Болезнь Паркинсона (БП) — распространенное нейродегенеративное заболевание, которое может носить как спорадический, так и семейный характер. Выявлен ряд генов, мутации в которых приводят к развитию наследственных форм заболевания [1].

Мутации в гене глюкоцереброзидазы (GBA) в настоящее время являются одним из наиболее частых генетических факторов риска БП. В гомозиготном состоянии мутации приводят к развитию лизосомной болезни накопления — болезни Гоше. Многочисленные исследования, в том числе выполненные для российской популяции, показали, что носители мутаций в гене GBA имеют повышенный в 6—10 раз риск развития БП [2—4].

На сегодняшний день в гене GBA описано более 300 мутаций. Мажорными являются мутации N370S и L444P, которые составляют до 70% от общего числа мутантных аллелей [4]. Было показано, что мутации N370S и L444P приводят к снижению активности GBA до 5—13% от нормальной активности фермента соответственно [5]. Полиморфные варианты E326K и T369M не приводят к развитию болезни Гоше, однако увеличивают риск развития БП в 2 раза [6, 7].

Ранее было показано, что клиническая картина БП у носителей мутаций в гене GBA характеризуется более ранним возрастом начала заболевания и более высокой частотой когнитивных нарушений по сравнению со спорадической БП (сБП) [2, 8—10]. У данной категории пациентов чаще встречаются нейропсихологические нарушения в виде развития тревожно-депрессивных и галлюцинаторно-бредовых расстройств по сравнению со сБП [11, 12]. Исследования клинической картины в группе пациентов с полиморфными вариантами (E326K, T369M) остаются единичными [13, 14]. При этом сопоставление клинического течения БП у носителей мутаций и у носителей полиморфных вариантов гена GBA не проводилось.

Ранее была описана [15] особенность ответа на терапию леводопой у пациентов с аутосомно-доминантной формой БП, обусловленной мутациями в гене LRRK2. Выявление особенностей клинического течения БП, ассоциированной с мутациями в гене GBA, играет важную роль при проведении медико-генетического консультирования для выбора тактики противопаркинсонической терапии, выявления риска развития осложнений медикаментозного лечения, прогнозирования скорости прогрессирования болезни и степени инвалидизации больного.

В настоящем исследовании нами проведено сопоставление клинической картины заболевания у носителей мутаций и полиморфных вариантов гена GBA и у пациентов со сБП.

В исследование вошли 660 пациентов с установленным диагнозом БП согласно критериям Британского банка мозга [16] и без других нейродегенеративных заболеваний головного мозга.

Выявление мутаций (L444P, N370S) и полиморфных вариантов (E326K, T369M) осуществлялось методом ПЦР с последующим рестрикционным анализом, как было описано ранее [17—19]. У всех пациентов исключались мутации G2019S гена LRRK2 [20]. Пациенты с GBA-БП были охарактеризованы по эпидемиологическим (пол, возраст, возраст начала болезни) и клиническим (стадия и форма болезни, скорость прогрессирования заболевания, выраженность моторной и немоторной симптоматики, получаемая терапия, длительность леводопатерапии, эквивалентная суточная доза леводопы) показателям. Группа пациентов со сБП являлась случайной выборкой, состояла из неродственных лиц, у которых были исключены мутации (L444P, N370S) и полиморфные варианты (E326K, T369M) гена GBA. Группы сравнения статистически не отличались друг от друга по возрасту и полу (табл. 1).

В расширенное клиническое исследование с использованием шкал для оценки моторных, когнитивных, эмоциональных, психотических и вегетативных расстройств были включены 14 пациентов с GBA-БП, которые дали согласие на повторное посещение клиники, 7 пациентов с мутациями (6-L444P, 1-N370S), 7 пациентов с полиморфными вариантами (3-T369M, 4-E326K) и 33 пациента со сБП. Выбранные группы статистически не отличались друг от друга по полу, возрасту и стадии Б.П. Один пациент, у которого было выявлено сочетание мутации G2019S и полиморфного варианта E326K, был исключен из исследования. В дальнейшем группа пациентов с выявленными вариантами гена GBA (GBA-БП) была разделена на две подгруппы — носители мутаций (N370S, L444P) — mGBA-БП и носители полиморфных вариантов (E326K, T369M) — pGBA-БП.

Осмотр проводился в период наилучшего самочувствия пациентов. Когнитивные функции оценивались по Монреальской шкале когнитивных функций (MoCA) и краткой шкале оценки психического статуса (MMSE), а для сравнительной оценки когнитивных нарушений с преимущественным поражением лобной доли или подкорковых структур использовалась батарея лобной дисфункции (FAB). Стадию Б.П. оценивали по шкале Хен и Яра в модификации Линдвал. Тяжесть заболевания определялась по унифицированной рейтинговой шкале БП (UPDRS) части I—IV. Оценка качества жизни проводилась с помощью европейского опросника оценки качества жизни (EQ-5D). Выраженность тревожно-депрессивных нарушений оценивалась по краткой гериатрической шкале депрессии (GDS-SF), клинической шкале тревоги Шихана (ShARS), шкале депрессии Бека (BDI), госпитальной шкале тревоги и депрессии (HADS) и нейропсихиатрическому опроснику (NPI).

Другие немоторные проявления оценивались по опроснику для оценки немоторных симптомов при БП (PD-NMS). Расстройства сна в фазу быстрых движений глаз (БДГ) оценивались с помощью опросника (RBDSQ).

Набор пациентов проводился в Научно-клиническом центре нейродегенеративных заболеваний клиники ФГБНУ «Институт экспериментальной медицины» и в Первом Санкт-Петербургском государственном медицинском университете им. акад. И.П. Павлова. Исследование одобрено этическими комитетами этих учреждений. Все пациенты подписали информированное согласие.

Статистическую обработку данных проводили с помощью программы SPSS 22.0. Для проверки гипотезы равенства математического ожидания в 3 и более группах применялся дисперсионный анализ (ANOVA) с последующим применением post-hoc критерия Бонферрони. Сравнение двух независимых выборок при ненормальном распределении и при сравнении ранговых шкал осуществлялось с помощью критерия Манна—Уитни. Частота встречаемости признака в двух группах определялась с помощью анализа 2*2 с применением χ² с поправкой Йейтса.

При скрининге 660 пациентов с БП на мутации L444P и N370S выявлено 13 пациентов с мутациями, среди них с мутациями N370S (n=4) и L444P (n=9). Частота мутаций (N370S, L444P) среди пациентов с БП составила 2%.

При скрининге 450 пациентов с БП выявлен 21 пациент с полиморфными вариантами — E326K (n=10) и T369M (n=11). Частота полиморфных вариантов (E326K, T369M) среди пациентов с БП составила 4,8%. Таким образом, выявлены 34 пациента с исследуемыми аминокислотными заменами (N370S, L444P, E326K, T369M). Частота всех выявляемых мутаций и полиморфных вариантов в гене GBA у пациентов с БП составила 6,8%.

Пациенты с мутациями в гене GBA характеризовались более ранним началом заболевания (55,7±11,5 года) по сравнению с пациентами со сБП (63,1±10,5 года) (p=0,044). В группе пациентов с полиморфными вариантами гена GBA была отмечена более высокая средняя эквивалентная доза леводопы, однако различия между группами не достигли статистической значимости (р=0,051).

Дальнейшее исследование с использованием шкал для оценки моторных, когнитивных, эмоциональных, психотических и вегетативных расстройств было доступно 14 пациентам с GBA-БП, 7 пациентам с мутациями (6—L444P, 1—N370S), 7 пациентам с полиморфными вариантами (3—T369M, 4—E326K) и 33 пациентам со сБП. В дальнейшем группа больных с выявленными вариантами гена GBA (GBA-БП) была разделена на две подгруппы — носители мутаций (N370S, L444P) — mGBA-БП и носители полиморфных вариантов (E326K, T369M) — pGBA-БП.

Общая группа пациентов с GBA-БП и группа сБП не отличались по тяжести моторных симптомов (по данным UPDRS-III, а также по частоте развития и тяжести осложнений по данным UPDRS-IV). Были выявлены статистически значимые различия по I части шкалы UPDRS при сравнении группы пациентов с pGBA-БП и общей группы GBA-БП со сБП (p=0,005 и p=0,013) соответственно (табл. 2).

При оценке когнитивных функций по шкалам MoCA, FAB средний балл при сравнении всех исследуемых групп не отличался. Результаты обследования по шкале MMSE выявили более низкие показатели в группе с mGBA-БП (p=0,022) и общей группе GBA-БП (p=0,033) по сравнению со сБП (табл. 3). Зрительно-пространственные расстройства по результатам первых заданий теста MoCA в общей группе с GBA-БП встречались чаще (p=0,044) по сравнению со сБП.

Анализ результатов нейропсихологического тестирования по шкалам выявил более выраженное развитие тревожных расстройств по данным HADS-A, для общей группы GBA-БП (p=0,001), для группы с mGBA-БП (p=0,003) и для группы с pGBA-БП (p=0,022) по сравнению со сБП. Больший балл выявлен по данным ShARS при сравнении со сБП (p=0,001) как для группы GBA-БП, так и для mGBA-БП.

При сравнении по NPI в общей группе пациентов с GBA-БП и в группе пациентов с pGBA-БП при сравнении со сБП получен больший общий балл (p=0,005 и p=0,012) соответственно. При оценке проявлений депрессии по BDI итоговая сумма баллов была больше в группе pGBA-БП по сравнению со сБП (p=0,043). При оценке проявлений депрессии по HADS-D выявлен более высокий балл в группе pGBA-БП по сравнению со сБП (p=0,005). Результаты исследования депрессии по GDS-SF достоверных различий между группами не имели (табл. 4).

По результатам опросника RBDSQ для оценки нарушений фазы с БДГ статистически значимой разницы выявлено не было. Качество жизни пациентов, оцениваемое по EQ-5D, в общей группе пациентов с GBA-БП и пациентов с pGBA-БП было более низким по сравнению с группой со сБП (p=0,007 и p=0,006 соответственно). Выраженность немоторных симптомов по результатам опросника PD-NMS оказалась большей у пациентов из общей группы GBA-БП и у пациентов с pGBA-БП (p=0,043) по сравнению со сБП (табл. 5).

Нами проведено исследование особенностей клинического течения у пациентов с мутациями (N370S, L444P) и полиморфными вариантами (E326K, T369M) гена GBA. Показано, что частота БП, ассоциированная с наличием скринируемых генетических вариантов гена GBA, соответствует данным, полученным в европейских популяциях [21, 22]. Более раннее начало заболевания по сравнению со сБП было выявлено у пациентов с мутациями, но не с полиморфными вариантами гена GBA, что соответствует полученным ранее результатам [13]. Данные результаты, вероятно, обусловлены большим снижением ферментативной активности глюкоцереброзидазы у пациентов с мутациями, что патогенетически, возможно, приводит к более активному накоплению альфа-синуклеина и соответственно более раннему началу заболевания [18].

В работе О.А. Ганькиной и соавт. [10] у пациентов с мутациями в гене GBA был выявлен более низкий суммарный балл UPDRS и балл, отражающий состояние моторных функций пациента (часть III) у пациентов с 3-й стадией по шкале Хен и Яра. В отличие от данной работы, нами не была выявлена значимая разница выраженности моторных проявлений БП между группами. Также различия в выраженности моторной симптоматики не были выявлены и в других работах [8]. Нужно, однако, отметить, что одно из проспективных исследований продемонстрировало подобные различия [23]. Таким образом, данные по выраженности моторных проявлений у пациентов с GBA-БП являются противоречивыми и требуют дальнейшего изучения.

Важным аспектом клинической характеристики GBA-БП являются особенности нейропсихологического профиля. При всей значимости данного компонента клинической картины БП он менее освещен в литературе, чем другие аспекты клинической картины. При выполнении исследований психического статуса пациентов с БП используется большое число шкал, однако нет достоверных данных о преимуществах той или иной шкалы.

Для оценки развития депрессии в большинстве публикаций использовали BDI [8, 12, 24, 25]. В других публикациях использованы шкалы депрессии Гамильтона [21, 26], NPI [12]. В подавляющем большинстве публикаций обнаружено более частое развитие тревожно-депрессивных расстройств у пациентов с GBA-БП. В нашем исследовании мы использовали широкий спектр шкал для оценки нейропсихологического профиля. По результатам тестирования было выявлено, что как у пациентов с мутациями, так и с полиморфными вариантами GBA более выражены нейропсихологические и особенно тревожные расстройства по сравнению с пациентами с отсутствием мутаций в гене GBA. Учитывая данную клиническую особенность, необходимо регулярное проведение нейропсихологического тестирования с помощью шкал для своевременного выявления и коррекции тревожно-депрессивных нарушений. Выраженность тревоги и депрессии определяет не только качество жизни и инвалидизацию пациентов, но и влияет на приверженность терапии и эффективность немедикаментозного лечения. Знание специфики клинического течения GBA-БП позволит своевременно и оптимально подбирать дофаминергическую и недофаминергическую терапию, избегать назначения препаратов, усиливающих риск развития когнитивных и аффективных нарушений у данной группы больных. В одной из работ по изучению когнитивных нарушений у пациентов с GBA-БП с использованием шкалы MMSE выявлен более низкий балл у пациентов с мутациями, но не полиморфными вариантами гена GBA [26]. По данным ряда статей, при оценке когнитивного статуса как по MMSE, так и с помощью других шкал, разницы в результатах между пациентами с GBA-БП и сБП не выявлено [21, 27, 28]. Популяционные данные и проспективные исследования позволили сделать вывод о том, что когнитивные расстройства статистически чаще развиваются в группе GBA-БП [23—25]. Пользуясь шкалами исследования когнитивных функций (MoCA, FAB), мы не подтвердили данную тенденцию. При использовании шкалы MMSE в общей группе GBA-БП и у пациентов mGBA-БП мы выявили более низкий балл по сравнению со сБП. Следует отметить, что по данным последних работ [13, 23] было показано, что у пациентов с полиморфным вариантом E326K присутствует тенденция к более выраженному развитию когнитивного дефицита, в работах подчеркнуто, что имеет значение прицельное изучение зрительно-пространственных функций у данной группы пациентов.

Говоря о других немоторных симптомах, интересно отметить, что в одной из публикаций [24] были выявлены более частые расстройства в фазу сна с БДГ в продромальном периоде у пациентов с GBA-БП. Результаты, полученные в данном исследовании, не согласуются с нашими данными. Учитывая немногочисленность исследований и противоречивость полученных результатов, расстройства сна в фазу БДГ требуют дальнейшего изучения в данной группе пациентов.

При сравнении как моторных, так и немоторных симптомов, а также на основании тестирования пациентов по шкалам MoCA, FAB, MMSE, UPDRS, GDS-SF, ShARS, BDI, HADS, NPI, PD-NMS, RBDSQ между пациентами с мутациями GBA и пациентами с полиморфными вариантами GBA статистической разницы выявлено не было ни по одному из исследуемых параметров.

В целом GBA-БП характеризуется большей выраженностью немоторных симптомов по сравнению со сБП. Полученные нами данные свидетельствуют о том, что, хотя полиморфные варианты гена GBA и не приводят к развитию болезни Гоше, они могут играть роль в формировании специфического клинического фенотипа БП, и пациенты с БП, носители вариантов E326K, T369M, требуют к себе повышенного внимания как генетиков, так и клиницистов.

Исследование поддержано грантом РФФИ N 16−04−00764 а.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.