Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Наприенко М.В.

Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова

Смекалкина Л.В.

Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова

Сурнова Е.А.

Клиника головной боли и вегетативных расстройств им. акад. Александра Вейна, Москва, Россия

Эффективность разных доз препарата ботокс при лечении хронической мигрени

Журнал: Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2017;117(8): 44‑48

Просмотров : 2965

Загрузок : 94

Как цитировать

Наприенко М.В., Смекалкина Л.В., Сурнова Е.А. Эффективность разных доз препарата ботокс при лечении хронической мигрени. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2017;117(8):44‑48.
Naprienko MV, Smekalkina LV, Surnova EA. Efficacy of different doses of botox in treatment of chronic migraine. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova. 2017;117(8):44‑48. (In Russ.).
https://doi.org/10.17116/jnevro20171178144-48

Авторы:

Наприенко М.В.

Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова

Все авторы (3)

Наиболее сложными для курации являются пациенты с хронической мигренью (ХМ). В мире ХМ страдают 1,4—2,2% общей популяции [1], в нашей стране — 6,8% пациентов, т. е. порядка 10 млн больных [2].

Для лечения ХМ в Клинике головной боли (ГБ) и вегетативных расстройств им. акад. Александра Вейна (Клиника ГБ), являющейся научной базой Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова, применяются различные методы с высоким уровнем доказательности: ботулинотерапия, психотерапия (в том числе когнитивно-поведенческая терапия), биологическая обратная связь (электромиографический тренинг с обратной связью по электрической активности мышц скальпа и шеи) [3].

В лечении ГБ препарат ботокс используется с 1994 г. [4]. Опыт применения ботокса в Клинике Г.Б. явился отражением тенденции использования препаратов ботулинического токсина типа, А (БТА) в лечении ГБ. В 2000 г. были опубликованы работы W. Binder и соавт. [5] и S. Silberstein и соавт. [6] по лечению мигрени, в 2001 г. — первое российское руководство по ботулинотерапии [7], которые показали возможность применения метода при различных видах Г.Б. Проведены многочисленные двойные слепые плацебо-контролируемые исследования по поиску видов ГБ, наиболее чувствительных к лечению БТА [8, 9], определению эффективных доз и точек введения препарата [10, 11]. Окончательное понимание этого вопроса наступило в 2010 г. после публикации результатов III фазы исследования PREEMРT, которое состояло из 24-недельной рандомизированной двойной слепой плацебо-контролируемой фазы с последующей 32-недельной открытой фазой [12]. В исследование были включены 1384 пациента с ХМ из 66 центров США и Европы. Пациенты были рандомизированы на получение инъекций ботокса (155 или 195 ЕД) или плацебо каждые 12 нед. Ботокс (155 ЕД) или плацебо вводили в виде 31 инъекции в фиксированные точки 7 конкретных мышц головы и шеи. По усмотрению исследователя могли ввести дополнительно еще 40 ЕД, согласно стратегии «следования за болью». Максимальная суммарная доза составляла 195 ЕД.

На сегодняшний день ботокс является уникальным препаратом для профилактики ГБ у взрослых пациентов с ХМ​1​᠎. В настоящее время описаны следующие механизмы противоболевого действия БТА при ХМ: периферический сенсорный эффект [13, 14], транскраниальный афферентный эффект [15—17], влияние на тригемино-вегетативный рефлекс [18, 19]. В настоящее время по зарегистрированным показаниям в соответствии с инструкцией и результатами исследования PREEMPT применяются дозы 155—195 ЕД.

Цель исследования — сравнительная оценка эффективности ботокса в дозах 155 ЕД и 195 ЕД для профилактического лечения ХМ.

Материал и методы

В 2014—2015 гг. в Клинике Г.Б. проведено рандомизированное открытое постмаркетинговое исследование, в которое были включены 39 женщин (средний возраст 38,1±11,2 года, длительность заболевания 12,1±4,3 года). Пациентки страдали ХМ без ауры, которая определялась как ГБ, возникающая 15 дней или более в месяц, более чем в 50% случаев она носила мигренозный или вероятно мигренозный характер: не менее 4 различных эпизодов ГБ с продолжительностью каждого 4 ч и более [20]. Дополнительное профилактическое лечение пациенткам не проводилось. Все больные до включения в исследование заполняли информированное согласие и были обследованы для исключения других видов ГБ.

Исследование проводилось в течение 9 мес, состояние пациенток оценивалось до лечения и после повторных инъекций ботокса (каждые 3 мес), который вводился в мышцы головы и шеи методом фиксированных точек. Обследуемые были разделены на две группы: 20 больным 1-й группы ботокс вводился по 155 ЕД, 19 пациенткам 2-й группы — по 195 Е.Д. Во 2-й группе использовалась модифицированная парадигма «следование за болью» с дополнительным введением 40 ЕД ботокса в зоны максимальной болезненности: в m. trapezius 20 ЕД, в m. temporalis 10 ЕД, в m. occipitalis 10 Е.Д. Дозы и точки введения ботокса представлены на рис. 1.

Рис. 1. Дозы и точки введения препарата ботокс.

Эффективность терапии оценивалась по дневникам ГБ пациенток с регистрацией частоты всех приступов ГБ (фоновых и приступообразных), количества принимаемых анальгетических препаратов, нежелательных явлений; анкетам оценки влияния мигрени на повседневную активность и трудоспособность при мигрени (MIDAS) за 3 мес; анкетам субъективной оценки удовлетворенности лечением.

Статистическая обработка данных проводилась с использованием пакета программ Statistica 10.0. Результаты представлены в виде среднего значения и ошибки среднего (M±SD). Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез в исследовании p<0,05.

Результаты

Все участники закончили лечение. До лечения все пациентки предъявляли жалобы на практически ежедневные ГБ — фоновые и приступообразные (мигрень). В исследовании оценивали частоту всех видов боли, так как на первом этапе лечения трансформация хронических болей в эпизодические является приоритетна, и пациентки не ставят задачу снижения частоты конкретного вида боли. После 1-го введения БТА в обеих группах достоверно снижалась частота приступов ГБ: в 1-й группе с 19,8±6,2 до 13,2±0,01 (p<0,05) приступа в месяц, во 2-й — с 19,6±6,7 до 11,4±0,6 (p<0,05), достоверной разницы между группами не выявили (рис. 2). Максимального снижения частота приступов достигла ко 2-му месяцу в обеих группах, к концу 3-го месяца показатели вновь повышались, однако были достоверно (p<0,05) ниже фоновых значений: в 1-й группе 3,4±0,02 приступа в месяц, во 2-й группе 12,3±0,9.

Рис. 2. Динамика частоты приступов мигрени на фоне применения препарата ботокс (число дней в месяц). По оси ординат — частота приступов ГБ в месяц; по оси абсцисс — этапы введения препарата. * — различия между группами достоверны (р<0,05).

После 2-го введения препарата частота приступов в обеих группах продолжила снижаться: в 1-й группе 9,3±0,04 приступа против 13,2±0,01 после 1-го введения (p<0,05), во 2-й группе — 7,2±0,2 приступа в месяц против 11,4±0,6 приступа (p<0,05), достоверного различия между группами не отмечено.

Достоверные отличия относительно исходного уровня сохранялись и на 5-м месяце исследования: 7,4±0,08 приступа ГБ в 1-й группе (10,3±0,4 на 2-м месяце), 6,1±0,51 приступа в месяц во 2-й группе (8,6±1,02 на 2-м месяце) (p<0,05). Через 6 мес наблюдения частота приступов ГБ в обеих группах была сопоставима с данными после 2-го введения. Достоверных различий не получено.

После 3-го введения ботокса отмечено снижение частоты приступов в обеих группах без достоверной разницы с показателями после 2-го введения и между группами. Такая же ситуация отмечена и в следующем месяце. На заключительном этапе отмечено достоверное (p<0,05) снижение частоты приступов ГБ до 12,1±0,06 и 8,6±0,3 в 1-й и 2-й группах соответственно, что свидетельствует о превентивной роли ботокса в дозе 155 ЕД в отношении частоты приступов ГБ.

Показатели дезадаптации по шкале MIDAS до лечения у всех пациенток были больше 21 балла, что соответствовало 4-й, наивысшей, степени расстройства и характеризовалось наличием сильной боли и значительным снижением повседневной активности. Через 3 мес от начала терапии эти показатели достоверно (p<0,05) снижались в 1-й и 2-й группах с 47,2 до 22,4 и с 46,9 до 22,1 балла соответственно (рис. 3).

Рис. 3. Динамика показателей выраженности дезадаптации при ХМ на фоне введения препарата ботокс по шкале MIDAS. По оси ординат — шкала MIDAS; по оси абсцисс — этапы введения препарата. * — различия между группами достоверны (р<0,05).

После 2-го введения ботокса показатели повседневной активности и трудоспособности были достоверно (p<0,05) выше во 2-й группе — 14,1 балла (в 1-й группе 22,4 балла). Эта тенденция сохранилась и после 3-го введения ботокса и составила 18,1 балла в 1-й группе (3-я степень расстройства), 10,3 балла во 2-й группе (2-я степень расстройства с умеренной/выраженной болью и незначительным ограничением повседневной активности).

Пациентки обеих групп принимали большое количество анальгетиков до начала исследования. Уже после 1-го введения ботокса в обеих группах достоверно (р<0,05) снижалось количество потребляемых анальгетиков вплоть до окончания периода наблюдений (табл. 1). При анализе дневников ГБ, пациентки 2-й группы принимали меньшее количество лекарственных препаратов, но достоверной разницы с 1-й группой не отмечено.

Таблица 1. Динамика количества принимаемых анальгетиков в месяц на фоне введения ботокса Примечание. * — различия между группами до и после лечения достоверны (р<0,05).

Данные зафиксированных нежелательных явлений (НЯ) во время исследования представлены в табл. 2. Корреляции между дозой препарата и количеством НЯ не выявлено. Чаще остальных фиксировались жалобы на головную боль и асимметрию бровей. Все Н.Я. были редкими и редуцировались в течение 2—3 нед после процедуры. Отмечено снижение количества НЯ от процедуры к процедуре.

Таблица 2. НЯ, отмеченные в обеих группах после введения препарата ботокс (n)

Удовлетворенность лечением, по данным анкетного тестирования, после 1-го введения ботокса составила 55% в 1-й группе и 58% во 2-й, т. е. была достаточно высокой. Дальнейшие наблюдения показали, что при введении 195 ЕД ботокса отмечалось прогредиентное нарастание удовлетворенности лечением в течение всего исследования до 82% (рис. 4).

Рис. 4. Удовлетворенность пациентов эффективностью ботокса при лечении ХМ.

Обсуждение

ХМ отличаются тяжелым течением, распространенностью и длительной потерей трудоспособности [9]. В Клинике Г.Б. накоплен большой опыт по применению БТА в профилактическом лечении ХМ, однако вопрос дозирования является предметом дискуссий. Это связано с несколькими аспектами: ценой препарата (чем выше доза, тем выше цена), отсутствием готовности пациентов и врачей к широкому применению БТА и зарегистрированными показаниями, регламентирующими применение ботокса. Согласно инструкции, ботокс является единственным зарегистрированным в России токсином для «облегчения симптомов мигрени, отвечающим критериям ХМ (ГБ присутствует 15 дней в месяц или более, из них не менее 8 дней мигрень) при неадекватном ответе на применение профилактических противомигренозных препаратов или их непереносимости»

В настоящем исследовании сравнивали эффективность двух доз ботокса, опираясь на собственный длительный опыт и рекомендованную в инструкции дозировку 155—195 ЕД. В результате проведенной терапии достоверно снижалась частота приступов ГБ в обеих группах уже после 1-го введения. На этом этапе количество вводимого препарата существенного не влияло на результат. После 3-го введения ботокса частота приступов стала достоверно меньшей во 2-й группе, что является отражением дозозависимости эффектов БТА [21, 22]. По данным S. Aurora и соавт. [23], повторные инъекции ботокса оказывают кумулятивный лечебный эффект. S. Silberstein и соавт. [24] показали, что для получения достаточного ответа на лечение БТА необходимо проведение как минимум двух, а желательно трех повторных процедур. Имеющиеся данные соответствуют результатам, полученным в настоящем исследовании, и, вероятно, связаны с большим снижением периферической и центральной сенситизации при повторном введении препарата в зависимости от его количества. При лечении ХМ ботоксом рекомендовано проведение последовательно трех курсов инъекций с интервалом 12 нед. ХМ отрицательно влияниют на качество жизни пациентов [12], что ведет к высокому уровню дезадаптации и значительному снижению повседневной активности (значения выше 40 баллов по шкале MIDAS у пациенток, включенных в исследование). В настоящее время накоплены определенные данные [25], подтверждающие возможность коррекции психоэмоциональных нарушений путем введения ботулотоксинов. Достоверное снижение дезадаптации у наших пациенток наступало на фоне 1-го введения ботокса в обеих группах, после 2-го и 3-го введения отмечалось достоверно большее влияние 195 ЕД ботокса на боль и трудоспособность пациентов, что важно для повышения качества жизни. Таким образом, влияние на дезадаптацию в проведенном исследовании было также дозозависимым.

НЯ являются самой частой причиной прекращения терапии пациентками с ХМ [26]. В представленной работе НЯ были редкими и обратимыми, что повышает приверженность ботулинотерапии. Важный параметр любого лечения — удовлетворенность пациенток результатом. Данный показатель был высоким в обеих группах после каждого введения ботокса, что дает возможность повышать приверженность пациенток терапии, которая у больных ХМ чрезвычайно низка — только ½ пациентов доводит лечение до конца [27]. Тем не менее во 2-й группе удовлетворенность лечением была более выраженной и стабильной, т. е. при введении 195 ЕД ботокса достигался хороший клинический эффект.

Результаты проведенного исследования свидетельствуют о высокой эффективности повторных введений ботокса и позволяют рекомендовать к использованию в профилактическом лечении ХМ 195 ЕД ботокса как более эффективную дозу. Профилактическое лечение должно включать не менее трех повторных циклов и продолжаться до тех пор, пока у пациентки сохраняется польза от введения ботокса и отсутствуют серьезные НЯ.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

1Краткая характеристика препарата «Allergan Ltd.».

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail