Когнитивные нарушения (КН) являются актуальной междисциплинарной проблемой, с которой регулярно сталкиваются не только неврологи и психиатры, но и врачи других специальностей. Нарушения когнитивных функций крайне негативно cказываются на качестве жизни пациента и его ближайших родственников, затрудняют лечение сопутствующих заболеваний и проведение реабилитационных мероприятий.

Для оптимального ведения пациентов важно не только установить уровень когнитивного снижения и провести его качественный анализ, но и оценить выраженность расстройств. Очевидно, что наибольшие перспективы имеет лечение начальных стадий КН, когда можно попытаться предотвратить или отсрочить наступление деменции.

К КН относится снижение по сравнению с преморбидным уровнем одной или нескольких высших мозговых функций: восприятие (гнозис), память, праксис, управляющая функция, внимание, речь и социальный интеллект [1].

В зависимости от выраженности, выделяют легкие, умеренные и тяжелые КН (табл. 1) [2].

Умеренные когнитивные нарушения (УКН) представляют собой уже сформировавшийся клинический синдром, который, однако, не лишает пациента самостоятельности. При УКН имеются жалобы когнитивного характера (которые высказывает либо сам пациент, либо окружающие его лица) и объективные признаки когнитивного снижения (результаты нейропсихологических тестов отклоняются от среднестатистических показателей). Как уже было отмечено выше, пациенты с УКН сохраняют самостоятельность, остаются компетентными членами общества в профессиональном и социально-бытовом плане. Однако повседневная деятельность нередко требует от них больших усилий и сопровождается бо́льшим, чем в норме, психофизиологическим напряжением. Особые трудности пациенты испытывают в сложных или непривычных для себя видах деятельности (например, при обучении, приобретении новых знаний и навыков).

По эпидемиологическим данным, распространенность УКН составляет 12—17% среди лиц старше 65 лет. В большинстве случаев УКН носят прогрессирующий характер и со временем трансформируются в деменцию. Так, по данным длительных наблюдений, риск развития деменции в течение 5 лет после установления диагноза УКН составляет 55—70%, хотя у части больных может наблюдаться длительное стационарное течение или обратное развитие симптоматики [3—7].

В зависимости от характера выявляемых КН выделяют [8, 9] четыре основных клинических варианта УКН (рис. 1).

Наиболее неблагоприятными в прогностическом отношении являются монофункциональный амнестический и полифункциональный амнестический типы синдрома УКН. Данные варианты рассматриваются большинством специалистов как начальные проявления болезни Альцгеймера (БА). Заболеваемость Б.А. у пациентов с амнестическим вариантом синдрома УКН составляет 10—15% в год, что в 7,5—15 раз выше среднестатистического риска среди пожилых [3—7, 10].

Синдромальный диагноз УКН базируется на жалобах пациента и/или информации о КН, полученных со стороны третьих лиц, результатах объективного исследования когнитивных функций, клинической оценки влияния КН на повседневную деятельность. Ниже приводятся фигурирующие в литературе [5, 6, 8] диагностические критерии УКН.

Жалобы пациента когнитивного характера или свидетельства когнитивных нарушений со стороны третьих лиц.

Признаки ухудшения когнитивных способностей по сравнению с индивидуальной нормой для данного индивидуума, которое произошло в недавнее время.

Объективные свидетельства когнитивных нарушений, полученные с помощью нейропсихологических тестов (снижение результатов не менее чем на 1,5 стандартных отклонения от среднестатистической возрастной нормы).

Отсутствие нарушений привычных для пациента форм повседневной активности с возможностью развития трудностей в сложных видах деятельности.

Отсутствие деменции — результат MMSE составляет не менее 24 баллов.

К жалобам когнитивного характера относятся повышенная забывчивость или снижение памяти, трудности концентрации внимания, повышенная утомляемость при умственной работе, трудности поиска нужного слова в разговоре, ошибки при выполнении счетных операций. Также пациенты могут предъявлять жалобы на нарушение узнавания знакомых лиц, трудности ориентировки в пространстве. Часто, особенно у пациентов старше 50 лет жалобы когнитивного характера отходят на второй план, а основные жалобы принимают неспецифический характер (например, головная боль, головокружение, «тяжесть и неприятные ощущения в голове» и др.).

Для оценки влияния КН на повседневную деятельность следует расспросить родственников или других близких людей, часто контактирующих с пациентом. Даже небольшое ограничение в повседневных делах (работа, социальная жизнь, покупки, финансовые операции, ориентирование на местности, домашние дела, пользование бытовой техникой, самообслуживание), связанное с КН, говорит о синдроме деменции.

Для объективного исследования когнитивного статуса на стадии УКН используются различные нейропсихологические тесты. Международное научное сообщество не дает жестких рекомендаций, какие именно тесты следует использовать, оставляя при этом свободу выбора для врача. Однако по общему признанию весьма чувствительным методическим инструментом на стадии УКН является Монреальская шкала когнитивных функций [11].

УКН — это полиэтиологический синдром, который развивается при различных заболеваниях головного мозга. После установления синдромального диагноза УКН необходимо определить его нозологическую принадлежность, что имеет большое значение для выработки максимальной эффективной терапевтической тактики. Однако на практике нозологическая диагностика на стадии УКН трудна, так как небольшая выраженность расстройств не позволяет провести качественного анализа клинических особенностей. Поэтому нередко нозологический диагноз устанавливается лишь в процессе длительного наблюдения пациента.

Предполагается, что нозологическая структура УКН в целом соответствует нозологической структуре деменции и наиболее частой причиной этого синдрома является Б.А. Однако, по данным анализа специализированного амбулаторного приема пациентов с КН на базе клиники нервных болезней им. А.Я. Кожевникова, самой частой причиной УКН в нашей стране является цереброваскулярная патология. Так, по нашим данным [12], дисциркуляторная энцефалопатия или последствия острых нарушений мозгового кровообращения составляют 61% УКН. Только у 17% пациентов с УКН был предположительно диагностирован дебют БА [12].

Возможными причинами УКН также могут быть дегенеративный процесс с тельцами Леви, лобно-височная дегенерация, черепно-мозговая травма, объемные процессы головного мозга, нормотензивная гидроцефалия, нейроинфекции, системные дисметаболические нарушения и расстройства тревожно-депрессивного спектра.

Для дифференциальной диагностики УКН большое значение имеет качественный анализ клинических особенностей когнитивной симптоматики. Так, для УКН в рамках продромальных стадий БА характерен амнестический тип нарушений с гиппокампальными расстройствами памяти. Гиппокампальной амнезии свойственны повышенная чувствительность к интерференции информации, не устраняемая подсказками, недостаточность избирательности воспроизведения [13]. Точность диагностики БА на этапе УКН значительно повышается при использовании современных параклинических методов исследования. Так, уже на продромальной стадии могут определяться характерные для БА изменения в цереброспинальной жидкости: повышение содержания тау-протеина и снижение содержания фрагментов амилоидного белка. Существенным аргументом в пользу диагноза БА является атрофия гиппокампа, по данным МРТ головного мозга, однако она развивается относительно поздно. Более чувствительна позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ), которая позволяет выявить снижение метаболизма в височно-теменных отделах головного мозга [3, 7]. К сожалению, ПЭТ практически недоступна для большинства лечебных учреждений.

УКН сосудистой этиологии характеризуется сочетанием КН преимущественно подкорково-лобного характера с двигательными и иными неврологическими нарушениями. При этом память на текущие события и события жизни страдает в небольшой степени, а в когнитивном статусе преобладают снижение концентрации внимания и темпа познавательной деятельности (брадифрения), нарушение управляющих лобных функций (планирование и контроль). Характерной особенностью является также частое сочетание когнитивных и эмоционально-поведенческих нарушений — депрессии, апатии или аффективная лабильность. В этих случаях сосудистые изменения (инфаркты мозга и/или выраженный лейкоареоз) обнаруживаются при МРТ головного мозга [14].

Всем пациентам с установленным диагнозом УКН рекомендуется пройти не только неврологическое, но и тщательное соматическое обследование, включая лабораторное (общий анализ крови, мочи, биохимический анализ крови, определение концентрации витамина В₁₂, гормонов щитовидной железы, RW, определение антител к ВИЧ, гепатитам В и С). Обязательным является также проведение нейровизуализации — КТ или МРТ. Данные нейровизуализации играют существенную роль в дифференциальной диагностике наиболее частых нозологических форм УКН [15].

Всем пациентам с УКН необходимо оценивать эмоциональную сферу, так как часто КН при УКН сопровождаются расстройствами тревожно-депрессивного ряда. Связь между данными расстройствами и КН функций может быть разнонаправленной. Тревожно-депрессивные нарушения как сами по себе могут вызывать КН, так и часто являются ответом на развивающуюся когнитивную недостаточность или параллельными симптомами, связанными с основным заболеванием. При терапии депрессии у пациентов с КН старше 50 лет следует воздерживаться от назначения препаратов с выраженным холинолитическим эффектом (например, трициклические антидепрессанты) из-за возможного ухудшения когнитивных функций.

Основной целью ведения пациентов с УКН являются профилактика нарастания КН и предотвращение или отдаление времени наступления деменции, а также уменьшение выраженности уже имеющихся нарушений с целью улучшения качества жизни пациентов. В нашей стране пациентам с синдромом УКН сосудистой этиологии чаще всего назначаются вазотропные и нейрометаболические лекарственные средства. Другим перспективным подходом к ведению пациентов с УКН различной этиологии является компенсация возрастного дофаминергического и норадренергического дефицита, поскольку, по данным современных исследований, дофаминергическая и норадренергическая нейротрансмиссия играют важную роль в обеспечении познавательной деятельности [16, 17]. Известно, что мезокортикальный дофаминергический путь участвует в обеспечении процессов программирования и контроля, за которые отвечает лобная кора [16, 18, 19]. Церебральная норадренергическая система (проекции голубоватого ядра в различные корковые отделы) связана с процессами памяти и внимания [17].

Одним из препаратов, оказывающих как дофаминергический, так и норадренергический эффект, является пирибедил (проноран, «Лаборатории Сервье»). Проноран действует как прямой агонист D2/D3-рецепторов к дофамину и как антагонист пресинаптических альфа-2-адренорецепторов, усиливающий активность церебральной норадренергической системы (рис. 2). Кроме того, по экспериментальным данным, на фоне применения пронорана увеличивается церебральное кровоснабжение, что создает дополнительные преимущества при лечении пациентов с КН сосудистой этиологии [20].

На фоне применения пронорана отмечается положительная динамика показателей памяти, концентрации внимания, активности и гибкости интеллектуальных процессов. Было отмечено, что при терапии пронораном в конце курса улучшение когнитивных функций имеет место у 63,3% больных, а в группе плацебо — лишь у 26,7% [21]. В 3-месячном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании D. Nagaradja и S. Jayashree [22] было установлено достоверное превосходство пронорана над плацебо у пациентов с синдромом УКН.

По нашим данным [23—25], лечение пронораном пациентов с дисциркуляторной энцефалопатией I—II стадий приводит не только к когнитивному улучшению, но и к достоверному регрессу частоты и выраженности субъективных неврологических симптомов, таких как головная боль, головокружение, шум и тяжесть в голове, пациенты сообщали об увеличении работоспособности. В лечении УКН проноран может использоваться как в виде монотерапии, так и в сочетании с вазотропными и нейрометаболическими препаратами, за исключением других альфа-адреноблокаторов. Проноран не образует с вазотропной и нейрометаболической терапией какого-либо лекарственного взаимодействия, число побочных эффектов при комбинированном лечении сопоставимо с терапией только пронораном или только возотропными или нейрометаболическими препаратами. Однако нет доказательных данных, что комбинированное лечение (проноран в сочетании с вазотропными и нейрометаболическими препаратами) имеет преимущество перед монотерапией пронораном.

Есть данные, что величина терапевтического эффекта пронорана в отношении когнитивных функций выше, чем только вазотропной или нейрометаболической терапии. Так, в рамках программы «ФУЭТЕ» [25] пациенты (n=189) с легкими или УКН на фоне артериальной гипертензии или церебрального атеросклероза были распределены на четыре группы, сопоставимые по полу, возрасту, образованию и выраженности К.Н. Первая группа получала проноран, вторая — пирацетам, третья — стандартный экстракт гингко билобы и четвертая — винпоцетин. Было показано, что на фоне проводимой терапии отмечается регресс как субъективных, так и объективных КН во всех сравниваемых терапевтических группах. Однако величина терапевтического эффекта, начиная c 60-го дня наблюдения, была достоверно большей в группе лечившихся пронораном.

В 2011 г. в рамках программы ПРИОРИТЕТ изучалось мнение практикующих врачей об эффективности и переносимости пронорана в терапии синдрома УКН. Всего в программе приняли участие 284 российских врача, которые использовали проноран по показанию УКН в повседневной практике. Врачи заполняли специальную анкету, которая позволяла узнать мнение о клинической эффективности дофаминергической и норадренергической терапии синдрома УКН у пациентов старше 50 лет. По замыслу программы ПРИОРИТЕТ врачи должны были учитывать только тех пациентов, которые раньше получали какую-либо иную терапию синдрома УКН, но затем она была заменена на проноран или комбинацию пронорана с вазотропными или нейрометаболическими лекарственными средствами. В общей сложности в рамках программы ПРИОРИТЕТ ретроспективно были проанализированы 1727 пациентов с синдромом УКН. Из них 859 получали комбинированную терапию (проноран + вазотропный или нейрометаболический препарат), 756 пациентов — монотерапию пронораном. Средняя длительность терапии составила 3 мес. По оценке лечащих врачей значительное улучшение было достигнуто — в 19,72% случаев, улучшение — в 76,76%, изменений не было в 3,52%, но случаев ухудшения состояния больных не было. Безопасность и переносимость пронорана в популяции пациентов старше 50 лет получила очень высокую оценку у практикующих врачей. Так, 48% анкетированных докторов назвали переносимость пронорана хорошей, а 45% врачей — отличной; 86% врачей отметили, что пациенты стали более привержены проводимой терапии. Важным преимуществом пронорана при использовании по показанию УКН является удобство применения: одна таблетка (50 мг) один раз в день. Обсуждается оптимальная длительность дофаминергической и норадренергической терапии, которая, по нашему мнению, должна составлять не менее 3 мес.

Помимо медикаментозной терапии, при ведении пациентов с УКН следует использовать такие методы, как когнитивный тренинг, рациональные физические упражнения и модификация диеты с обогащением ее витаминами С и Е, нормализация сна.

Имеются многочисленные свидетельства благоприятного эффекта физической активности в отношении когнитивных функций. Так, согласно одному из исследований [26], пешие прогулки (не менее 2 км в день) уменьшают риск развития деменции приблизительно в 2 раза, в том числе у генетически предрасположенных лиц. Согласно результатам других работ [27, 28], высокий уровень физической деятельности связан с уменьшением риска как КН в целом, так и деменции в частности.

В настоящее время в Финляндии закончился 2-летний этап исследования комплексной нелекарственной профилактики когнитивного снижения в рамках двойного слепого многоцентрового рандомизированного контролируемого исследования FINGER (Финское гериатрическое интервенционное исследование для профилактики развития когнитивных нарушений и нетрудоспособности — Finnish Geriatric Intervention Study to Prevent Cognitive Impairment and Disability) [29, 30], главной целью которого была оценка эффективности нелекарственных методов профилактики, таких как оптимизация питания, физические упражнения, когнитивный тренинг и социальная активность. Одновременно при необходимости проводилась коррекция сосудистых и метаболических факторов риска. В исследование были включены 1260 пациентов в возрасте от 60 до 77 лет с повышенным риском развития деменции. Пациенты были случайным образом распределены на две приблизительно равные по численности группы. В работе с пациентами основной группы в течение 2 лет использовались описанные выше методы нелекарственной профилактики, включая индивидуальные и групповые консультации с диетологом, регулярные силовые и аэробные физические упражнения под контролем инструктора, сеансы компьютеризированного когнитивного тренинга, социальную активность. Одновременно осуществлялся контроль сердечно-сосудистых и метаболических факторов риска. Пациентам контрольной группы в течение того же промежутка времени регулярно давались советы по ведению здорового образа жизни. Первичной конечной точкой в исследовании являлась оценка когнитивных функций с помощью расширенного нейропсихологического тестирования. В результате было показано, что использование указанных методов способствует достоверному замедлению прогрессирования расстройств внимания и управляющих функций, но мало влияет на мнестическую сферу. Вероятно, это связано с тем, что описанные методики в большей степени уменьшают темпы прогрессирования цереброваскулярного повреждения мозга и меньше влияют на темпы нейродегенеративного процесса.

Таким образом, КН различной этиологии требует комплексного подхода с использованием как медикаментозных, так и немедикаментозных средств. Комплексное ведение пациентов с УКН позволяет во многих случаях уменьшить выраженность имеющихся нарушений, улучшить качество жизни пациентов и их родственников и предотвратить или отсрочить развитие деменции. При этом существенную роль играет как можно более раннее начало терапевтических мероприятий. Можно резюмировать, что к настоящему времени проноран зарекомендовал себя как эффективное лекарственное средство, улучшающее когнитивные способности и самочувствие у пациентов с УКН старше 50 лет без деменции.