С увеличением продолжительности жизни возрастает число страдающих деменцией людей. По данным Международной Альцгеймеровской ассоциации (ADI) [1], болезнь Альцгеймера (БА) — самая частая причина слабоумия, развивающаяся в пожилом и старческом возрасте, приводящая к глубокой инвалидизации пациентов. Так, в 2014 г. в мире насчитывалось около 47,5 млн случаев деменции, из которых 60—80% были обусловлены Б.А. По прогнозу экспертов ADI, к 2030 г. число больных деменцией может увеличится до 75,5 млн человек, а к 2050 г. превысит 135 млн человек. Распространенность деменции в среднем составляет 6,4%, из них 4,4% — БА и 1,6% — сосудистая деменция. С увеличением возраста на каждые 5 лет распространенность деменции среди населения удваивается, в возрастной группе 65—69 лет она составляет около 1%, в возрасте 90 лет и старше — более 30%. К сожалению, достоверной информации о численности российской популяции больных деменцией нет. Однако на основе повозрастной структуры населения России и эпидемиологических показателей деменции в странах Европы сделано предположение [2], что в нашей стране живут около 1,5 млн пациентов с деменцией, из которых примерно 1 млн страдают Б.А. Только прямые расходы на лечение и уход за больными в европейских странах достигают около 38 000 долларов в расчете на 1 больного в год, а общие ежегодные затраты в мире на больных с деменцией превышают 600 млн долларов [3].

Высокая распространенность, огромные экономические потери и возможность замедлить течение заболевания своевременно назначенной терапией делают вопрос о ранней диагностике деменции и поиск предикторов развития когнитивного дефицита весьма актуальным.

БА представляет собой наиболее распространенную форму первичных дегенеративных деменций позднего возраста, которая характеризуется постепенным развитием в пресенильном или старческом возрасте расстройств памяти и высших корковых функций вплоть до тотального распада интеллекта и психической деятельности в целом. Морфологическим субстратом БА являются образующиеся в головном мозге сенильные бляшки (скопления β-амилоида) и нейрофибриллярные клубки (содержат τ-белок).

Долгое время общепризнанными диагностическими критериями БА оставались критерии NINCDS/ADRDA 1984 г. Критерии NINDS/ADRDA позволяют установить только возможный и вероятный диагноз заболевания, в то время как для достоверного диагноза необходимо наличие характерных нейроморфологических изменений. Другие критерии БА — в МКБ-10, DSM-V позволяют диагностировать БА только на стадии выраженных когнитивных нарушений, достигающих уровня деменции [4, 5]. Таким образом, достоверный диагноз БА до настоящего времени ставился только клинико-нейроморфологически. Следовательно, установление достоверного диагноза было возможно только по данным аутопсии или после проведения биопсии головного мозга, использование которой крайне ограничено.

Однако, характерные для БА указанные морфологические изменения не являются для нее патогномоничными. У не имевших при жизни нарушений когнитивных функций лиц пожилого возраста также могут обнаруживаться амилоидные бляшки и нейрофибриллярные клубки [6, 7]. При этом число таких случаев достаточно велико: у 10—36% здоровых людей выявляются патоморфологические маркеры БА [8]. В связи с этим группой экспертов Национального института старения США (National Institute on Aging, NIA) и Альцгеймеровской ассоциации [9] было принято считать, что если прижизненно обнаруживаются типичные признаки изменений альцгеймеровского типа, то можно предположить наличие ранней стадии заболевания.

В 2011 г. экспертами NIA в диагностическую схему была введена формализация критериев диагностики различных стадий БА: бессимптомная (доклиническая), преддементная (ранняя симптоматическая) и деменция. Установлены новые критерии как для клинической практики, так и научных исследований с использованием биомаркеров [9].

На бессимптомной доклинической стадии использование биомаркеров является основополагающим для установления патофизиологических и нейроморфологических изменений у пациентов с отсутствием симптомов или незначительной их выраженностью [10]. У больных отмечается некоторое снижение когнитивных функций, которые не достигают уровня умеренных когнитивных нарушений (УКН). Эту же доклиническую стадию диагностируют у лиц с носительством патологической изоформы гена apoЕ, а также носителей аутосомно-доминантных мутаций. В этом случае группа пациентов становится достаточно гетерогенной и прогноз для них может различаться. B. Dubois и соавт. [11] предложили выделять бессимптомных лиц, имеющих риск развития БА, и доклиническую Б.А. Первая группа — это пациенты с наличием биомаркеров альцгеймеровской патологии, у которых может и не развиться клиническая стадия, вторая — лица с носительством аутосомно-доминантных мутаций, что предполагает обязательное дальнейшее прогрессирование заболевания.

Вторая стадия БА, получившая название преддементной, по сути аналогична УКН. Предложено рассматривать УКН как синдром, имеющий клинические, когнитивные и функциональные характеристики [12, 13]. Разработаны два варианта критериев диагностики УКН на преддементной стадии БА — с использованием только клинических признаков и дополнительным определением биомаркеров [14]. Специфичность диагностики повышают также данные о прогрессировании когнитивных нарушений, наличие генетических факторов развития БА [14].

Что касается биомаркеров, то речь идет об их установлении при использовании новых лабораторных и инструментальных методов. К ним относятся определение β-амилоида, τ-протеина и фосфорилированного τ-протеина в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ), позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) с F18-дезоксиглюкозой (ФДГ) и лигандами амилоида (так называемое питтсбургское вещество — PIB), волюметрическая магнитно-резонансная томография (МРТ) [15—19]. Для научных исследований экспертами NIA предложено использовать биомаркеры β-амилоида и признаки нейродегенерации, так как использование только одного биомаркера недостаточно специфично. Так, изменение уровня биомаркеров β-амилоида может наблюдаться не только при БА, но и амилоидной ангиопатии; изменение уровня τ-протеина часто встречается и при других нейродегенеративных заболеваниях, а также прионовой патологии. В связи с этим предложено выделять следующие группы пациентов с УКН в зависимости от степени вероятности преддементной стадии БА [14]: низкая — отсутствие маркеров β-амилоида и нейродегенерации; сомнительная — результаты исследования маркеров β-амилоида и нейродегенерации малоинформативны; средняя — наличие маркеров β-амилоида или нейродегенерации; высокая — наличие маркеров β-амилоида и нейродегенерации.

При таком подходе появляется возможность более широкого использования методов функциональной нейровизуализации. Наряду с хорошо зарекомендовавшими себя волюметрической МРТ и ПЭТ с ФДГ можно использовать однофотонную эмиссионную компьютерную томографию [20—24].

Для характеристики пациентов с УКН альцгеймеровского типа B. Dubois и M. Albert [25] предлагают термин «продромальная БА» и следующие критерии ее диагностики: 1) нарушение эпизодической памяти «гиппокампального типа» (дефицит свободного запоминания, не улучшающегося при подсказке), не приводящее к тяжелому повреждению повседневной функциональной активности и недостаточное для установления деменции; 2) наличие биомаркеров, подтверждающих развитие альцгеймеровской патологии (снижение уровня β-амилоида в ЦСЖ, его отложение по данным ПЭТ с лигандами амилоида).

Ориентированный на клинические критерии принцип, положенный в основу диагностики УКН, сохраняется в критериях NIA и для стадии деменции [26].

Общие критерии деменции (согласно NIA): уменьшение возможности выполнять прежнюю работу или повседневные обязанности; снижение когнитивных функций по сравнению с предыдущим функциональным уровнем; когнитивные нарушения диагностируются на основании: а) информации, полученной от пациента и его близких; б) объективной оценки (беседа и нейропсихологическое тестирование, последнее необходимо, когда анамнез и оценка когнитивного статуса в рутинной беседе недостаточно информативны); когнитивные и поведенческие нарушения затрагивают как минимум две сферы — память, регуляторные функции, зрительно-пространственную функцию, речь, изменения личности, поведения; нет бреда или большого психического расстройства

Вместе с тем остается актуальным поиск новых возможностей ранней диагностики Б.А. Одним из перспективных направлений является использование результатов офтальмологического обследования. Основанием для этого послужили выявленные по результатам морфологических исследований при БА маркеры нейродегенерации различных участков зрительного пути [27—30].

Отметим, что при БА могут выявляться различные нарушения со стороны зрительного анализатора: нарушения цветового и стереоскопического зрения [31, 32], контрастной чувствительности [33], истончение внутренних слоев сетчатки и слоя перипапиллярных нервных волокон [12, 34, 35], отложение β-амилоида в хрусталике и сетчатке. Интересны результаты работ по исследованию функции зрачка. E. Granholm и соавт. [36] обнаружили, что максимальная амплитуда сужения зрачка на свет после инстилляции 0,01% тропикамида была значительно ниже у пациентов с БА по сравнению с контролем. Кроме того, этот параметр коррелировал с тяжестью деменции. Сходные результаты были получены при обследовании пациентов с сосудистой деменцией и болезнью Паркинсона [37, 38], что ставит под сомнение специфичность данных результатов для БА и требует дальнейших исследований. Измененные зрачковые реакции у пациентов с БА можно объяснить нарушениями парасимпатической и симпатической нервной регуляции, характерными для этой патологии [13, 36, 38, 39].

Интересны результаты электрофизиологических исследований, проведенных у пациентов с деменцией, в частности электроретинограммы (ЭРГ) и зрительных вызванных потенциалов (ЗВП), позволяющих оценить биоэлектрическую активность ганглиозных клеток сетчатки и зрительного нерва. V. Parisi и соавт. [35] описали значительное увеличение латентности N35, P50 и N95-волн ЭРГ и уменьшение их амплитуды, коррелирующее с истончением слоя нервных волокон. Описано [40, 41] увеличение латентности Р 100 волны ЗВП. Также было отмечено [42] увеличение ретинокортикального времени у пациентов с БА [42]. Однако в ряде других работ [34, 43, 44] полученные данные подтверждены не были.

В современной литературе единого мнения, объясняющего зрительные нарушения при БА, не существует. J. Rizzo и соавт. [44] делают вывод о вовлечении в патологический процесс зрительной ассоциативной коры. R. Armstrong [27] доказал преимущественное расположение сенильных бляшек и нейрофибриллярных клубков, маркеров нейродегенерации в клиновидной и язычковой извилинах, специфических областях зрительной коры у пациентов с Б.А. Другие исследователи также описывали [29, 45] поражение коркового отдела зрительного анализатора.

Особое внимание уделяется изменениям сетчатки глаза. Гистологическое подтверждение гибели ганглиозных клеток сетчатки у пациентов с деменцией впервые получили D. Hinton и соавт. в 1986 г. [46]. В дальнейшем было показано наличие биомаркеров БА (β-амилоид и τ-белок) в сетчатке и зрительном нерве при данной патологии [28, 35, 46]. В. Liu и соавт. [47] были выявлены повреждение белка-предшественника амилоида (amyloid precursor protein — APP) и отложение β-амилоида в шести слоях сетчатки и ее сосудах на экспериментальной модели БА, коррелирующие с возрастом животных. В проведенных работах на трансгенных мышах (с мутацией τ-белка P301 S) было доказано накопление в слое нервных волокон сетчатки патологического фосфорилированного τ-белка, ассоциированное с нарушением аксонального транспорта и дегенерацией ганглиозных клеток [28, 48]. Получены отдельные данные [49] о том, что отложения β-амилоида в сетчатке предшествуют их появлению в головном мозге. Эти позволяет говорить, что повреждение ганглиозных клеток сетчатки в результате β-амилоидной токсичности может быть самым ранним признаком БА.

Получены важные результаты изучения особенностей изменения полей зрения у пациентов с деменцией. В работе G. Trick и соавт. [50] было проведено сравнение результатов автоматизированной компьютерной периметрии на аппарате Humphrey по программе 30−2 у 61 пациента с БА и 61 здорового. Было обнаружено снижение светочувствительности сетчатки в центральной зоне у больных БА, причем преимущественная локализация дефектов наблюдалась в нижней части поля зрения. Эти изменения положительно коррелировали с тяжестью деменции. D. Valenti [51] применил другой метод исследования полей зрения — периметрию с удвоенной пространственной частотой для изолированной оценки функции магноцеллюлярных клеток зрительного пути. В данной работе были также обнаружены нарушения светочувствительности сетчатки у пациентов с БА по сравнению с контролем.

Большой интерес у современных исследователей вызывают морфометрические исследования сетчатки и зрительного нерва у пациентов с Б.А. Одним из перспективных методов диагностики нейродегенеративных изменений является оптическая когерентная томография (ОКТ) глазного дна, позволяющая количественно и качественно оценивать степень истончения слоев сетчатки (in vivo определить толщину сетчатки и слоя перипапиллярных нервных волокон). ОКТ — это неинвазивный метод прижизненного исследования тонких слоев кожи и слизистых оболочек, медицинская процедура, связанная с проникновением через естественные внешние барьеры организма (кожа, слизистые оболочки), обеспечивающая разрешение около микрометра (1 мкм, а точнее 843 нм). Физический принцип работы ОКТ аналогичен ультразвуковому принципу с той разницей, что в когерентной томографии для зондирования биоткани применяются не акустические волны, а оптическое излучение ближнего инфракрасного диапазона, т. е. электромагнитные волны. Суть ОКТ заключается в измерении времени задержки светового луча, отраженного от исследуемой ткани. Источником света является суперлюминесцентный диод, с помощью делителя световой пучок расщепляется на две равные части, при этом один луч проходит через исследуемые ткани, другой — является контрольным. После этого отраженные лучи регистрируются фотодетектором и обрабатываются компьютером. Картина поперечного среза формируется путем автоматического объединения множества осевых изображений А-сканов. Высокое разрешение позволяет четко идентифицировать практически все слои сетчатки и внутренние слои сосудистой оболочки, в том числе с возможностью трехмерной визуализации объекта.

В последнее время офтальмологи уделяют большое внимание новому неинвазивному методу визуализации микрососудистого русла — оптической когерентной томографии с ангиографией (ОКТ-ангиография). ОКТ-ангиография — новый неинвазивный метод визуализации сосудов в офтальмологии, важным преимуществом которого является отсутствие необходимости введения контрастных веществ, зачастую сопряженное с рядом рисков. Важная особенность данного метода — возможность послойной визуализации всей сосудистой сети сетчатки и диска зрительного нерва. На сегодняшний день данный метод широко не используется в клинической практике, но обладает бесспорным потенциалом, в ближайшее время может занять важное место в диагностике сосудистых и нейродегенеративных заболеваний.

Метод ОКТ позволяет оценить с помощью активного мониторинга течение нейродегенеративного процесса в сетчатке и зрительном нерве, что очень перспективно при исследовании эффективности фармацевтических препаратов [49, 52]. Особенностью поражения сетчатки при нейродегенеративных заболеваниях является преобладание диффузных изменений над локальными. Основное внимание уделяется не качественному описанию оптических феноменов, а количественной оценке толщины и объема сетчатки. В связи с этим наиболее часто используют стандартные протоколы исследования, где автоматически определяются такие количественные показатели, как толщина слоя ганглиозных клеток сетчатки; толщина слоя нервных волокон сетчатки, представленного аксонами ганглиозных клеток; общий макулярный объем (общий объем ткани сетчатки в области желтого пятна в пределах круга заданного диаметра). В последнее время уделяется большое внимание повышению качества изображения, этого можно добиться усовершенствованием не только технических характеристик прибора, но и программного обеспечения, например путем усреднения большого количества снимков [53]. Это приводит к все более широкому использованию ОКТ в диагностике нейродегенеративных процессов.

В большинстве работ было обнаружено истончение сетчатки и слоя ее нервных волокон, которое определяется уже на ранних стадиях БА и при умеренном когнитивном снижении в отсутствие изменений поля и остроты зрения. Эти изменения прогрессируют с развитием заболевания. В исследовании С. Paquet и соавт. [54] с помощью ОКТ было выявлено истончение слоя нервных волокон у пациентов с синдромом мягких когнитивных расстройств и больных с БА разной степени тяжести (мягкая, средняя и тяжелая) в отсутствие изменений поля и остроты зрения по сравнению с группой контроля [54]. Р. Iseri и соавт. [34] были получены аналогичные данные. Результаты метаанализа, включавшего 7 исследований, (324 глаза), подтвердили наличие у больных с БА истончения сетчатки в макулярной области, более выраженное в нижнем, височном и носовом квадрантах.

Следует отметить, что снижение макулярного объема и толщины слоя ганглиозных клеток сетчатки коррелируют с тяжестью деменции [17, 55—59]. В исследовании В.П. Еричева и соавт. [60] были обследованы 16 пациентов (32 глаза) с БА и 19 человек (38 глаз) без неврологической и офтальмологической патологии. Всем пациентам было проведено стандартное офтальмологическое обследование, а также выполнено ОКТ сетчатки и зрительного нерва. Получены результаты, свидетельствующие, что толщина слоя перипапилярных нервных волокон у пациентов с БА оказалась несколько больше, чем в контрольной группе. Показатель глобальных потерь ганглинозных клеток сетчатки в обследованных группах достоверно отличался. Авторами было высказано предположение, что именно этот показатель является наиболее чувствительным в диагностике нейродегенеративных изменений сетчатки у пациентов с БА и может применяться для ранней диагностики данной патологии. H. Danesh-Meyer и соавт. [61], исследуя сетчатку и зрительный нерв у пациентов с БА с помощью фундус-камеры и сканирующей лазерной офтальмоскопии, установили уменьшение количества аксонов ганглиозных клеток сетчатки и увеличение экскавации зрительного нерва у пациентов с БА по сравнению с группой контроля.

Однако полученные результаты неоднозначны, так как в аналогичных исследованиях не было обнаружено достоверных различий в толщинк перипапиллярных нервных волокон у пациентов с БА и группы контроля по данным сканирующей лазерной поляриметрии [43]. В Научном центре психического здоровья [62] были обследованы 10 больных (20 глаз) с БА, 10 пациентов (20 глаз) с синдромом мягкого когнитивного снижения и 10 здоровых добровольцев (20 глаз). Они были обследованы с применением нейропсихологического, офтальмологического методов, а также ОКТ. При проведении ОКТ сетчатки и зрительного нерва авторами не было получено достоверной разницы в толщине слоя нервных волокон сетчатки у пациентов с БА и здоровых, но подтвердилась гибель ганглиозных клеток сетчатки (уменьшение средней толщины комплекса ганглиозных клеток сетчатки и увеличение индекса объема глобальных потерь), положительно коррелирующая с тяжестью деменции.

В настоящее время активно изучается роль толщины хориодеи как маркера Б.А. Изменения зрительного пути на всем протяжении при БА требуют дальнейших исследований, которые позволят раскрыть их характер. Вопрос о патогенезе зрительных нарушений и степени вовлеченности в патологический процесс зрительного анализатора остается нерешенным и требует изучения. Выявление связи между структурными изменениями сетчатки и зрительного нерва и развитием когнитивного снижения у больных БА открывает новые возможности для ранней диагностики этого заболевания.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.