Первые исследования, посвященные снижению концентрации карнитина у пациентов с эпилепсией, появились в начале 80-х годов прошлого века [1]. Несмотря на 30-летнюю историю изучения проблемы, до сих пор многие вопросы механизмов развития карнитиновой недостаточности (КН) при эпилепсии, ее связь с применением некоторых антиэпилептических препаратов (АЭП), в частности вальпроатов, остаются неясными. В англоязычной текстовой базе данных медицинских и биологических публикаций, бесплатной версии базы данных Medline (PubMed), по запросу ключевых слов «carnitine», «epilepsy», «valproate» и «antiepileptic drugs» были найдены 308 публикаций. В настоящей работе приводится анализ этого материала. В обзоре также использовались отечественные литературные источники.

Карнитин является водорастворимым бетаиновым производным гамма-амино-гидроксимасляной кислоты; биологически активным является его L-стереоизомер [2]. Около 75% всего карнитина поступает в организм с пищей, остальной образуется в результате биосинтеза, основным тканевым резервуаром карнитина являются скелетные мышцы [3]. Физиологическое действие карнитина многообразно (участие в регуляции жирового, белкового и углеводного обменов), но его основная функция биоэнергетическая — транспорт длинноцепочечных жирных кислот через мембрану в митохондрии, где происходит их β-окисление с образованием ацетил-коэнзима-А (компонент цикла Кребса). Карнитин также обладает свойством уменьшать воздействие токсических метаболитов, что является важным для пациентов с эпилепсией, особенно в условиях политерапии [4].

КН констатируется, если содержание свободного карнитина в крови снижается менее 20 мкмоль/л, или соотношение связанного и свободного карнитина больше или равно 0,4 [3]. КН бывает первичной и вторичной, может быть ассоциирована с генетически детерминированными нарушениями метаболизма или приобретенными болезнями, а также иметь ятрогенный характер вследствие приема некоторых медикаментов. Клинические проявления КН включают: мышечную и общую слабость, снижение мышечного тонуса, тошноту и рвоту, повторные инфекции, плохой аппетит, снижение концентрации внимания, апатию и головную боль. К серьезным и жизнеугрожающим побочным следствиям КН относят дилатационную кардиомиопатию и гипогликемическую энцефалопатию [5].

Традиционно КН при эпилепсии рассматривается в нескольких аспектах [6]:

— при врожденных дефектах метаболизма;

— при применении вальпроатов (вальпроатная гепатотоксичность, гипераммониемическая энцефалопатия и субклиническое снижение концентрации свободного карнитина);

— при применении других АЭП и кетогенной диеты.

КН при врожденных дефектах метаболизма. Может быть как первичной, так и вторичной. Подробное рассмотрение всех возможных дефектов метаболизма со снижением концентрации карнитина в крови находится за рамками настоящей статьи, проблема подробно рассматривается в других исследованиях [7, 8]. Аутосомно-рецессивная системная первичная КН, вызванная мутациями в гене SLC22A, может сопровождаться разнообразными клиническими проявлениями и дебютировать в разном возрасте, как правило, эпилептические приступы при ней бывают редкими [9]. Некоторые группы наследственных дефектов метаболизма могут вызывать вторичную КН. К ним относятся органические ацидурии и нарушения β-окисления жирных кислот, дефицит карнитин-пальмитоилтрансферазы II и дефицит карнитин-ацилкарнитинтранслоказы. Указанные дефекты метаболизма сцеплены с накоплением ацилкарнитина и с повышенной экскрецией карнитина с мочой. Эти патологические состояния достаточно часто сопровождаются эпилептическими приступами, и эпилепсия может быть даже первым симптомом заболеваний. При их лечении обязательным является назначение карнитина [10].

Поскольку КН в основном развивается при митохондриальных заболеваниях, обоснован высокий интерес клиницистов (особенно эпилептологов) к болезни Альперса—Гуттенлохера. Это редкое заболевание (распространенность 1:100 000), при котором мутации в гене POLG приводят к нарушению репликации митохондриальной ДНК и к развитию довольно вариабельной клинической картины. Характерной клинической триадой является сочетание эпилептических приступов, задержки психомоторного развития и дисфункции печени. Характер эпилептических приступов, динамика развития заболевания и изменений на ЭЭГ в целом соответствуют эпилептическим энцефалопатиям другой этиологии. Но врача должен насторожить факт ухудшения состояния ребенка при назначении вальпроатов — приступы становятся чаще, нарастает печеночная недостаточность, в результате которой ребенок может погибнуть. Точный механизм негативного влияния вальпроатов пока не известен, но, предположительно, это усугубление уже имеющихся митохондриальных нарушений [11].

КН при применении вальпроатов. Вальпроаты — наиболее широко применяемые АЭП, кроме того, они широко используется в лечении биполярных расстройств и мигрени [4]. Снижение свободного карнитина при приеме вальпроата описано более 20 лет тому назад, и, как правило, оно ассоциируется с гипераммониемией [12]. Существует мнение, что именно с развитием КН связаны два серьезных побочных эффекта применения вальпроатов: гепатотоксичность и гипераммониемическая энцефалопатия [13]. Как всякие серьезные побочные эффекты, они редки. Так, вальпроатная гепатотоксичность ранее встречалась с частотой 1 случай на 35 000—40 000 применений препарата, сейчас наблюдается гораздо реже [14]. Возможно, уменьшение частоты этого побочного эффекта связано с тем, что вальпроаты стали с осторожностью назначать в группах риска. Отчетливо выделяются три группы повышенного риска развития этого осложнения: дети раннего возраста (как правило, до 2 лет), пациенты с митохондриальными заболеваниями и больные с исходной К.Н. Возрастная предрасположенность к этому побочному эффекту связана с несовершенством метаболизма на ранних стадиях развития, что доказано в экспериментальных моделях эпилепсии [4]. Механизм развития гепатотоксичности до сих пор изучен недостаточно, в ее развитии предполагается нарушение β-окисления жирных кислот в митохондриях промежуточными метаболитами вальпроата, что в свою очередь приводит к увеличению ω-окисления в цитозоле гепатоцитов. Далее в клетках печени развивается стеатоз (жировая дистрофия клеток) [4]. В некоторых случаях наряду с резким ростом активности трансаминаз печени наблюдается увеличение концентрации аммония в сыворотке крови (см. ниже «Гипераммониемическая энцефалопатия»). В клинической картине характерно появление тошноты, рвоты, болей в животе и летаргии в первые 3 мес применения препарата. При развитии побочных эффектов рекомендуются отмена препарата и внутривенное введение высоких доз карнитина. Гепатотоксичность описана при приеме как вальпроатов, так и фенобарбитала, фенитоина, карбамазепина и ламотриджина [12, 13].

В отличие от редко встречаемой тяжелой гепатоксичности незначительное повышение концентрации в крови печеночных трансаминаз (в 1,5—2 раза) при приеме вальпроатов (а также при приеме карбамазепина) наблюдается довольно часто [15]. Большинство авторов не склонны придавать этому большое значение — повышение рассматривается как транзиторное, не требующее вмешательства [13]. В то же время иногда это явление трактуется как побочный эффект или рассматривается в рамках нетяжелой гепатотоксичности [15].

Гипераммониемическая энцефалопатия. Это состояние также связывают с применением АЭП и с развитием вследствие этого снижения карнитина. Оно является печеночной патологией, при которой печень не в состоянии обезвредить такой токсический метаболит, как аммоний. В ряде случаев гипераммониемия может возникать и без повреждения печени в результате прямого воздействия вальпроатов на митохондриальный цикл обмена мочевины [15]. Вальпроаты ингибируют первый фермент цикла метаболизма мочевины — карбамоилфосфатсинтетазу 1 [16]. Наиболее частыми неврологическими проявлениями являются спутанность сознания и нарушение когнитивных функций на фоне повышения концентрации аммония (163 мкмоль/л и более). На ЭЭГ выявляется замедление биоэлектрической активности с преобладанием дельта- и тета-активности [16]. Отдельные авторы [16] предлагают определение концентрации аммония и свободного карнитина в крови у пациентов с эпилепсией, у которых развиваются нарушения когнитивных функций, для выявления нетяжелых вариантов гипераммониемии.

Субклиническая КН. Выше обсуждались варианты КН, имеющей клинические проявления, однако в целом ряде исследований подавляющее большинство пациентов, у которых при целенаправленных обследованиях определяется снижение концентрации свободного карнитина в сыворотке крови, не предъявляют никаких жалоб. Показано, что концентрация свободного карнитина в крови снижается (менее 20 мкмоль/л) у 16,9% детей с эпилепсией, получающих АЭП [3]. Обсуждается вопрос о том, насколько дети с эпилепсией, особенно раннего детского возраста, могут внятно изложить свои жалобы, да еще на такие общие симптомы, как утомляемость и слабость. Следует также помнить о том, что многие дети с эпилепсией страдают умственной отсталостью и часть из них вообще не способны на какие-либо жалобы. Возможно, что скрытые проявления КН рассматриваются как проявления основных заболеваний — эпилепсии, умственной отсталости или детского церебрального паралича.

Другие причины снижения концентрации карнитина в крови у пациентов с эпилепсией. КН развивается при применении не только вальпроатов, но и других АЭП. Данные литературы по этому аспекту проблемы весьма ограничены. Тем не менее имеются результаты исследования [17], проведенного с включением достаточно большого числа детей с эпилепсией (n=471), которые свидетельствуют, что концентрация общего карнитина в крови была снижена у 36% пациентов, получавших фенобарбитал, у 12% — фенитоин и у 8% — карбамазепин. Цифры были еще более высокими, если пациенты получали комбинированную терапию (37% — на комбинации фенобарбитала и фенитоина, 44% — вальпроата и карбамазепина).

Аналогичные данные о снижении концентрации карнитина в крови и более частом ее снижении при политерапии отмечены и у взрослых пациентов с эпилепсией [6]. Механизмы этих нарушений до сих пор не изучены.

Исследование M. Fukuda и соавт. [6] показало, что снижение концентрации свободного карнитина в сыворотке крови по сравнению с группой контроля наблюдалось при приеме как вальпроатов, так и других АЭП (не было получено статистически значимой разницы в частоте снижения карнитина на разных препаратах). Аналогичные данные получены и Y. Takeda и соавт. [18] в 2014 г. при исследовании концентрации общего и свободного карнитина, а также ацилкарнитина в крови у пациентов с тяжелыми двигательными нарушениями и эпилепсией.

Кетогенная диета и карнитин. Кетогенная диета является распространенным методом лечения фармакорезистентной эпилепсии. В настоящее время она применяется и в нашей стране, и число пациентов с эпилепсией, которые ее получают, постоянно увеличивается. Несмотря на ее высокую эффективность, концентрация общего и свободного карнитина в крови снижается из-за недостатка карнитина в потребляемых продуктах. Классическая кетогенная диета предусматривает употребление жиров, белков и углеводов в соотношении 3—4:1:1. Таким образом, 87—90% общего калоража приходится на жиры, основным источником энергии являются жирные кислоты с длинной углеродной цепью, а для их транспорта необходим карнитин [19]. Данные по частоте снижения концентрации свободного карнитина при кетогенной диете немногочисленны и противоречивы; целенаправленные исследования, посвященные этой проблеме, не проводились. Несмотря на отсутствие консенсуса по необходимости применения левокарнитина при кетогенной диете, многие семьи (чаще всего кетогенную диету получают дети) в международной практике применяют этот препарат либо самостоятельно, либо по назначению врача. Описаны единичные случаи улучшения самочувствия, восстановления когнитивных функций и уменьшения числа приступов, а также уменьшения уровня кетонов в крови при приеме карнитина при кетогенной диете [19].

Факторы риска КН при эпилепсии. Всеми авторами подчеркивается безусловное значение снижения поступления карнитина с пищей. В качестве классического примера приводятся пациенты с любой патологией (в том числе и с эпилепсией), получающие энтеральное питание смесями с низким содержанием карнитина [3, 18]. Кроме того, в исследовании М. Fukuda и соавт. [3] были выявлены прямые зависимости между концентрацией свободного карнитина в сыворотке крови и массой тела (r=0,386; p<0,001), а также ростом (r=0,303; p<0,003), и обратная звисимость — с числом принимаемых АЭП (r= ‒0,462; p<0,001). Таким образом, факторами риска развития снижения концентрации карнитина являлись: уменьшение массы тела и роста, политерапия эпилепсии. Возможно, связь между массо-ростовыми показателями и концентрацией свободного карнитина объясняется снижением эндогенного «резервуара» карнитина. Хорошо известно снижение мышечной массы у детей-инвалидов, а именно в скелетных мышцах сосредоточен основной резерв карнитина в организме [3].

Мониторинг концентрации карнитина в крови при эпилепсии. Большинство авторов сходятся во мнении, что нет необходимости в стандартном определении карнитина и его фракций у всех амбулаторных пациентов с эпилепсией. Тем не менее определение свободного карнитина показано в группах риска его снижения: у младенцев, пациентов с метаболическими заболеваниями и эпилепсией, со значимым снижением массы тела и роста, а также с симптомами гепатотоксичности или энцефалопатии [20]. Отдельное экспериментальное исследование [21] демонстрирует, что снижение свободного карнитина может в свою очередь повышать концентрацию вальпроатов в крови.

Коррекция КН при эпилепсии. Назначение карнитина (перорально или внутривенно) может вызвать устранение гепатотоксичности, демонстрирует гепатопротективные эффекты в экспериментальных моделях эпилепсии [4]. Клинические данные также подтверждают протективный эффект карнитина у детей и у взрослых, страдающих эпилепсией и получающих вальпроаты. Этот эффект наблюдается как при остром, так и при хроническом поражении печени [4]. Левокарнитин является антидотом при остром отравлении препаратами вальпроевой кислоты [22].

В острой ситуации (острая гепатотоксичность, высокая концентрация аммония или вальпроатов в крови) левокарнитин вводится внутривенно в суточной дозе 50—100 мг/кг массы тела на протяжении 3—7 сут. Авторы отдельных исследований [6] предлагают повышать суточную дозу до 150—200 мг/кг массы тела. Введение препарата безопасно, но могут отмечаться такие побочные эффекты, как тошнота и диарея [16]. Вне острой фазы рекомендуется переход на пероральный прием левокарнитина в тех же дозах, но продолжительность приема должна быть более длительной — не менее 4 нед [23]. Имеются данные о том, что введение карнитина не приводит к увеличению числа эпилептических приступов и не способствует их появлению [24].

В настоящее время с целью профилактики возможной гепатотоксичности многими специалистами рекомендуется назначение карнитина у пациентов, особенно детей, которые начинают принимать вальпроат [4]. По-видимому, целесообразно назначение карнитина и у пациентов с транзиторным повышением трансаминаз при приеме вальпроатов [23]. По крайне мере, это более целесообразно, чем чрезвычайно распространенное в отечественной практике назначение эссенциальных фосфолипидов для предотвращения развития хронической гепатотоксичности. Наблюдательные исследования [6] на небольшом количестве детей с эпилепсией (n=20), относящихся к группе риска по развитию КН, показали регресс клинической симптоматики (апатия, анорексия, невнимательность, гастроинтестинальные расстройства) у половины пациентов; у некоторых из этих детей уменьшались слабость и выраженность мышечной гипотонии, а также уменьшалась частота эпилептических приступов. По данным О.В. Гузевой [25], применение L-карнитина является патогенетически обоснованным, эффективным и безопасным способом коррекции энерготропных нарушений при эпилепсии у детей. В исследовании было показано, что L-карнитин нормализует содержание аминокислот и различных фракций карнитина у 66,67% больных. Суточная доза L-карнитина при пероральной заместительной терапии вне острых ситуаций составляет 50—100 мг/кг массы тела в сутки (делится на три приема), но не более 2—3 г/сут. Описывается развитие диареи при одномоментном начале лечения с этой дозировки, в связи с чем предложен режим медленной титрации дозы — стартовая доза составляет 10 мг/кг массы тела в сутки, хотя темп титрации не указывается [19]. Суточная доза определена эмпирически на основании клинических сообщений по эффективности и безопасности препарата [6], она соответствует дозе, приведенной в инструкции по применению левокарнитина. Необходимая продолжительность лечения составляет 3—4 мес.

В заключение следует отметить, что необходимы хорошо спланированные исследования, позволяющие четко определить роль заместительной терапии левокарнитином при эпилепсии. В отсутствие таких исследований приходится опираться на теоретические и экспериментальные данные, наблюдательные исследования и собственный клинический опыт. Тем не менее доступные данные свидетельствуют в пользу целесообразности применения левокарнитина в отдельных группах пациентов с эпилепсией.

Дефицит карнитина является существенным фактором риска развития острой гепатотоксичности и гипераммониевой энцефалопатии.

Вторичное снижение концентрации свободного карнитина в крови наблюдается у 15—30% детей с эпилепсией, получающих АЭП. Оно ассоциировано не только с приемом вальпроатов, но и других АЭП.

В группу риска развития КН входят пациенты с эпилепсией раннего возраста (до 2 лет), врожденными дефектами метаболизма (особенно митохондриальными дефектами), получающие энтеральное питание смесями с низким содержанием карнитина, со снижением массо-ростовых показателей, а также получающие политерапию АЭП. Возможным фактором риска является кетогенная диета.

Мониторинг концентрации свободного карнитина в крови и определение других фракций карнитина показано пациентам с эпилепсией из группы риска или при развитии симптомов КН, гепатотоксичности или энцефалопатии.

Коррекция КН безусловно показана пациентам с эпилепсией при ее клинических проявлениях, гепатотоксичности или энцефалопатии, а также при остром отравлении вальпроевой кислотой. Несмотря на отсутствие исследований с высоким уровнем доказательности, представляется целесообразным назначение левокарнитина в группах риска развития КН.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.