Рассеянный склероз (PC) — аутоиммунное нейродегенеративное заболевание ЦНС, для которого характерно хроническое течение, непрерывное прогрессирование, приводящее к инвалидизации [1]. В последние годы отмечается рост заболеваемости РС во всем мире [1—3]. В то же время благодаря широкому внедрению в практику иммуномодулирующих препаратов, изменяющих течение РС (ПИТРС), продолжительность жизни больных, страдающих этим заболеванием, приближается к продолжительности жизни в популяции в целом [1, 3]. Инвалидизация больных РС в трудоспособном возрасте, большие финансовые затраты на диагностику и лечение заболевания делают РС не только сложной медицинской и экономической, но и социально значимой проблемой [1].

Ремиттирующий РС (РРС) является наиболее распространенной формой заболевания. У большинства пациентов с РРС первичная ремиттирующая форма длится от 5 до 15 лет и затем переходит во вторично-прогрессирующий Р.С. Обострения заболевания возникают вследствие воспаления и демиелинизации. При этом считается, что прогрессирование стойкой инвалидизации связано с развитием нейродегенерации, проявляющейся потерей нервных волокон, олигодендроцитов и развитием очагов астроглиоза.

Для замедления скорости прогрессирования заболевания и улучшения качества жизни больных РС (в основном за счет снижения частоты обострений) в последние 15—20 лет активно применяются ПИТРС, которые рекомендуется назначать уже на самых ранних стадиях болезни и применять в течение долгого времени. Благодаря выработанным стандартам оказания медицинской помощи пациенты в настоящее время могут иметь более благоприятный прогноз за счет успешной диагностики, своевременно начатого лечения и широкого выбора препаратов.

Один из наиболее эффективных и безопасных методов воздействия — иммуномодуляция. Накоплен более чем 120-летний опыт использования первых иммуномодуляторов-интерферонов b и глатирамера ацетата (ГА).

ГА (кополимер-1, КОП-1) является активным веществом зарегистрированного препарата копаксон-тева (ГА 20 мг/мл для ежедневных подкожных инъекций). ГА состоит из уксуснокислых солей синтетических полипептидов, образованных четырьмя природными аминокислотами (L-глутаминовая кислота, L-аланин, L-тирозин и L-лизин), которые получают в результате химических реакций, протекающих в определенных, строго контролируемых и запатентованных условиях производства. Окончательный состав продукта полностью зависит от оригинального процесса производства [4]. В 1996 г. ГА был зарегистрирован FDA в США, в 1997 г. — в России. Сегодня препарат зарегистрирован в 57 странах мира, включая США, Канаду, Мексику, Австралию, Корею, Россию и страны Европы. В общей сложности, к настоящему времени накоплено более 2 млн пациенто-лет применения ГА [5]. Препарат доказал свою клиническую эффективность у пациентов с РРС, достоверно снижая частоту обострений и активность заболевания, что достоверно подтверждено данными МРТ [6—8]. В России имеется более чем 10-летний опыт успешного применения данного препарата [9]. Исследования показали, что лечение ГА в дозе 20 мг/мл может снизить долю появления новых очагов РС, переходящих в хронические гипоинтенсивные очаги, выявляемые в режиме T1 на МРТ [10].

По результатам исследований безопасности препарата не было выявлено инфекционных осложнений, онкологических заболеваний или новых нежелательных явлений (НЯ) даже у пациентов, получавших лечение ГА в непрерывном режиме в течение 20 лет [11]. В целом ГА в дозе 20 мг/мл не вызывал изменений, которые потенциально могут иметь клиническую значимость, в биохимическом и общем анализах крови, мочи, в основных жизненно важных показателях и электрокардиографии (ЭКГ), не требовал их регулярного мониторинга.

Механизмы действия ГА продолжали изучаться. Хорошо известно, что клинические эффекты ГА опосредованы иммунными клетками [12]. Как показывают результаты доклинических и клинико-фармакологических исследований, ГА направлен на основные иммунопатологические механизмы, приводящие к развитию РС, т. е. характеризуется иммуномодулирующим и нейропротективным действием, вызывая образование ГА-специфичных Т-клеток и их миграцию в места повреждения ЦНС, где эти клетки секретируют противовоспалительные цитокины и нейротрофические факторы [13].

Работы над совершенствованием препарата также не прекращались: в 2014 г. в США, а затем в странах Европейского союза был зарегистрирован ГА 40 мг/мл (ГА 40) для подкожного введения (п/к) 3 раза в неделю. В клинических исследованиях [5, 14] препарат продемонстрировал высокую эффективность и лучшую переносимость в сравнении с ГА 20 мг/мл. Кроме того, удобство применения ГА 40 было высоко оценено пациентами.

Было проведено большое международное многоцентровое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование GALA по оценке эффективности и безопасности применения ГА 40 п/к 3 раза в неделю [14]. Исследование GALA проводилось в 142 центрах 17 стран по всему миру, в том числе в 17 центрах России.

Первичной целью исследования явилась оценка эффективности ГА 40 п/к 3 раза в неделю по сравнению с плацебо у пациентов с РРС по количеству подтвержденных обострений заболевания в течение 12-месячной плацебо-контролируемой фазы (среднегодовая частота обострений — СЧО). Вторичными целями исследования были: оценка эффективности лечения ГА 40 по влиянию на совокупное число новых/увеличивающихся очагов, выявляемых в режиме Т2 на 6-м и 12-м месяцах (конец плацебо-контролируемой фазы) и на совокупное число накапливающих гадолиний очагов, выявляемых в режиме Т1-взвешенных изображений на 6-м и 12-м месяцах (конец плацебо-контролируемой фазы), а также на развитие атрофии головного мозга, определяемой по относительному (%) изменению объема головного мозга. Безопасность оценивалась по типу, частоте и тяжести побочных эффектов, изменению в лабораторных анализах, ЭКГ, основных жизненных показателей в течение всего периода исследования.

В исследование включались мужчины и женщины в возрасте от 18 до 55 лет с РРС, диагностируемым по модифицированным критериям МакДональда [15] с оценкой по расширенной шкале инвалидизации Kurtzke (EDSS) от 0 до 5,5 балла включительно [16]. Критериями включения были: отсутствие обострения РС за последние 30 дней; наличие 1 обострения и более в анамнезе в течение 12 мес до скрининга; 2 обострений и более за 24 мес до скрининга; 1 документированного обострения в период между 12 и 24 мес до начала исследования и 1 или более накапливающих контраст (Gd+) очагов в Т1-режимена МРТ в течение 12 мес до начала исследования.

Критериями исключения служили: прогрессирующий тип течения РС; предшествующее лечение ГА или другими глатирамоидами; неспособность пройти процедуру МРТ; предшествующая терапия иммуномодуляторами (включая интерфероны β и внутривенные иммуноглобулины) менее чем за 2 мес до скрининга; лечение иммуносупрессивными препаратами в течение 6 мес до скрининга, лечение моноклональными антителами в течение 2 лет до скрининга, а также повышенная чувствительность к гадолинию.

В ходе рандомизации все пациенты, которые в этот момент находились на амбулаторном лечении, были распределены в группу ГА 40 или плацебо в соотношении 2:1. Всего в исследование вошли 1404 пациента: в группу ГА 40 — 943, плацебо — 461. Группа российских пациентов составила 11,8% от общего числа пациентов (166 больных: в группе ГА 40 — 110; в группе плацебо — 56). В исследуемой российской популяции группа плацебо и группа активного лечения ГА 40 в целом были сопоставимы по демографическим характеристикам. Однако в группе ГА 40 было больше пациентов мужского пола и в целом пациенты были моложе, чем в группе плацебо. Демографические показатели российских пациентов представлены в табл. 1.

Обе группы в российской популяции были сопоставимы по продолжительности заболевания, времени с момента развития последнего обострения и количества обострений за последние 1 год и 2 года. Большинство пациентов из российской группы имели 1 или 2 обострения РС в течение 2 лет до включения в исследование: 83,9% пациентов в группе плацебо и 90,0% в группе ГА 40 (табл. 2).

Процедура МРТ проводилась при исходном визите, на 6-м и 12-м месяцах исследования. МРТ-характеристики для российской группы при исходном визите были следующими: средний (±σ) объем контрастируемых гадолинием очагов, выявляемых в T1-режиме, составил 0,2±0,6 мл в группе ГА 40 и 0,1±0,3 мл в группе плацебо; среднее количество и объем очагов, выявленных в Т2- и Т1-режимах, были в количественном выражении выше в группе ГА 40 по сравнению с группой плацебо; средний объем очагов, выявленных в Т2-режиме, составил 17,0±17,3 мл и 13,6±15,2 мл соответственно, средний объем гипоинтенсивных очагов, выявленных в Т1-режиме, — 4,6±5,7 и 3,6 ±4,8 мл соответственно.

Таким образом, по данным МРТ, у российских пациентов из группы ГА 40 заболевание было более активным по сравнению с группой плацебо при включении в исследование [14]. На фоне проведенного лечения ГА 40 в российской популяции не имели обострений 75,5% пациентов, в то время как в группе плацебо обострений не было зафиксировано у 58,9% пациентов. Ни у одного пациента из группы ГА 40 не отмечалось более 2 обострений за период исследования, в то время как в группе плацебо у 3 пациентов отмечалось по 3 подтвержденных обострения. СЧО в группе ГА 40 составила 0,29, в тот время как в группе плацебо — 0,62. Применение Г.А. 40 в группе российских пациентов привело к снижению СЧО на 53,2% (ОР=0,47, 95% ДИ 0,33—0,66, p<0,01) по сравнению с группой плацебо за 12 мес.

Для анализируемой популяции в целом, включая российских пациентов, отмечалась сходная положительная динамика в виде снижения СЧО в группе ГА 40 по сравнению с плацебо на 34% (0,331 и 0,505 соответственно, ОР=0,656, 95% ДИ 0,539—0,799, р<0,0001). В группе ГА 40 время до первого обострения было достоверно больше и составило 393 дня, в то время как в группе плацебо этот показатель достиг 377 дней (ОР=0,606, 95% ДИ 0,493—0,744, р<0,0001). Большее число пациентов без обострений на протяжении 12 мес лечения оказалось в группе ГА 40 по сравнению с плацебо (77 и 65,5% соответственно). В группе лечения ГА 40 по сравнению с плацебо отмечалось снижение на 35% среднегодовой частоты тяжелых обострений (0,301 и 0,466 соответственно, ОР=0,644, 95% ДИ 0,526—0,790, р<0,0001). Более заметный эффект в подгруппе российских пациентов по сравнению с пациентами из других стран, вероятнее всего, связан с большей активностью РРС в этой подгруппе. В российской группе при анализе исходных характеристик МРТ было установлено, что среднее количество накапливающих Gd+ очагов в Т1-режиме в группе плацебо составило 1,1±2,5, в группе ГА 40 было выше и составило 1,9±4,7. Тем не менее на 5-м, заключительном визите (12-й месяц), среднее количество накапливающих гадолиний патологических очагов, выявляемых в Т1-режиме, было ниже в группе ГА 40 (0,5±1,7) по сравнению с группой плацебо (0,9±1,6), что соответствует уменьшению очагов в режиме Т1 на 44,4% в группе ГА по сравнению с плацебо (ОР=0,56, 95% ДИ 0,45—0,68, p<0,01).

В анализируемой популяции в целом наблюдалась сходная динамика по сравнению с группой плацебо, где пациенты, получающие ГА 40, продемонстрировали снижение общего количества накапливающих гадолиний очагов в режиме Т1 на 44,8% по сравнению с группой плацебо (ОР=0,552, 95% ДИ 0,436—0,699, р<0,0001) [14].

У пациентов в российской группе среднее количество новых/увеличившихся патологических очагов на исходном визите, выявляемых в T2-режиме, было больше в группе ГА 40 по сравнению с группой плацебо (37,5±26,7 и 27,9±18,1 соответственно). Тем не менее на 5-м заключительном визите (12-й месяц) среднее количество новых/увеличившихся патологических очагов, выявляемых в T2-режиме, было ниже в группе ГА 40 по сравнению с группой плацебо (2,0±5,8 и 3,0±4,2 соответственно), несмотря на то что в группу ГА 40 изначально были рандомизированы более тяжелые пациенты.

В анализируемой популяции в целом среднее количество новых/увеличившихся патологических очагов, выявляемых в T2-режиме, на 5-м заключительном визите (12-й месяц) составило 1,8±4,3 для группы ГА 40 и 2,8±4,8 для группы плацебо, что соответствовало снижению общего количества новых и увеличивающихся очагов на 34,7% в режиме Т2 (ОР=0,653, 95% ДИ 0,546—0,780, р<0,0001) в группе ГА 40 на 6-м и 12-м месяцах исследования по сравнению с плацебо. Процентное изменение нормализованного объема мозга на 12-м месяце по сравнению с исходной оценкой не показало статистической достоверности между группами лечения (‒0,706 в группе ГА 40 и ‒0,645 в группе плацебо, р=0,2058) [14, 17].

Таким образом, анализ эффективности лечения пациентов с применением ГА 40 показал значительное снижение СЧО по сравнению с плацебо (р<0,0001) и достоверное увеличение числа пациентов без обострений (p<0,01). В связи с этим следует напомнить, что в оригинальном исследовании, где применяли ГА 20 мг п/к ежедневно, опубликованном в 1995 г., получено достоверное отличие в частоте обострений за год со снижением на фоне ГА 20 на 29,8% (р=0,007), но отличие СЧО по сравнению с плацебо было незначительно (0,59 и 0,84 соответственно), а по числу больных без обострений в группах ГА 20 и плацебо достоверного отличия получено не было (33,6 и 27,0% соответственно, p=0,098) [8]. Группы больных в настоящее время и в 90-х годах прошлого века, конечно, отличались по активности РС, но эти относительные отличия позволяют предполагать более значимый клинический эффект ГА 40 мг п/к через день, хотя недавно проведенное параллельное сравнительное исследование не подтвердило эти данные [5, 10].

Выраженная позитивная динамика на фоне курса ГА 40 п/к 3 раза в неделю была подтверждена данными МРТ. Значимый эффект от терапии привел к уменьшению прироста совокупного числа очагов через 6 и 12 мес, а также новых и растущих очагов на Т2-изображениях (p<0,0001) и Gd±очагов на T1-изображениях (р<0,0001). Процентное изменение объема головного мозга в этом непродолжительном исследовании через 12 мес лечения по сравнению с исходным визитом было сопоставимо между группами (р=0,206).

Лечение в группе ГА 40 показало безопасность, хорошую переносимость препарата, полученные результаты оказались полностью сопоставимы с данными, полученными в ходе клинических исследований, проводившихся ранее с применением ГА в дозе 20 мг/мл в форме ежедневных п/к-инъекций [17]. Местные постинъекционные реакции оставались самыми часто репортируемыми Н.Я. Их частота для всей популяции составила 35,5% для ГА 40 и 5% для плацебо, у 99,9% пациентов они были легкой или средней степени тяжести. Наиболее частыми побочными реакциями с частотой больше 5% были покраснение 20,9%, боль в месте инъекции 10,4%, зуд 5,9%. Немедленная постинъекционная реакция отмечалась у 7,6% из группы ГА 40 и у 1,7% — плацебо [14]. Серьезное Н.Я. наблюдали у 4,5% пациентов из каждой группы лечения. Был зарегистрирован один случай смерти от сердечно-легочной недостаточности в группе плацебо.

Профиль безопасности ГА 20 и ГА 40 мг/мл в целом сопоставим, что подтвердили данные сравнительных исследований [5, 10]. Одно из них, GLACIER, оценивало безопасность, переносимость и удобство применения ГА 20 мг/мл (ежедневно) и ГА 40 мг/мл (3 раза в неделю). Исследование продемонстрировало лучший профиль безопасности и переносимости ГА 40 мг/мл по сравнению с ГА 20 мг/мл, что проявилось в уменьшении на 50% количества общих и местных постинъекционных НЯ на терапии ГА 40 мг/мл (р<0,0006). Также на основании результатов опросника качества жизни TSQM-9 пациенты более высоко оценили удобство применения ГА 40 мг/мл 3 раза в неделю в сравнении с ГА 20 мг/мл (р=0,0006), что может улучшать приверженность пациентов к лечению и приводить к лучшим клиническим результатам, принимая во внимание длительность лечения.

Дополнительные исследования подтвердили нейропротективный эффект препарата в дозе 40 мг/мл п/к 3 раза в неделю. Лечение Г.А. 40 мг/мл на протяжении 12 мес позволяет по сравнению с плацебо значительно сократить количество не только «активных» T1-очагов, накапливающих гадолиний, и новых T2-очагов, но и количество новых Т1-гипоинтесивных очагов или «черных дыр», отражающих процесс нейродегенерации [14, 18].

Таким образом, ГА 40 мг/мл, применяемый в режиме 3 раза в неделю у пациентов с рецидивирующе-ремиттирующим РС (РРРС), достоверно продемонстрировал высокую эффективность, хороший профиль безопасности и переносимости. ГА 40 мг/мл следует рассматривать в качестве более удобного режима терапии РРРС, способного повысить приверженность пациентов к лечению и, как следствие, его эффективность.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.