Предположение об участии клеток иммунной системы в патогенезе головной боли (ГБ) встречается в работах ученых с 70-х годов [1, 2]. Несмотря на неоднозначность полученных в ходе многочисленных экспериментов результатов, все исследователи сходятся в одном: иммунная система играет ключевую роль в развитии и хронификации Г.Б. Анализ многочисленных данных позволил выделить основные нейроиммунологические механизмы первичных форм данной патологии.

На основании клинических наблюдений первоначально появилась гипотеза, что в патофизиологии мигрени задействован аллергический механизм. Высокая коморбидность мигрени и атопических заболеваний, таких как экзема и астма, стала рассматриваться в качестве основного аргумента в пользу предполагаемой дисфункции иммунной системы у пациентов с мигренью [1]. Сезонная аллергия является одним из часто выявляемых триггеров мигрени. Так, по результатам исследования М.И. Карповой [3], аллергические заболевания составляют 15% от всех выявленных соматических расстройств у больных с ГБ напряжения (ГБН) независимо от течения цефалгии, 16% — при эпизодическом течении мигрени, 18% — при хроническом. В одном из исследований при измерении уровней сывороточного гистамина и общего IgE у 70 пациентов с мигренью без ауры были получены следующие показатели: 48,2 нг/мл и 38,3 МЕ/мл в контрольной группе, 105,0 нг/мл и 79,1 МЕ/мл при мигрени без аллергии и 159,1 нг/мл и 303,3 МЕ/мл в группе с мигренью и аллергией соответственно. Был сделан вывод, что взаимоотношения аллергии и мигрени могут быть основаны на IgE-опосредованном механизме и высвобождении гистамина. Однако, если аллергические реакции и вовлекаются в развитие ГБ, это не может объяснить повышенную частоту мигрени в условиях, когда при отсутствии в сыворотке высоких титров IgE происходит активация тучных клеток, например при экземе, интерстициальном цистите или синдроме раздраженного кишечника. Кроме того, антагонисты гистаминовых рецепторов неэффективны в лечении мигрени, следовательно, патофизиологические механизмы развития мигрени более сложны и не исчерпываются только увеличением уровня плазменного гистамина [4].

Исследование V. Martin и соавт. [4] показывает, что ассоциация аллергии с мигренью зависит от возраста, степени аллергической сенсибилизации и применения иммунотерапии. Низкая «степень атопии» была связана с менее частыми и инвалидизирующими приступами мигрени у более молодых людей, в то время как более высокие степени — с более частыми приступами. В результате иммунотерапии аллергического ринита снижалась частота и тяжесть ГБ у более молодых людей [5].

Также была обнаружена связь ГБ и инфекционных процессов. Девятый раздел Международной классификации головных болей (МКГБ-3 бета-версия) отведен особому типу вторичных ГБ, связанных с прямым воздействием инфекционных процессов — «Головные боли, связанные с инфекциями» [6], тогда как в данной статье речь идет о первичных Г.Б. Высокая частота субклинических и клинических инфекций была выявлена у пациентов с мигренью, что косвенно поддерживает идею об участии иммунной системы в механизмах развития этого заболевания. Пациенты отмечают, что инфекции не только предшествуют приступам мигрени, но и увеличивают интенсивность Г.Б. На основе полученных клинико-анамнестических и лабораторных данных Д.В. Мальцев [7] обосновал связь между имеющейся активной герпетической инфекцией, выявленными иммунными нарушениями и приступами ГБ у больных с тяжелой мигренью без ауры, на основании чего выделил иммунозависимую форму мигрени без ауры и разработал способ профилактического лечения тяжелой формы мигрени без ауры с использованием иммунотропных медикаментозных средств. Другими учеными обнаружена связь между заражением вирусом Varicella zoster и возникновением кратковременных односторонних невралгических ГБ с инъецированием конъюнктивы и слезотечением [8] и монетовидной ГБ [9]. Ряд ученых [12, 13] обнаружили связь мигрени с инфекциями Toxoplasma gondii [10, 11], Chlamydia pneumoniae.

В центре внимания многих ученых находится связь ГБ и хеликобактерной инфекции. M. Hosseinzadeh и соавт. [16] у пациентов с мигренью (n=70) и здоровых (n=70) оценивали следующие показатели: титр антител IgG и IgM к Helicobacter pylori, возраст, профессия, наличие заболеваний желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), режим и характеристика питания, прием лекарств, нарушения сна, влияние стресса, экологические и другие факторы. Самая высокая распространенность мигрени была среди домохозяек (40%), у которых отмечалась высокая связь приступов ГБ и менструации (69,5%). У 75,7% пациентов с мигренью были диагностированы заболевания ЖКТ: гастроэзофагеальный рефлюкс (47,1%), язва желудка (17,1%), гастрит (4,3%). Эти данные соответствуют результатам других исследований [14, 15], подтверждающих существенную корреляцию между мигренью и расстройствами пищеварения. Среднее значение оптической плотности IgG и IgM антител к H. pylori было соответственно 60,08±7,7 и 32,1±8,7 в группе пациентов с мигренью и 21,82 ± 6,2 и 17,6 ± 9,4 в контрольной группе. Распространенность мигрени и титров IgG и IgM к H. pylori достоверно коррелировала с помощью независимого Т-критерия Стьюдента (р≡0,048 и р≡0,03 соответственно). В 71,4% случаев основным стимулом к возникновению ГБ являлся стресс, при этом 91,4% пациентов отмечали появление тревоги и после приступа. Кроме того, у 72,9% пациентов были выявлены нарушения сна. Около 48,6% больных отмечали особую связь между возникновением и тяжестью приступа мигрени и употреблением в пищу определенных продуктов, особенно сыра (17,1%), жирных продуктов (12,9%) и специй (11,4%). Таким образом, результаты исследования показали сильную корреляцию между мигренью и хеликобактерной инфекцией, заболеваниями ЖКТ, стрессом, социальным классом, питанием и качеством сна. На основе полученных данных ученые предлагают рассматривать хеликобактерную инфекцию в качестве этиологического фактора мигрени. Кроме того, по данным литературы [17—19], в результате направленного на ликвидацию инфекции H. pylori лечения происходит снижение частоты, интенсивности и продолжительности приступов мигрени.

В исследовании М.И. Карповой [3] было выявлено, что при хроническом течении ГБН достоверно чаще, чем при эпизодическом, диагностировались частые острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ), хронические воспалительные инфекционные заболевания горла и носа. Хроническая мигрень по сравнению с эпизодической характеризуется большей частотой ОРВИ, аллергической крапивницы, хронических инфекций мочевыделительной системы и заболеваний, ассоциированных с H. pylori. Хронические рецидивирующие инфекционно-воспалительные заболевания, которые, несмотря на разнообразие клинических проявлений, имеют в основе иммунодефицитное состояние, занимали 35% в структуре эпизодической ГБН и 51% — хронической. У больных с эпизодической мигренью этот показатель составил 43%, с хронической — 46%. Основываясь на данных научных публикаций, можно заключить, что вторичный иммунодефицит, характеризующийся развитием хронических рецидивирующих инфекционных заболеваний, оказывает негативное влияние на клинические проявления ГБН и мигрени, являясь одним из ведущих факторов их прогрессирования [3].

Представляет интерес высокая распространенность ГБ у пациентов с синдромом хронической усталости (СХУ) и фибромиалгией, развитие которых связано со стрессом, снижением иммунитета и инфекциями [20, 21]. Так, в исследовании M. Ravindran [22] мигрень была диагностирована у 84% пациентов с СХУ, ГБН — у 81%, в группе контроля — у 5 и 45% соответственно. При этом у пациентов с СХУ, страдающих мигренью без ауры, отмечалась более высокая распространенность фибромиалгии (47%) по сравнению с группой контроля (0%). Ученые сделали вывод о наличии сходных патофизиологических механизмов развития данных заболеваний. В 2011 г. сотрудники Научно-исследовательской клиники функциональных расстройств и психосоматики Университетской клиники Орхуса (Дания) ввели понятие «Синдром телесного дистресса», типичными симптомами которого является боль головная, в спине, мышцах, суставах, нарушения ЖКТ, одышка, усталость. Ученые предлагают использовать данный диагноз в случае, если перечисленные симптомы нельзя объяснить конкретным заболеванием. Последние исследования показали, что, несмотря на схожесть симптомов, пациентам выставляют разные диагнозы: «фибромиалгия», «синдром хронической усталости», «синдром раздраженного кишечника», различные хронические болевые синдромы, «соматоформное расстройство», «множественная химическая чувствительность». По мнению авторов [23], различные диагнозы являются подтипами одного и того же расстройства.

Данные научных работ свидетельствуют о наличии изменений в сыворотке крови уровней различных иммунокомпетентных клеток у пациентов с мигренью и ГБН. Ниже представлен подробный анализ участия компонентов иммунной системы в развитии и прогрессировании ГБ.

В первых работах, посвященных связи иммунной системы и клиники ГБ, внимание акцентировалось на влиянии тучных клеток на распространяющуюся корковую депрессию при мигрени. Предположение о том, что активация тучных клеток твердой мозговой оболочки может быть патофизиологическим механизмом развития ГБ, также основывается на результатах исследований, показывающих, что уровень гистамина в сыворотке пациентов с кластерной ГБ благодаря ей увеличивается. Кроме того, при биопсии височной артерии на болезненной стороне у пациентов, страдающих кластерной ГБ, были обнаружены дегранулированные тучные клетки [24].

Помимо сосудорасширяющих молекул, тучные клетки секретируют различные провоспалительные медиаторы: кинины, простагландины и многочисленные цитокины, в том числе IL-6 и TNF-α [24, 25]. Цитокины тучных клеток вовлечены в развитие нервно-психических расстройств. Секрецию тучных клеток стимулируют IgE и антигены, анафилотоксины, цитокины, гормоны и нейропептиды. К последним относятся вещество Р, соматостатин, нейротензин, паратгормон, пептид, активирующий аденилатциклазу гипофиза, и пептид, связанный с геном кальцитонина, который локализуется с веществом Р и рецепторами серотонина в нейронах узла тройничного нерва. Тучные клетки способны избирательно и локализованно высвобождать некоторые медиаторы: серотонин, эйкозаноиды и IL-6 — вещества, в той или иной степени вовлеченные в патогенез ГБ [24].

Тучные клетки головного мозга могут регулировать проницаемость сосудов в нем. Их сосудорасширяющие молекулы включают гистамин, оксид азота (NO), вазоактивный интестинальный пептид и фактор роста эндотелия сосудов, которые могут быть ответственны за фазу вазодилатации, связанную с пульсирующей болью при мигрени. Например, высвобождение гистамина не индуцирует сильную ГБ, в то время как NO многими учеными [24] считается ключевой молекулой в патофизиологии мигрени. Другие ученые [26] предполагают, что тучные клетки способствуют развитию мигрени через активацию ренин-ангиотензиновой системы за счет способности к высвобождению ренина и увеличения местного производства ангиотензина II. Эта гипотеза может объяснить связь между мигренью и сердечно-сосудистыми заболеваниями, а также эффективность гипотензивных лекарств в профилактике мигрени.

В ряде исследований во время приступа мигрени отмечалось повышение количества розеткообразующих клеток, NK-клеток (естественные киллеры), хемотаксиса моноцитов и положительный фагоцитарный ответ, снижение содержания Т-лимфоцитов, дефицит фагоцитов и их цитотоксической активности по сравнению с межприступным периодом и контролем [27, 28]. В работе G. Stirparo и соавт. [29] было выявлено повышение количества моноцитов и NK-клеток в периферической крови при кластерной ГБ. В то же время при эпизодической или хронической ГБН изменения функции моноцитов выявлены не были.

В работах других ученых сообщалось, что вклад в болевые состояния вносят активированные макрофаги. Они могут выпускать множество медиаторов воспаления, в частности провоспалительные цитокины TNF-α и интерлейкин-1β (IL-1β)), фактор роста нервов (NGF), NO и простагландины. При экспериментальном дефиците макрофагов в периферических тканях они в значительной мере способствуют воспалительной боли, которая производится зимозаном и раздражающей уксусной кислотой. Кроме того, предполагается [30], что активация макрофагов оказывает заметное влияние на последующие вовлечение и активацию клеток других типов (например, нейтрофилов) в месте воспаления.

Д.В. Мальцев [7] описал характерные изменения формулы крови у больных с тяжелой мигренью без ауры в период между приступами, которые заключались в выраженном дисбалансе уровней грануло- и агранулоцитов вследствие абсолютного лимфоцитоза (у 53% больных) на фоне высокого удельного веса лейко- (у 34%) и нейтропений (у 35%). У больных с мигренью без ауры в межприступный период была выявлена недостаточность клеточного звена врожденного иммунитета, которая заключалась в выраженном снижении уровня больших гранулярных лимфоцитов и CD3-CD16+CD56+ клеток (естественные киллеры), а также низком уровне фагоцитарной активности нейтрофилов. Также было установлено достоверное снижение среднего уровня иммунорегуляторного индекса и достоверное повышение количества CD3+CD8+ цитотоксических (киллерно-супрессорные) лимфоцитов, что свидетельствовало о дисфункции иммунной системы у пациентов с мигренью. Такие изменения в иммунном статусе говорят о наличии хронических вирусных, бактериальных, протозойных инфекций.

М.И. Карпова [3] обнаружила, что у больных с эпизодическим и хроническим течением мигрени, а также у пациентов с хроническим течением ГБН наблюдалось снижение относительного числа CD3+ (интегральный показатель клеточного звена иммунитета), CD11b+ (субпопуляции прекиллеров) лимфоцитов, что свидетельствует о недостаточности клеточно-эффекторного звена иммунитета. Кроме того, при хронической мигрени было зарегистрировано уменьшение относительного количества CD4+ (Т-хелперы), соотношения CD4+/CD8+ (иммунорегуляторный индекс), при хронической ГБН — снижение процентного содержания CD4+. Снижение уровня главных регуляторных клеток иммунного ответа говорит о неспособности организма противостоять инфекциям. Именно CD4+ клетки поражает вирус иммунодефицита человека (ВИЧ). Существуют две субпопуляции хелперных T-клеток — CD4+ — TH1 и TH2, различающиеся по набору синтезируемых цитокинов. Снижение их общего числа свидетельствует о нарушении баланса про- и противовоспалительных цитокинов, а также снижении образования антител, особенно IgE. Таким образом, от деятельности Т-хелперов зависит как направление разворачивания иммунного ответа, так и его эффективность.

Недавнее исследование M. Arumugam и V. Parthasarathy [31] также подтверждает, что нарушение иммунорегуляции может быть вовлечено в патофизиологию мигрени. Ученые обнаружили повышение уровня Т-хелперов CD4+ и снижение Т-цитотоксических CD8+ и иммунорегуляторных CD4+CD25+ лимфоцитов.

Согласно тригеминально-васкулярной теории асептическое нейрогенное воспаление активирует расположенные в сосудистой стенке ноцицептивные терминали афферентных волокон тройничного нерва, приводя к формированию ГБ [32]. По мнению ученых, селектины — молекулы клеточной адгезии играют важную роль в процессе трансмиграции лейкоцитов в участок повреждения при воспалительной реакции, стимулируемой провоспалительными цитокинами. P. Sarchielli и соавт. [33] определяли содержание растворимых форм молекул клеточной адгезии — sL- и sE-селектинов, межклеточной адгезии sICAM-1 и сосудистой клеточной адгезии sVCAM-1 в серийных образцах внутренней яремной венозной крови, взятой у пациентов с мигренью без ауры во время приступов, в соотношении с уровнем провоспалительных цитокинов TNF-α, IL-1β и IL-6. По лимфоцитам, полученным из яремной венозной крови, также оценивали экспрессию антигена функции лейкоцитов (LFA-1) и очень позднего антигена активации (VLA-4), участвующих в рекрутировании и адгезии лейкоцитов в участке воспаления. Снижение их экспрессии проявлялось повторяющимися бактериальными инфекциями и нарушением функциональной адгезии лейкоцитов. В ходе исследования было отмечено одновременное транзиторное повышение sICAM-1, TNF-α и IL-6 в первые 2 ч после начала приступа и момента установки катетера (p<0,0001; p<0,001 и p<0,003 соответственно). Отмечалось прогрессирующее снижение экспрессии LFA-1 Т-клетками CD4+ и CD8+ со значительно более низкими процентами через 2 и 4 ч после начала приступа (p<0,01 и p<0,022 соответственно). Вариации в процентах VLA-4 экспрессирующих клеток не наблюдались. Вероятно, кратковременное повышение sICAM-1 и TNF-α в крови внутренней яремной вены больных с мигренью без ауры может быть вызвано сенсорными нейропептидами, высвобождающимися из активированных окончаний тройничного нерва. Таким образом, экспериментальным путем был подтвержден воспалительный компонент патогенеза мигрени, участие в котором принимают молекулы клеточной и межклеточной адгезии, продуцирующиеся под действием провоспалительных цитокинов.

Ожирение, как известно, является значимым фактором риска развития хронической мигрени. Установлено, что метаболически и гормонально активная жировая ткань секретирует более 30 различных регуляторных субстанций — адипокинов или адипоцитокинов. Среди последних особое внимание привлекает адипонектин (А), который, вероятно, может модулировать действие медиаторов воспаления, участвующих в патогенезе мигрени. Он повышает чувствительность тканей к инсулину и толерантность к глюкозе, уменьшает содержание липидов в клетках, оказывает антиатерогенное действие, а также оказывает противовоспалительное действие за счет ингибирования продукции цитокинов IL-6 и TNF и индукции выработки цитокина IL-10. Адипонектин снижает проявления мигрени. Большой объем жировой ткани приводит к снижению секреции адипонектина, а следовательно, к повышению воспалительных реакций и усилению ГБ. В то же время резкое увеличение уровня адипонектина также приводит к ухудшению общего состояния при ГБ [34].

Результаты недавних клинических исследований B. Marics и соавт. [35] также указывают на связь ожирения и мигрени. В ходе экспериментов на крысах, получавших питание с высоким содержанием жира и сахарозы, было обнаружено повышение базального уровня TRPA1-рецептора агонистиндуцированного высвобождения кальцитонин-генсвязанного пептида (CGRP) из афферентных волокон тройничного нерва у крыс, страдающих ожирением и инсулинорезистентностью, и сниженное высвобождение CGRP в ответ на хлорид калия. Также у этих крыс отмечались дополнительная вазодилатация менингеальных артерий после дурального введения акролеина, агониста TRPA1-рецептора, снижение экспрессии TRPA1-белка в тригеминальном ганглии и повышение уровня циркулирующих провоспалительных цитокинов — IL-1 и IL-6 в дополнение к увеличению концентрации в крови инсулина и глюкозы натощак. TRPA1 — анкириновый рецептор, который экспрессируется в большей степени в ноцицепторах малого диаметра, локализующихся в тройничном, нодозном и яремном ганглиях, а также задних корешках спинного мозга, и непосредственно воспринимает болевые раздражители и медиаторы воспаления. Таким образом, сенсибилизацию тройничного нерва можно рассматривать в качестве механизма развития ГБ у лиц, страдающих ожирением.

Взаимодействие между иммунными клетками регулируется несколькими механизмами, включая действие цитокинов, которые играют важную роль в модуляции качества и интенсивности иммунного ответа. Гипотеза о том, что цитокины являются возможными посредниками боли, объясняет потенциальный механизм ее генерации при мигрени и ГБН. Все больше фактов свидетельствуют, что боль и воспаление связаны, и в соответствующих публикациях [36, 37] часто используется термин «нейрогенное воспаление». Эта теория поддерживается эффективностью применения нестероидных противовоспалительных препаратов в терапии этих патологий. Вероятно, цитокины играют определенную роль в опосредовании сосудисто-нервного воспаления при мигрени. Активация и сенсибилизация менингеальных ноцицепторов ведет к афферентной сигнализации, что, по мнению многих исследователей [38, 39], способствует возникновению Г.Б. Последние данные [40] также свидетельствуют, что в основе формирования медикаментозноиндуцированной ГБ лежит активация Toll-подобных рецепторов-4, расположенных на глиальных клетках, что приводит к синтезу провоспалительных цитокинов, молекул адгезии, костимулирующих молекул с последующей активацией структур адаптивного иммунитета.

Однако роль цитокинов в патофизиологии ГБ остается неясной. Так, одни авторы указывают на повышение уровня провоспалительных цитокинов при различных видах ГБ, а другие отмечают отсутствие изменений в их плазменных уровнях [41, 42].

Про- (TNF-α, IL-1b, IL-6) и противовоспалительные (IL-10, IL-4, IL-3 и IL-2) цитокины играют важную роль в модуляции болевого порога и могут способствовать сенситизации волокон тройничного нерва [43]. Доказано, что гипералгезия может быть вызвана путем введения IL-1 или TNF-α. Ключевое значение провоспалительных цитокинов в развитии гипералгезии становится очевидным, если учесть, что она может быть блокирована с помощью антагониста IL-1-рецептора или TNF-связывающего белка [44].

L. Boćkowski и соавт. [41] обнаружили увеличение уровней провоспалительных цитокинов (IL-1, sTNF-RI и TNF-α) у детей, страдающих мигренью и ГБН, а также, что уровень IL-1β у пациентов, страдающих мигренью с аурой, значительно выше, чем при мигрени без ауры. В дальнейшем исследователи проанализировали концентрацию противовоспалительных цитокинов (IL-4, IL-10 и IL-13) в плазме у детей и подростков с мигренью и ГБН во время приступов и в межприступный период. Увеличение уровня IL-4 было обнаружено у 17,1% пациентов с мигренью и 28,6% — с ГБН, IL-13 — у 17,1 и 15,2% соответственно, увеличение концентрации IL-10 — только у 3 (4,4%) из 68 пациентов. Провоспалительные цитокины вовлекаются в патогенез приступов мигрени, но колебания уровня цитокинов у детей могут отличаться от соответствующих показателей у взрослых.

В работе М.И. Карповой [3] также констатируется повышение концентрации провоспалительных цитокинов — IL-1α и TNF-α у пациентов, страдающих мигренью и хроническим течением ГБН, по сравнению с группой контроля. Выявлена положительная корреляционная связь частоты болевых дней с сывороточным уровнем IL-1α и TNF-α при ГБН и мигрени.

При измерении уровней противовоспалительных цитокинов IL-4 и IL-10 было обнаружено, что во время приступа мигрени у взрослых отмечается снижение уровня IL-4, в то время как уровень IL-10, наоборот, возрастает. В исследовании [41] ученые отметили, что у 12 (52,2%) из 23 пациентов с мигренью плазменные уровни IL-10 были значительно выше, чем у здоровых. Повышение плазменных уровней IL-4 отмечалось у 12 (37,5%), а IL-5 — у 27 (84,3%) пациентов с мигренью. Повышение уровня IL-4 в плазме крови было обнаружено в 62,5% случаев в межприступный период.

Важную роль в развитии болевого синдрома при мигрени играет дисбаланс между Th1/Th2-цитокинами. Th1-цитокины (IFN-γ, TNF-β, IL-2 и IL-3) оказывают влияние на клеточный иммунитет, в то время как Th2-цитокины (IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-10, IL-13 и гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор — ГМ-КСФ) стимулируют развитие В-клеток, секрецию антител и обеспечивают гуморальный ответ организма. Было также показано, что субпопуляция Th1 снижена у пациентов с мигренью без ауры по сравнению с группой контроля, тогда как уровень IL-4 в сыворотке у первых был выше. При мигрени с аурой периферические моноциты спонтанно высвобождают обнаруживаемое in vitro большое количество NO, и у этих пациентов уровень сывороточного NO значительно выше, чем в контроле. Предполагается, что NO может быть вовлечен не только в модуляцию баланса Th1/Th2, но и в активацию, циклооксигеназы 2-го типа, которая отвечает за синтез простагландинов. В свою очередь большинство провоспалительных цитокинов (IFN-γ, IL-1β и TNF-α) являются мощными индукторами высвобождения NO моноцитами. Недавно было обнаружено [45], что увеличение производства NO моноцитами у больных с мигренью без ауры может быть результатом активации экспрессии INOS, вторичной по отношению к кратковременному повышению активности NFkB. Это наблюдение является чрезвычайно важным: на самом деле активация NF-KB связана с индукцией генов, кодирующих провоспалительные цитокины (IL-1β, ИЛ-6 и TNF-α) и экспрессию циклооксигеназы.

В литературе имеется мало научных работ, посвященных изучению изменений гуморального иммунитета при Г.Б. Еще в 1977 г. G. Lord и соавт. [46] отмечали достоверное снижение содержания С3-, С4-фракций комплемента в плазме крови во время приступа мигрени. T. Shimomura и соавт. [47] отметили значительное повышение общей концентрации иммуноглобулинов класса A, M, G и ЦИК в плазме крови у пациентов, страдающих мигренью и ГБН, по сравнению с контролем. По данным других исследователей [38], в период кластерной ГБ происходит значительное снижение уровня IgA, С3-фракции комплемента, в то время как уровень IgG, M и C4-фракции комплемента не отличался от контроля.

В 2014 г. J. Hanly и соавт. [48] опубликовали результаты масштабного международного исследования, в котором приняли участие 1732 пациента с диагнозом «системная красная волчанка (СКВ)». Работа была посвящена изучению характеристики ГБ и частоты ее возникновения у таких пациентов. Несмотря на достаточно высокую частоту выявления ГБ (у 17,8% пациентов, из них мигрень [60,7%], ГБН [38,6%], неспецифическая ГБ [7,1%], кластерная ГБ [2,6%] и внутричерепная гипертензия [1,0%]), исследователи не выявили связи между развитием того или иного типа ГБ, активностью СКВ, проведением терапии и титром специфических для СКВ антител (АНФ, антител к нДНК, Sm-антигену, антигену Ro/SS-A, антигену La/SS-B, к РНП, АКЛ).

Целью исследования L. Stojanovich и соавт. [49] было изучение нетромботических неврологических проявлений при антифосфолипидном синдроме в зависимости от типа и уровня выявленных антифосфолипидных антител. Было обнаружено, что хорея, мигрень и эпилепсия чаще диагностировались при вторичном антифосфолипидном синдроме (SAPS), другие виды ГБ и депрессия — при первичном (PAPS). Отметим, что при выявлении мигрени было отмечено статистически значимое повышение уровня антител к кардиолипину (aCL IgM) и волчаночного антикоагулянта (LA). Эти данные также соответствуют сильной корреляции мигрени и СКВ, обнаруженной в ряде исследований [50—53]. A. Eggers [54] выявил связь наличия мигрени у пациентов с СКВ с тяжестью и скоростью развития заболевания. Авторы объясняют это тем, что мигрень часто сопровождается системной активацией тромбоцитов и кратким, но интенсивным окислительным взрывом тромбоцитов, что приводит к повышению внеклеточного уровня перекиси водорода (H₂O₂), достаточного, чтобы отключить регуляторную функцию Т-клеток с помощью каскада реакций CD28. Пассивная диффузия Н₂О₂ имитирует эффект образования Н₂О₂, вызванного лигированием CD28. Это устраняет иммуносупрессивное влияние иммунорегуляторных T-клеток на самореактивные, и развитие или обострение аутоиммунного заболевания наступает спонтанно.

Однако в ряде исследований [55] связь мигрени и наличия антифосфолипидных антител в крови была опровергнута. Так, R. Rajan и соавт. [56], исследовавшие протромботические состояния при мигрени, не обнаружили статистически значимого повышения уровня волчаночного антикоагулянта, антител к кардиолипину и β2-гликопротеину-1 по сравнению с группой контроля.

Сходное диагностическое обследование было проведено у пациентов с монетовидной ГБ, этиопатогенез которой остается неясным. W. Chen и соавт. [57] предположили, что именно аутоиммунные нарушения лежат в основе данного заболевания. Результаты исследования подтверждают их теорию: у 16 (69,6%) из 23 пациентов были выявлены отклонения на аутоиммунном уровне: у 8 больных были обнаружены антитела к антинуклеарному фактору, у 6 — к SSA/La, у 2 — к SSB/Ro, у 4 — ревматоидный фактор, у 1 — антитела к дс-ДНК. Аномальное увеличение в крови титра антител к β-гликопротеину-1 было отмечено у 4 больных, волчаночного антикоагулянта — у 1. Основываясь на этих данных, 15 (65%) пациентам были поставлены диагнозы «синдром Шегрена», «ревматоидный артрит» или «антифосфолипидный синдром» (АФС).

Группой ученых из Ливана, Англии, ОАЭ были проанализированы сообщения, посвященные изучению ГБ при АФС, опубликованные с 1969 по 2015 г. Несмотря на противоречивость результатов, ученые посчитали обоснованной и доказанной связь мигрени и эпидемиологических, патогенетических, лабораторных, визуализационных и клинических данных у пациентов с АФС. В июле 2016 г. было предложено ввести мигрень в новые Международные критерии диагностики АФС [58].

На МРТ мигрень может проявляться в виде множественных очагов ишемического происхождения. И в 2011 г. R. Türkoğlu и соавт. [59] провели исследование, направленное на изучение иммунологических факторов, связанных с этими повреждениями. Для изучения связи между поражениями, выявленными методом МРТ, и уровнем антинуклеарных антител (Hu (ANNA 1), Yo-1 (PCA1), CV2, Ма2, Ri (ANNA2), амфифизин) проводилось обследование пациентов с мигренью и поражениями белого вещества (ПБВ) головного мозга; с мигренью без ПБВ; больных рассеянным склерозом с ПБВ, но без истории ГБ, и 20 здоровых. Более высокая частота обнаружения антинуклеарных антител была у пациентов с мигренью и ПБВ по сравнению с пациентами без ПБВ (12/17 и 2/19 соответственно, p=0,0004). При этом у больных рассеянным склерозом антинуклеарные антитела выявлены не были. На основании полученных результатов ученые предполагают участие воспаления в патогенезе мигрени.

Результаты проанализированных исследований, посвященных изучению гуморального звена иммунитета, и описанная выше коморбидность ГБ и инфекционных процессов свидетельствуют в пользу наличия аутоиммунных нарушений в патофизиологии ГБ.

Приведенные данные подтверждают значимость иммунологических нарушений в патогенезе различных видов Г.Б. Разработка способов управления элементами иммунной системы представляется перспективным направлением в поиске новых способов лечения.

M. Youssof и соавт. [60] обследовали 50 пациентов с диагностированной мигренью и 45 здоровых. В группу мигрени входили 21 мужчина и 29 женщин, средний возраст которых был 25,82±9,7 года (8—45 лет). Уровни сывороточных про- (TNF-α и IL-6) и противовоспалительных (IL-2 и IL-10) цитокинов исследовались для оценки роли цитокинов в патофизиологии мигрени, а также определения связи между ними и клиническим ответом после профилактической терапии с одним из четырех препаратов или их комбинацией. В результате у пациентов с мигренью отмечались значительно более высокие концентрации TNF-α и IL-6 по сравнению с контролем (для TNF-α: 1,78±0,92 во время приступа и 1,06±0,50 пг/мл в межприступный период против 0,64±0,60 пг/мл, р=0,003 и р=0,008 соответственно; для IL-6: 2,23±0,60 во время приступа и 1,17±0,49 пг/мл в межприступный период против 0,57±0,51 пг/мл, р=0,000 и р=0,004 соответственно). Средние уровни IL-10 оказались значительно ниже при мигрени (3,20±1,14 пг/мл во время приступа и 3,41±1,08 пг/мл в межприступный период), чем в контроле (5,92±1,19 пг/мл) (р=0,008 и р=0,005). На основе полученных данных ученые выдвинули идею о том, что одним из потенциальных механизмов действия лекарственной профилактики мигрени может быть их воздействие на различные цитокины. После 4 мес лечения препаратами, используемыми по отдельности или в комбинации, отмечалось снижение уровней TNF-α и IL-6 без существенного влияния на уровни IL-2 или IL-10. Было изучено профилактическое влияние на цитокиновый профиль наиболее широко используемых препаратов в лечении мигрени у детей: ципрогептадина (антигистаминный и антисеротонинергический препарат), амитриптилина (трициклический антидепрессант), пропранолола (блокатор бета-адренорецепторов) и топирамата (противоэпилептический). В результате при применении всех используемых препаратов отдельно или в комбинации отмечалось значительное снижение уровней TNF-α и IL-6.

R. Vallejo и соавт. [61] оценивали эффективность применения ципрогептадина, амитриптилина, пропранолола и флунаризина в профилактике мигрени у 77 детей, измеряя уровни цитокинов, в том числе TNF-α, IL-1β и IL-6, и лептина до и через 4 мес после лечения. Каждый препарат снижал не только частоту и длительность приступов, но и тяжесть ГБ по шкале PedMIDAS. В процессе эксперимента достоверных различий в снижении уровня цитокинов среди применяемых препаратов (p>0,05) не было. Однако при приеме ципрогептадина отмечалось увеличение уровня лептина (p<0,05), что не было зарегистрировано при лечении амитриптилином и пропранололом. Был сделан вывод, что измерение уровней коррелирующих с клиническими проявлениями цитокинов может стать способом объективной оценки эффективности лечения при мигрени. Был измерен уровень IL-6 в сыворотке крови у 66 больных с мигренью. Из этих пациентов 23 (34,9%) принимали топирамат в профилактических целях. Средние уровни IL-6 у пациентов с мигренью, принимающих топирамат, были выше, чем у пациентов, которые его не принимали: 67,06±92,09 и 44,09±59,19 пг/мл соответственно (р>0,05). Уровень IL-6 в контрольной группе здоровых составил 8,60±7,36 пг/мл, что было значительно ниже, чем в группе пациентов с мигренью (р=0,001). Это доказывает участие IL-6 в индукции боли и воспалительных механизмах приступов мигрени, а также, по мнению авторов исследования, может служить маркером эффективности лечения ГБ.

Поиск новых направлений терапии ГБ не ограничивается изучением показателей цитокинового профиля. Постепенно в практику врача-невролога входит выявление триггеров мигрени с помощью иммунологических анализов на IgG и IgE к пищевым аллергенам [62]. Так, J. Pascual и A. Oterino [63] провели диагностику пищевой непереносимости у 56 пациентов, страдающих неподдающейся традиционной лекарственной терапии мигренью. У всех больных были определены специфические иммуноглобулины IgG к пищевым аллергенам, в контрольной группе — только у 15 (26%) человек. Самая высокая аллергическая реакция наблюдалось к таким продуктам, как яйца, сыр, коровье молоко, дрожжи, пшеница, помидоры, свинина и бобы, в контрольной группе — коровье молоко, сыр и яйца. Затем пациенты в течение 6 мес придерживались индивидуальной диеты, исключающей продукты в соответствии с результатами анализов. По истечению срока диеты у 43 пациентов не было зарегистрировано ни одного приступа мигрени, у 4 — произошло уменьшение интенсивности и частоты приступов, у 9 — не наблюдалос?