в регуляции кровотока в сосудистой оболочке глаза (хориоидея). Так, внутривенное введение дофамина кроликам вызывает расширение сосудов хориоидеи путем воздействия на D1/D5- рецепторы [30].

Сетчатка глаза имеет свою собственную сосудистую сеть, регуляция которой осуществляется в основном автономной системой. Ключевую роль в регуляции сосудов сетчатки играют факторы, высвобождающиеся не только из эндотелия, но и нервных клеток, соприкасающихся с сосудами. Сигналы к сосудам поступают непосредственно из нервных клеток. Дофамин, выделяющийся из нервных клеток сетчатки, способствует расширению ее сосудов. Таким образом, через дофамин осуществляется влияние на тонус сосудов сетчатки светового воздействия, поступающего на нервные клетки сетчатки. Предполагается [31, 32], что с нарушением этого влияния связаны наблюдаемые у пациентов с БП изменения электроретинограммы при световом воздействии.

Сетчатка является очень сложной многослойной структурой, в которой происходят не только восприятие светового сигнала (фоторецепция), но и его первичная обработка и анализ (рис. 2). Дофамин играет важную роль в функционировании сетчатки, и при БП наблюдаются изменения в различных ее отделах.

Внешний слой сетчатки составляют фоторецепторы (палочки и колбочки), погруженные в пигментный эпителий. Далее идет наружная пограничная мембрана — полоса межклеточных сцеплений. Следующий наружный ядерный слой образован ядрами фоторецепторов, после которого следует наружный плексиформный слой. Далее идет внутренний ядерный слой, образованный ядрами биполярных, амакриновых, горизонтальных, мюллеровских, интерплексиформных нейронов. Отделяет внутренний ядерный слой от слоя ганглиозных клеток внутренний плексиформный слой, состоящий из переплетающихся отростков нейронов. Он отграничивает сосудистую внутреннюю часть сетчатки от бессосудистой наружной. Далее расположен слой ганглиозных клеток. Следующий слой состоит из аксонов ганглиозных клеток, образующих зрительный нерв. Покрывает поверхность сетчатки изнутри внутренняя пограничная мембрана, в которой расположены отростки нейроглиальных мюллеровских клеток.

В процессе передачи нервного возбуждения по нейронам сетчатки важную роль выполняют эндогенные трансмиттеры. В сетчатке были обнаружены практически все известные нейромедиаторы, в том числе дофамин.

Дофамин синтезируется в нескольких типах амакриновых клеток сетчатки млекопитающих, но более всего в клетках типа А18 [33]. Он циклически синтезируется в амакриновых клетках, его содержание увеличивается днем и уменьшается ночью, а концентрация связана с содержанием мелатонина [34]. Предполагается, что ДА-ергические амакриновые клетки увеличивают размер рецептивного поля (совокупность рецепторов, стимуляция которых приводит к изменению активности определенного элемента), повышая при этом чувствительность ганглиозных клеток в скотопических условиях (при сумеречном освещении) [35]. ДА-ергические амакриновые клетки сетчатки благодаря взаимодействию с палочками, колбочками, биполярными клетками выполняют важную роль в восприятии зрительной информации сетчаткой. Дофамин обнаружен не только в амакриновых, но и фоторецепторах, биполярных, интерплексиформных и горизонтальных клетках [36, 37].

Рецепторы к дофамину (D1- и D2-рецепторы) выявлены во многих слоях сетчатки [38—40]. В частности они были идентифицированы на нейронах внутреннего и наружного ядерных слоев сетчатки многих позвоночных. D2-рецепторы найдены также в наружной пограничной мембране, пигментном эпителии и внутреннем плексиформном слое. Предполагают, что D1-рецептор присутствует на телах ганглиозных клеток, горизонтальных и некоторых амакриновых клетках. Активность протеинкиназы, А и содержание цАМФ регулируется с помощью дофамина путем воздействия его на D1- и D2-рецепторы. Так, в фоторецепторах дофамин, воздействуя через D2-рецепторы, снижает концентрацию цАМФ, подавляет синтез мелатонина и регулирует проводимость щелевых контактов между палочками и колбочками в зависимости от фазы светового цикла. Помимо снижения содержания цАМФ, дофамин может влиять на каскад фототрансдукции (световая и темновая адаптация) и другие функции фоторецепторов [41].

При БП в сетчатке глаза происходят изменения, которые выявляются при офтальмологическом обследовании больных. Так, было выявлено [42, 43] существенное снижение корригируемой остроты зрения, снижение контрастной чувствительности и изменение цветового восприятия. Некоторые авторы [44] предполагают, что ухудшение остроты зрения и контрастной чувствительности способствует появлению галлюцинаций при БП.

При БП была выявлена [45] значительная биоэлектрическая дисфункция зрительного пути во внешних слоях сетчатки.

С помощью метода оптической когерентной томографии (ОКТ) у пациентов с БП, помимо значительного уменьшения толщины слоя нервных волокон сетчатки, обнаружено [46] уменьшение слоя ганглионарных клеток, внутреннего и внешнего плексиформного слоя и увеличение толщины внутреннего ядерного слоя по сравнению со здоровыми. Внутренние слои сетчатки более истончены у пациентов с более длительной продолжительностью Б.П. Выявлена обратнопропорциональная зависимость толщины слоя ганглионарных клеток и продолжительности и тяжести БП [47]. У пациентов с БП по данным ОКТ и периметрии (исследование поля зрения и выявление ограниченных участков с отсутствием зрения — скотом) выявлены скотомы даже при отсутствии уменьшения толщины сетчатки [48]. Глаукома обнаруживается в 2,5—3 раза чаще, чем у здоровых [49].

У пациентов с БП при офтальмологическом обследовании выявляется снижение восприятия и анализа движений, возможно, из-за поражения амакриновых клеток в сетчатке при БП, так как они участвуют в обработке поступающего от движущегося объекта сигнала [50, 51]. При Б.П. имеется разобщение между магноцеллюлярным путем (низший иерархический уровень зрительной системы, несущий информацию о движении и форме) и визуальной обработкой. Поэтому предполагается, что при БП нарушается восприятие движения на уровне как сетчатки, так и в коре головного мозга.

Содержание дофамина в сетчатке изучено в основном в экспериментальных исследованиях. Например, показано снижение уровня дофамина в сетчатке при диабетической ретинопатии. У крыс и мышей со стрептозотоциновым диабетом наблюдалось уменьшение концентрации в сетчатке L-ДОФА (предшественник дофамина), а после его введения достоверно улучшались нарушенные визуальные функции и повышался уровень дофамина в сетчатке [52].

Среди моделей БП in vivo различают генетические (нокаутные и трансгенные модели), нейро- (системное введение нейротоксинов) и стереотаксическое введение в локальные участки головного мозга ротенона, параквата, 6-OHDA, MPP+, MPTP, метамфетамина, дегуелина и др. Из моделей in vivo главным образом используются модели с введением экзо- (ротенон, паракват и MPTP) и эндогенных (6-гидроксидофамин, MPP+, L-DOPA) нейротоксинов, для моделирования БП in vitro используют культуры нейронов, астроцитов и клеток микроглии [53].

Модель с применением in vivo 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридина (МРТР) дает возможность получать различные стадии БП, начиная с доклинических проявлений и заканчивая терминальной стадией [54—56]. Грызуны оказались устойчивы к токсическому действию МРТР. Только высокие его дозы (внутрибрюшинно 30 мг/кг в день в течение 30 дней) вызывали повреждения нигростриарного пути у грызунов [57]. Однако у мышей после внутрибрюшинного введения малых доз (10 мг/кг) МРТР в сетчатке происходило снижение содержания метаболитов дофамина (3,4-дигидроксифенилацетатная и гомованилиновая кислота), но не его самого. При высоких дозах (30 мг/кг) МРТР наблюдалось значительное снижение содержания дофамина и его метаболитов [56].

У мышей линии C57BL/6J после внутрибрюшинного введения MPTP отмечалось изменение показателей электроретинограммы, которые возвращались к уровню нормы спустя 50 дней после инъекции. Иммуногистохимический анализ показал, что через 10 дней после начала эксперимента количество положительно окрашенных амакриновых клеток, содержащих тирозингидроксилазу (+ТГ), снижалось приблизительно на 50%. Данные изменения отмечались по крайней мере в течение 50 дней после введения MPTP [58]. Подобные результаты получены в эксперименте не только на грызунах. После внутривенных инъекций МРТР обезьянам происходило зависимое от дозы нейротоксина, но обратимое снижение активности тирозингидроксилазы — первый скоростьлимитирующий фермент синтеза дофамина в амакриновых клетках [59].

В случае использования другого метода моделирования БП с помощью ротенона у крыс наблюдался подобный эффект воздействия на сетчатку. После интраперитонеального введения ротенона содержание дофаминсодержащих амакриновых клеток уменьшилось [60, 61]. Однако, гибель амакриновых клеток при моделировании БП была выявлена не во всех исследованиях. Например, после интраперитонеального или интравитреального введения различных нейротоксинов в больших дозах (MPTP, ротенон) гибель амакриновых клеток в сетчатке мышей не наблюдалась [62]. При этом у кошек содержание дофамина в сетчатке при интравитреальном введении ротенона снижалось, приводя к усилению скотопических электрофизиологических ретинальных реакций (повышение порога скотопического или темновой адаптации). Этот эффект полностью исчезал после интравитреального введения дофамина [63].

Таким образом, истинный дефицит дофамина вызывает функциональные изменения в сетчатке, влияющие на передачу зрительного сигнала в лежащие выше отделы мозга.

Интересны результаты работы [64], в которой признаки БП, а именно изменение движения, индуцировали введением крысам в стекловидное тело вблизи сетчатки небольших доз ротенона и МРТР (при этом исключалось системное воздействие нейротоксинов). В этом же опыте было обнаружено, что после длительного воздействия света наблюдалось улучшение двигательных функций у животных. В другом исследовании [65] было установлено, что некоторые ретинальные клетки способны восстанавливать уровень дофамина в стриатуме. Так, при пересадке ретинальных мышиных дофаминсодержащих клеток Мюллера другим мышам с паркинсонизмом в стриатум наблюдалось восстановление двигательных функций, что также сопровождалось восстановлением уровня дофамина в стриатуме. После трансплантации культуры клеток ретинального пигментного эпителия в стриатум мышей с паркинсонизмом в пересаженных клетках происходила усиленная выработка нейротрофических факторов (глиальный и мозговой), защищающих дофаминсодержащие клетки. Также было показано [66], что эти клетки способны синтезировать дофамин и способствовать восполнению его дефицита после введения ротенона.

Приведенные выше данные свидетельствуют о том, что при БП происходят изменения на всех уровнях зрительного анализатора. Эти нарушения касаются не только функции и морфологии нервной ткани глаза — сетчатки, но и слезного аппарата, фиброзной оболочки, хрусталика, сосудов, гладкомышечных элементов, гидродинамики глаза. Современные методы офтальмологического обследования позволяют выявлять эти нарушения, которые могут проявляться уже на ранних стадиях Б.П. Офтальмологическое исследование может оказаться очень информативным для выявления БП на ранней доклинической стадии, так как позволяет выявлять ранние функциональные отклонения, не установленные еще в других органах. Исследования на экспериментальных моделях БП подтверждают участие зрительного аппарата в данной патологии и могут позволить установить наиболее ранние нарушения. Перспективой исследования глазных проявлений БП являются определение на основе офтальмологического обследования группы риска, а также разработка неинвазивных тестов для выявления БП на доклинической стадии.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.