Глаукома является ведущей причиной необратимой слепоты. В 2017 г. в мире было зафиксировано 57,5 млн пациентов с диагнозом открытоугольной глаукомы, ожидается, что к 2040 г. число таких больных достигнет 111 млн человек [1].

Такая патология характеризуется прогрессирующей глаукомной оптической нейропатией (ГОН), для которой характерно раннее вовлечение в процесс ламинарной части зрительного нерва, где составляющие его аксоны ганглиозных клеток сетчатки и кровеносные сосуды проходят через решетчатую мембрану склеры (РМС) [2].

До недавнего времени единственным способом исследования РМС было применение гистологических методов [3]. Это осуществлялось ex vivo на донорских глазах, когда оценивались такие свойства мембраны, как ее напряжение и упругость [4]. Однако с появлением оптической когерентной томографии (ОКТ) возможности визуализации РМС существенно расширились, позволяя определять глубину ее прогиба и деформацию, а также кровоснабжение.

Анатомия, кровоснабжение и патофизиология РМС

Решетчатая мембрана склеры является структурой задней поверхности склеры, через которую проходят ретинальные сосуды, демиелинизированные аксоны ганглиозных клеток, формирующие впоследствии волокна зрительного нерва. Перипапиллярная склера непосредственно окружает склеральный канал. В ней пролегают ветви задних коротких цилиарных артерий, перфузирующих РМС и вышележащую хориоидею. Толщина РМС в 4—5 раз меньше толщины остальной склеры в заднем полюсе глазного яблока [5].

Как хориоидея, так и РМС кровоснабжаются из задних коротких цилиарных артерий [6]. Дефицит кровоснабжения ламинарной области может вызвать структурные изменения коллагена и эластина РМС, делая ее более уязвимой к деформации даже при нормальном уровне внутриглазного давления (ВГД) [7].

Установлено, что нарушение кровотока в РМС связано с ее деформацией только при глаукоме [8], при этом возможно возникновение фокальных дефектов РМС [9].

ВГД не единственная сила, влияющая на решетчатую мембрану [10]. Цереброспинальная жидкость и внутричерепное давление также оказывают действие на РМС. Была предложена версия, согласно которой низкое внутричерепное давление и давление цереброспинальной жидкости с ретроламинарной стороны могут быть причиной возникновения механических изменений и повреждений даже при нормальном ВГД [11].

В результате повышения офтальмотонуса или его флуктуаций, а также трансмембранного давления нарушается микроархитектоника РМС и перипапиллярной склеры, что приводит к ремоделированию коллагена и повышению жесткости РМС. Следствием являются деформация мембраны и ущемление проходящих через ее отверстия пучков нервных волокон и сосудов (рис. 1).

Рис. 1. Механическая деформация РМС (модифицировано из [12]).

ДЗН — диск зрительного нерва, СНВС — слой нервных волокон сетчатки, ппСкл — перипапиллярная склера.

С возрастом происходит увеличение объема коллагена в РМС, а поры в ней становятся более мелкими. Сама мембрана теряет эластичность, коллаген II типа замещается на коллагены I, III и IV типов. Однако такой процесс не повышает сопротивляемость мембраны нагрузкам, а делает ее еще более уязвимой к воздействию ВГД и внутричерепного давления [13—15].

Толщина, глубина и индекс кривизны РМС как важные биомаркеры глаукомного поражения

Оптическая когерентная томография открыла новые перспективы в изучении биомеханических свойств решетчатой мембраны, благодаря чему появилась возможность измерить глубину РМС (расстояние от внешней поверхности решетчатой мембраны до плоскости открытия мембраны Бруха), индекс кривизны РМС (рис. 2), ее форму, толщину, дефекты в структуре самой мембраны и морфологию пор [16].

Рис. 2. Определение глубины прогиба (LCCD) и индекса кривизны РМС (LCCI).

На скане показаны две линии, проведенные от каждой точки окончания мембраны Бруха с носовой и височной стороны перпендикулярно контрольной линии (линия, соединяющая височный и носовой концы экскавации ДЗН) до тех пор, пока они не соприкоснутся с передней поверхностью РМС. Линия, соединяющая две точки на передней поверхности решетчатой мембраны (W), используется в качестве контрольной для определения глубины прогиба РМС.

Толщина РМС — один из первых показателей на который обращают внимание исследователи при проведении ОКТ. В норме толщина мембраны может варьировать от 119 до 463 мкм и уменьшается с возрастом [17], что делает ее более чувствительной к воздействию повышенного уровня ВГД [18].

Долгое время наиболее изучаемым параметром была глубина прогиба РМС [19, 20]. Было показано, что повышение глубины РМС является признаком развития ГОН и критерием эффективности ее лечения, в частности хирургического [21].

Однако стоит отметить, что на результаты измерения данного параметра влияет толщина хориоидеи, которая, тем не менее, не имеет отношения к деформации РМС. Например, глаз с более толстой хориоидеей будет иметь большую глубину РМС, чем глаз с более тонкой хориоидеей, даже если оба они имеют одинаковую деформацию со стороны РМС.

В связи с этим следует обратить внимание на другие параметры РМС, в частности на количество дефектов в ней, которые также могут быть изучены методом ОКТ. Было показано, например, что при сочетании миопии с первичной открытоугольной глаукомой (ПОУГ) количество дефектов РМС значимо превышало таковое в глазах без глаукомы [22]. Локальные дефекты в РМС представляют собой нарушения контура передней поверхности РМС диаметром более 100 мкм. Согласно некоторым исследованиям, при наличии подобных дефектов, подтвержденных более чем на двух последовательных сканах, отмечается более низкая плотность капилляров в радиальном плексусе ДЗН [23], а также истончение ганглиозного слоя сетчатки [24].

Данные о наличии и местоположении дефектов РМС могут быть предиктором дальнейшей потери слоя нервных волокон сетчатки (СНВС) у пациентов с глаукомой. Речь идет о деформации пор РМС, изменении ее структуры и уменьшении толщины [25]. Было показано, что оценка указанных параметров особенно важна с точки зрения мониторинга глаукомы нормального давления [26].

Наиболее объективным диагностическим критерием выявления глаукомы в настоящее время признан индекс кривизны РМС (lamina cribrosa curvature index, LCCI) [27], который, в свою очередь, является показателем деформации и изменения положения решетчатой мембраны по отношению к плоскости мембраны Бруха и не зависит от толщины хориоидеи [28].

LCCI рассчитывался следующим образом: на ОКТ-скане ДЗН проводится линия между двумя точками — окончаниями экскавации ДЗН на уровне мембраны Бруха, от которых опускаются два перпендикуляра до передней поверхности РМС. Между указанными перпендикулярами проводится линия (W), от середины которой в свою очередь опускается перпендикуляр до РМС, соответствующий глубине прогиба РМС (lamina cribrosa curvature depth, LCCD; (см. рис. 2). Индекс кривизны РМС рассчитывали по формуле:

LCCI=LCCD/W · 100 [27].

В литературе имеется немало исследований, показывающих диагностическую значимость LCCI при глаукоме [29].

В норме LCCI составляет 7,46±1,22 [30] и существенно повышается при глаукоме. LCCI может служить критерием эффективности гипотензивного лечения пациентов с ПОУГ. Так, было показано, что после 1 года применения местного гипотензивного лечения LCCI уменьшился в 66,7% случаев [31].

Исследовав 77 глаз с ПОУГ и 77 глаз контрольной группы, S.H. Lee и соавторы подтвердили, что LCCI позволяет наиболее четко дифференцировать здоровые глаза от глаз с ПОУГ, причем при значениях LCCI выше 12 этот параметр является единственным предиктором прогрессирования ГОН по данным ОКТ [27]. У мужчин средние значения индекса были больше, чем у женщин [27]. Аналогичные результаты получены при псевдоэксфолиативной глаукоме [32]. При ПОУГ имеется прямая корреляция между LCCI и снижением светочувствительности сетчатки [33].

В проспективном исследовании пациентов с ПОУГ было показано, что LCCI, наряду с исходно более высоким ВГД и более молодым возрастом, ассоциируется с прогрессирующим истончением СНВС. С другой стороны, более пожилой возраст, выпадение хориокапилляров в зоне перипапиллярной хориоидеи, а также повышенное систолическое и диастолическое артериальное давление, как правило, связаны преимущественно с истончением ганглиозного комплекса сетчатки в макуле [34].

При глаукоме нормального давления толщина РМС была меньше, а ее деформация более выражена по сравнению с ПОУГ с высоким уровнем ВГД. Важно отметить, что при высоких значениях ВГД толщина РМС и ее деформация не отличались от аналогичных показателей в норме [25].

Увеличение LCCI достоверно связано как с истончением перипапиллярной хориоидеи, так и с площадью выпадения хориокапилляров. Имеется также корреляция LCCI с морфофункциональными и микроциркуляторными показателями [35], это позволяет предположить, что деформация РМС лежит в основе как структурных, так и сосудистых нарушений. Все это может подтвердить выдвинутую C. Burgoyne теорию о первичном инсульте РМС при глаукоме, согласно которой первичное повреждение происходит в аксонах ганглиозного комплекса сетчатки, главным образом на уровне решетчатой мембраны склеры [36]. Степень этого повреждения определяется как повышенным ВГД, так и биомеханическими свойствами тканей глаза, особенно склеры [37], но также, по-видимому, и дефицитом кровоснабжения мембраны, что требует дальнейшего изучения.

Ранее нами было показано, что снижение кровотока в задних коротких цилиарных артериях, питающих хориоидею и РМС, ассоциировано со снижением толщины СНВС и сетчатки во всех секторах макулярной области [38]. В исследовании, проведенном Л.Л. Арутюнян и соавторами, сравнивалась глубина РМС у пациентов с разными стадиями ПОУГ. Авторы заметили существенное увеличение глубины РМС по сравнению с контролем только при далекозашедшей стадии [19]. При этом толщина преламинарного слоя нервных волокон была значимо снижена по сравнению с контролем уже в начальную стадию заболевания, что совпадает с данными литературы [39].

Связь индекса кривизны РМС с офтальмотонусом

Известно, что РМС является наиболее уязвимым к воздействию повышенного ВГД местом. Было замечено, что это приводит к повышению экспрессии эластина в астроцитах решетчатой мембраны. Данные клетки, даже под влиянием относительно небольшого повышения давления, начинают активнее вырабатывать эластин с измененными свойствами, что влечет за собой потерю эластичности РМС и повышение степени ее деформации [13]. При повышении уровня ВГД наблюдается увеличение содержания эластина и эластотических агрегатов в экстрацеллюлярном матриксе РМС, а также астроцитов [14].

Было показано уменьшение LCCI и LCCD в результате снижения ВГД в ходе антиглаукомной операции [40], а также под влиянием местной гипотензивной терапии, в том числе у больных с глаукомой нормального давления [31]. Уменьшение LCCI было более выраженным у молодых пациентов с исходно более высокими его значениями. В другом исследовании было отмечено, что при повышенном уровне ВГД имеется прямая корреляция LCCI с толщиной СНВС, шириной нейроретинального ободка, а также с периметрическими индексами [41].

Все эти данные свидетельствуют о том, что повышение уровня ВГД является ведущим фактором деформации РМС, причем эта деформация может стать хроническим процессом при стойком повышении значений ВГД, а также вследствие возрастных изменений свойств мембраны [42].

LCCI признается лучшим предиктором последующего истончения СНВС по сравнению с таким показателем, как LCCD [43]. Более высоким значениям LCCI соответствуют большее истончение СНВС и дефекты в поле зрения [44]. Таким образом, LCCI — это тот биомаркер, который отражает ВГД-зависимое поражение нервных волокон при глаукоме.

Любопытно, что чем больше деформация РМС, тем реже в ней встречаются локальные дефекты, которые возникают, как правило, на периферии. Это можно объяснить тем обстоятельством, что прогиб и деформация мембраны происходят непосредственно в результате повышения уровня ВГД (стресс-зависимая деформация) в тех отделах, где волокна РМС более уязвимы к механическому воздействию. В результате возникновения локального дефекта в мембране наступает ее «уплощение» [44]. Другая причина — это растяжение склеры в результате повышения ВГД [45]. С другой стороны, авторы, описавшие это явление, признают тот факт, что деформация РМС уменьшается после снижения уровня ВГД [42].

Единство механической и сосудистой концепций патогенеза глаукомы в свете деформации и снижения гемоперфузии РМС

Остается нерешенным вопрос: что именно оказывает большее влияние на мембрану — повышенное значение ВГД или снижение ее кровоснабжения?

J.A. Kim и соавторы, измерив кровоток в преламинарной зоне, в самой РМС и в перипапиллярной хориоидее, показали уменьшение ее деформации в ответ на снижение уровня ВГД после трабекулкэтомии, что сопровождалось улучшением микроциркуляции в РМС [46]. Авторы предположили, что именно деформация РМС является тем фактором, который приводит к ухудшению в ней микроциркуляции. Следует отметить, что, по данным J.A. Kim и соавторов, снижение уровня ВГД приводило к улучшению кровотока только в РМС, но не в перипапиллярной сетчатке и ДЗН, что совпадает с данными наших исследований [47].

Как было отмечено выше, РМС и перипапиллярная сосудистая оболочка перфузируются ветвями задних коротких цилиарных артерий, которые заключены в перипапиллярной склере. Эти сосуды при возрастных и/или глаукомных изменениях также подвергаются механическому стрессу. Таким образом, сосудистые и механические звенья патогенеза глаукомы неразрывно переплетены между собой и имеют отношение как к РМС, так и к перипапиллярной хориоидее. Разными авторами было показано снижение плотности микроциркуляторного русла и в самой мембране, и в перипапиллярной сетчатке и хориоидее в глазах с высокими значениями LCCI [7, 23, 48]. Это, по всей вероятности, объясняется дефицитом кровотока в мембране, ослабляющим возможности ее механического противостояния стрессу, вызванному повышением ВГД [49]. Было замечено: при повышении уровня ВГД снижалась извитость капилляров самой РМС, что означало ухудшение в ней кровотока [50].

Многие авторы сходятся во мнении, что снижение кровообращения в области РМС может быть одной из причин структурных изменений самой мембраны [7, 23, 29, 46, 48, 51].

Исходя из вышесказанного, можно заключить, что различные параметры РМС, включая ее кровоток, могут рассматриваться как потенциальные новые биомаркеры в диагностике и лечении глаукомы.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: Курышева Н.И.

Сбор и обработка материала: Курышева Н.И., Ким В.Ю., Ким В.Е., Плиева Х.М.

Написание текста: Курышева Н.И., Ким В.Ю., Ким В.Е., Плиева Х.М.

Редактирование: Курышева Н.И.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.