Достижения современной медицины, активное изучение новых препаратов и внедрение новых методов лечения наиболее заметны в области неврологии, особенно в терапии рассеянного склероза (РС). Среди гипотез патогенеза данного заболевания актуальными являются иммунное воспаление и оксидантный стресс [1]. Гиперпродукция свободных радикалов и угнетение антиоксидантной системы при РС приводят к разрушению клеточных мембран, повреждению ДНК, апоптозу олигодендроцитов и нейронов, демиелинизации, уменьшению числа аксонов, нарушению тканевого дыхания, что является причиной прогрессирования инвалидизации у пациентов с Р.С. До начала 1990-х годов средств, способных изменить течение заболевания, практически не было. Первый прорыв произошел с внедрением препаратов интерферона бета (ИНФβ) и глатирамера ацетата (ГА), которые до сих пор успешно применяются в терапии ремиттирующе-рецидивирующего РС (РРРС). За последние годы возможности терапии РС значительно расширились, что позволяет неврологу выбирать и подбирать наиболее эффективный препарат для каждого отдельного пациента. Все препараты, изменяющие течение РС (ПИТРС), обладают разными механизмами действия, но так или иначе воздействуют на ключевые этапы патогенеза РС.

Диметилфумарат (ДМФ) — новый пероральный ПИТРС. ДМФ одобрен FDA в 2013 г. и Eвропейским медицинским агентством (ЕMA) в 2014 г. для применения в качестве ПИТРС первой линии на территории США и Европейского cоюза. В октябре 2015 г. ДМФ был зарегистрирован в Российской Федерации под торговым названием текфидера.

ДМФ — диметиловый эфир фумаровой кислоты (ФК), которая играет ключевую роль в окислительно-восстановительных процессах тканевого дыхания (цикл Кребса, цикл лимонной кислоты). Лекарственная форма ДМФ — микротаблетки с кишечнорастворимым покрытием, погруженные внутрь капсулы. ДМФ до поступления в системный кровоток метаболизируется в монометилфумарат (ММФ) [2]. ФК и ее производные известны достаточно давно и успешно применяются в лечении псориаза. В 1994 г. в Германии была впервые зарегистрирована пероральная форма эфиров ФК, ДМФ и этил-гидроген фумарат в качестве смешанных солей для лечения псориаза [3]. Позитивный опыт применения эфиров ФК в терапии псориаза и положительные результаты, полученные в экспериментальных моделях РС, послужили причиной дальнейшей разработки ДМФ для лечения аутоиммунных заболеваний.

ДМФ обладает иммуномодулирующим и цитопротективным эффектами. Иммуномодулирующее действие ДМФ в основном связано с индукцией перехода от провоспалительного Тh1 фенотипа к противовоспалительному Тh2-цитокиновому паттерну. Благодаря липофильности, ММФ способен проникать в клетки крови, где, взаимодействуя с глутатионом, способствует его быстрому истощению. Уменьшение внутриклеточного уровня глутатиона с его последующим резким увеличением препятствует транслокации ядерного фактора каппа В в ядро клетки, что в свою очередь предотвращает транскрипцию провоспалительных цитокинов и молекул адгезии. Снижение абсолютного количества лимфоцитов до 1/3 достигается за счет снижения количества CD8+ и CD19+ клеток.

Антиоксидантный эффект ДМФ обусловлен двумя молекулярными путями, включающими ядерный фактор Nrf2 и рецептор никотиновой кислоты (бета-гидроксибутират — HCAR2). Под воздействием ММФ ядерный фактор Nrf2, находящийся в цитоплазме в комплексе с Keap1, перемещается в ядро и запускает транскрипцию антиоксидантных генов и синтез антиоксидантных белков. HCAR2 — мембранный рецептор, сопряженный с G-белком, при активации которого запускается механизм апоптоза нейтрофилов. После прохождения гематоэнцефалического барьера ММФ связывается с HCAR2 и переключает микроглию и астроциты на противовоспалительную активность, что в свою очередь приводит к повышению устойчивости нейронов к оксидантному стрессу. Помимо этого, за счет связывания с HCAR2, ДМФ индуцирует повышенную выработку простагландинов, что может являться причиной развития одного из побочных эффектов — гиперемии кожных покровов, ощущения жжения на лице и других участках кожи [4].

План клинических разработок ДМФ включает исследования II и III фаз, а также 8-летнее наблюдательное исследование ENDORSE. Дизайн двойных слепых плацебо-контролируемых исследований фазы III — DEFINE и CONFIRM был разработан с учетом заранее запланированного объединенного анализа данных. В исследованиях приняли участие пациенты в возрасте 18—55 лет с установленным диагнозом РРРС в соответствии с критериями МакДональда (2005), уровнем инвалидизации по Расширенной шкале оценки инвалидизации Куртцке (EDSS) 0—5,0 балла и одним из документально подтвержденных клинических случаев обострения заболевания в год, предшествующий рандомизации, и с ранее выявленными при МРТ головного мозга очагами демиелинизации, или, по крайней мере, с одним активным очагом с контрастным усилением по данным МРТ головного мозга, выполненной в пределах 6 нед до рандомизации. Исследования проводились в 200 центрах в 28 странах. Объединенный анализ включал пациентов, рандомизированных в группу плацебо, либо в группы терапии ДМФ 2 и 3 раза в сутки. В исследовании CONFIRM пациенты были также рандомизированы в группу ГА, однако эта группа была исключена из обобщенного анализа, поскольку в исследовании DEFINE подобная лечебная группа отсутствовала, и дизайн исследования CONFIRM не предусматривал сравнения эффективности ДМФ с ГА [5]. Дополнительный анализ эффективности был проведен для оценки клинических и радиологических конечных точек через 2 года в заранее определенных подгруппах пациентов, стратифицированных по полу, возрасту (младше 40 или 40 и старше лет), региону, обострениям в предшествующий год до включения в исследование (≤1 или ≥2), критериям МакДональда (1 или 2—4), предшествующей терапии РС (получали или не получали терапию ранее), результату оценки по шкале EDSS (≤2,0 или >2,0), объему T2-гиперинтенсивных очагов (только в когорте пациентов, которым выполнялась МРТ; ≤среднего или >среднего) и наличию очагов, накапливающих контрастное вещество при МРТ (отсутствуют или имеются) [6]. Отдельно проводилась оценка эффективности ДМФ в подгруппе пациентов с РРРС, подтвержденным в течение 1-го года до включения в исследования и ранее не леченых ПИТРС, так называемых впервые диагностированных пациентов (n=678 — плацебо; n=221 — ДМФ 2 раза в сут; n=234 — ДМФ 3 раза в сут) [7].

Обобщенный анализ показал, что применение ДМФ 2 и 3 раза в сутки в течение 2 лет, сопровождалось уменьшением среднегодовой частоты обострений на 49% в обоих случаях (DEFINE- на 53% и 48%, CONFIRM— на 44 и 51% соответственно; в обоих случаях р<0,0001), снижением риска развития рецидива на 43 и 47% соответственно (в обоих случаях р<0,0001), снижением риска прогрессирования инвалидизации, подтвержденной в течение 12 нед, на 32% (р=0,0034) и 30% (р=0,0059) и риска прогрессирования инвалидизации, подтвержденной в течение 24 нед на 29% (р=0,0278) и 32% (р=0,0177) соответственно, по сравнению с плацебо. В когорте пациентов, которым выполнялась МРТ головного мозга (n=1046), применение ДМФ 2 и 3 раза в сутки привело к снижению среднего числа новых/увеличившихся в размере T2-гиперинтенсивных очагов на 78 и 73%, активных контрастируемых очагов на 83 и 70% и среднего числа новых T1-гипоинтенсивных очагов («черных дыр») на 65 и 64% соответственно по сравнению с плацебо (во всех случаях р<0,0001) [5]. В целом эффективность ДМФ была сходной во всех подгруппах, выделенных на основании клинико-демографических характеристик пациентов [6]. Наибольшую эффективность ДМФ продемонстрировал в подгруппе пациентов с диагнозом РРРС, подтвержденным в течение 12 мес до включения в исследование и ранее не леченых ПИТРС. У этих пациентов за 2 года терапии ДМФ 2 и 3 раза в сутки снижал среднегодовую частоту обострений на 56 и 60% соответственно (в обоих случаях p<0,0001), риск развития обострений на 54 и 57% соответственно (в обоих случаях p<0,0001), риск прогрессирования функциональных нарушений, подтвержденных в течение 12 нед, на 71 (p<0,0001) и 47% (p=0,0085) соответственно по сравнению с плацебо. В когорте впервые диагностированных пациентов, которым выполнялась МРТ, ДМФ 2 и 3 раза в сутки уменьшал риск развития новых или увеличение в размере имеющихся Т2-очагов на 80 и 81% соответственно, активных накапливающих контраст очагов на 92 и 92% соответственно, среднее число новых Т1-очагов («черных дыр») на 68 и 70% соответственно по сравнению с плацебо (во всех случаях p<0,0001) [7]. На протяжении 2 лет терапии общее количество обострений, потребовавших терапии кортикостероидами, составило 221 и 209 в группах ДМФ 2 и 3 раза в сутки соответственно, и 402 в группе плацебо. При этом доля пациентов, перенесших более одного обострения, потребовавшего терапии кортикостероидами, составила 21,8 и 19,8% в группах ДМФ 2 и 3 раза в сутки по сравнению с 36,8% в группе плацебо. Общее число госпитализаций, связанных с обострением РС, за 2 года исследования в группе плацебо составило 136, в группе ДМФ 2 раза в сутки — 94 и в группе ДМФ 3 раза в сутки — 74 [8].

Статистически достоверные различия риска обострений между группами ДМФ и плацебо наблюдались, начиная с 10-й недели терапии, что свидетельствует о быстром наступлении терапевтического эффекта [9]. Результаты объединенного анализа говорят о стойком терапевтическом эффекте ДМФ в отношении клинических и радиологических проявлений Р.С. Наблюдалась согласованность этих эффектов в разнородных подгруппах пациентов с различными демографическими параметрами и характеристиками заболевания, тем не менее наибольшая эффективность ДМФ была продемонстрирована в отношении пациентов с диагнозом РРРС, подтвержденным в течение 1-го года до включения в исследования и ранее не леченых ПИТРС. Терапия ДМФ сопровождалась улучшением физических и психологических компонентов качества жизни больных РС [10].

Объединенный анализ данных по безопасности ДМФ при лечении РРРС показал, что частота возникновения нежелательных явлений (НЯ), серьезных НЯ и прекращения терапии по причине НЯ была равной в группах ДМФ и плацебо. Наиболее частыми НЯ в группах ДМФ были нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта и гиперемия кожных покровов. Эти Н.Я. были выражены преимущественно в течение 1-го месяца терапии. На фоне лечения ДМФ общее число лимфоцитов снижалось приблизительно на 30%, оставаясь в пределах клинической нормы. Частота Н.Я., связанных с нарушением функции печени и почек, была низкой во всех группах [11].

ДМФ показан для лечения пациентов с РРРС в возрасте от 18 до 55 лет и уровнем инвалидизации по шкале EDSS не более 5,0 балла. Препарат назначается при наличии клинической (не менее 1 обострения) и нейровизуализационной (новые Т2-очаги и/или Т1-очаги, накапливающие контрастное вещество) активности заболевания в предшествующий год.

Препарат также рекомендован следующим группам пациентов: 1) с плохой переносимостью препаратов ИНФβ и/или ГА; 2) с субоптимальным ответом на терапию ПИТРС 1-й линии, но не удовлетворяющих по клиническим и радиологическим характеристикам болезни критериям для эскалации терапии препаратами ПИТРС 2-й линии, или при наличии у таких пациентов противопоказаний для терапии препаратами 2-й линии; 3) с РРРС при наличии таких сопутствующих заболеваний, как псориаз, гепатит В и С в стадии ремиссии.

Противопоказаниями к применению являются: 1) гиперчувствительность к действующему веществу или какому-либо из вспомогательных веществ; 2) возраст до 18 лет; 3) уровень лимфоцитов ниже 1,5·10⁹/л; 4) тяжелое нарушение функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин/1,73 м^​2​᠎); 5) тяжелые заболевания печени (класс С по шкале Чайлд—Пью); 6) одновременное применение иммуносупрессивных или противоопухолевых препаратов; 7) беременность; 8) повышенный риск развития оппортунистических инфекций; 9) любые перенесенные оппортунистические инфекции; 10) врожденный или приобретенный иммунодефицит (СПИД или ВИЧ — инфицирование, трансплантация органов, лучевая терапия); 11) препарат нецелесообразно назначать: ранее не леченным пациентам с высокоактивным течением РС; с 2 и более тяжелыми обострениями в предшествующий год, повлекшими стойкое нарастание неврологического дефицита на 1 балл и более по шкале EDSS; с 2 и более обострениями в течение года и новым 1 и более Т1-очагом с контрастным усилением либо 2 и более новыми/увеличенными в размере T2-очагами.

1. Тщательный сбор анамнеза заболевания, предшествующей терапии и перенесенных сопутствующих заболеваний, в том числе инфекционных и онкологических. Информирование пациента о характере предстоящей терапии, о возможных побочных реакциях, обучение пациента и его родственников тактике поведения при возникновении новых симптомов на фоне лечения.

2. Консультация гастроэнтеролога с целью исключения обострения хронических заболеваний ЖКТ, при необходимости проведение гастроскопии.

3. МРТ головного мозга с контрастированием не ранее чем за 3 мес до начала терапии ДМФ (в качестве референсного МРТ в случае подозрения на развитие прогрессирующей мультифокальной энцефалопатии — ПМЛ).

4. Клинический и биохимический анализ крови, исследование крови на ВИЧ-инфекцию, вирусные гепатиты В и С, общий анализ мочи, выполненные не ранее чем за 4 нед до начала терапии. Пациенты с острыми инфекциями и обострениями хронических инфекций не должны начинать прием ДМФ.

5. C целью исключения латентной туберкулезной инфекции предпочтительно выполнение диаскин-теста. При недоступности диаскин-теста возможно выполнение пробы Манту и рентгенографии органов грудной клетки. Пациентам, имеющим латентную туберкулезную инфекцию, а также при подозрении на туберкулезную инфекцию рекомендована консультация фтизиатра для проведения соответствующего лечения и принятия решения о возможности начала терапии ДМФ.

6. С женщинами детородного возраста перед назначением терапии ДМФ необходимо обсудить вопрос о соблюдении адекватной контрацепции на протяжении всего периода лечения.

7. Исключение терапии другими производными фумаровой кислоты.

ДМФ может быть назначен пациентам, ранее получавшим другие ПИТРС, при этом период отмывки определяется индивидуально, в зависимости от фармакокинетики предшествующего препарата. В случае предшествующей терапии ИНФβ или ГА отмывочного периода не требуется, однако необходимо убедиться в отсутствии лимфопении. При назначении ДМФ после терифлуномида необходимо провести процедуру ускоренной элиминации (50 г активированного угля 2 раза в день 11 дней) и убедиться в отсутствии лимфопении.

Назначение ДМФ после отмены ПИТРС второй линии может сопровождаться возобновлением клинической и радиологической активности РС, поэтому длительность отмывочного периода после прекращения терапии ПИТРС 2-й линии должна быть определена по усмотрению лечащего врача [12].

Согласно инструкции по медицинскому применению, рекомендуемая начальная доза ДМФ 120 мг 2 раза в сутки (утром и вечером) в течение 7 дней, с последующим повышением дозы до 240 мг 2 раза в сутки. Препарат следует принимать во время еды, что может способствовать уменьшению интенсивности «приливов» и реакции со стороны ЖКТ. В случае если пациент пропустил прием утренней дозы, то между первым и вторым приемом должно пройти не менее 4 ч^​1​᠎.

При возникновении НЯ со стороны ЖКТ и/или эпизодов гиперемии дозу препарата можно кратковременно снизить до 120 мг 2 раза в сутки. В течение 1-го месяца рекомендовано возобновить прием препарата в дозе 240 мг 2 раза в сутки.

1. Осмотр лечащим врачом-неврологом, специалистом по РС, через 1 мес от начала терапии, затем через 2 мес и далее каждые 3 мес.

2. В случае регистрации факта беременности немедленное прекращение терапии ДМФ.

3. Общий развернутый клинический анализ крови через 1 мес терапии, затем через 2 мес, затем каждые 3 мес.

4. При уровне лимфоцитов менее 1,2·10⁹/л — клинический анализ крови ежемесячно, при уровне лимфоцитов ниже 0,8·10⁹/л при повторных анализах целесообразно провести определение в крови JC-вируса и оценить соотношение риск/польза проводимой терапии, решить вопрос о ее продолжении.

5. При развитии лимфопении 3-й степени токсичности (менее 0,5·10⁹/л) терапию ДМФ следует незамедлительно прекратить и мониторировать этот показатель до его восстановления (в среднем 3—4 мес).

6. При развитии тяжелого инфекционного заболевания, сопровождающегося лимфопенией, следует рассмотреть необходимость перерыва в лечении ДМФ до полного выздоровления и нормализации показателей крови.

7. Биохимический анализ крови (АЛТ, АСТ, билирубин, азот мочевины, креатинин) каждые 3 мес. Необходимость перерыва в терапии ДМФ следует рассматривать в случае подтвержденного повышения активности печеночных ферментов более чем в 3 раза выше верхней границы нормы до нормализации показателей и установления причин.

8. Анализ мочи (для исключения протеинурии, кетонурии) каждые 3 мес.

9. Пациенты, принимающие ДМФ, должны немедленно информировать лечащего врача о любых симптомах инфекции.

10. Пациенты, принимающие ДМФ, и ухаживающие за ними должны незамедлительно информировать лечащего врача о любых новых неврологических симптомах, нарушениях памяти, поведения.

11. Применение живых ослабленных вакцин может быть связано с риском инфицирования и поэтому противопоказано на фоне терапии ДМФ.

Наиболее частыми НЯ при терапии ДМФ являются такие расстройства со стороны ЖКТ, как диарея, боль в эпигастрии, тошнота и рвота. В большинстве случаев выраженность этих явлений оценивается пациентами как мягкая или умеренная. Гастроинтестинальные нарушения наиболее выражены в 1-й месяц применения ДМФ, затем частота этих явлений снижается. У 60—70% пациентов НЯ со стороны ЖКТ разрешаются самостоятельно и не требуют медикаментозной коррекции. С целью минимизации риска их развития рекомендовано принимать препарат с пищей с высоким содержанием жиров, увеличить период титрации до приема полной дозы с 1 недели до 1 месяца при необходимости использовать симптоматическую терапию (антациды, препараты висмута, противорвотные, противодиарейные средства) [13]. Механизмы развития расстройств функции ЖКТ в точности не известны, однако преходящая эозинофилия в слизистой желудка больных, получавших ДМФ, указывает на возможность уменьшения некоторых расстройств ЖКТ с помощью антагониста лейкотриеновых рецепторов монтелукаста [14].

К частым НЯ ДМФ относят также чувство «приливов», жжения на лице и других участках кожи. Эти побочные эффекты связаны с непосредственным механизмом действия препарата. Так как данные реакции относится к простагландин-опосредованным, вероятность их развития возможно снизить при помощи приема аспирина [14], однако регулярный прием аспирина не рекомендуется.

Активность печеночных трансаминаз. В ходе плацебо-контролируемых исследований наблюдались случаи повышения активности печеночных трансаминаз. У большинства пациентов активность печеночных трансаминаз не превышала верхние границы нормы (ВГН) более чем в 3 раза. Повышение их активности у пациентов, получавших ДМФ, по сравнению с получавшими плацебо, наблюдалось преимущественно в течение первых 6 мес терапии. Повышение их активности в 3 и более раз от ВГН отмечены соответственно у 5 и 2% пациентов, получавших плацебо, и у 6 и 2% пациентов, получавших препарат текфидера. Случаев одновременного повышения активности печеночных трансаминаз в 3 и более раз и общего билирубина в 2 и более раз от ВГН не наблюдалось.

НЯ со стороны почек и мочевыводящих путей.Протеинурия наблюдалась чаще у пациентов, принимавших ДМФ (9%), по сравнению с плацебо (7%). Частота протеинурии сопоставима на фоне применения ДМФ (43%) и плацебо (40%), ее выраженность не нарастала. Случаев тяжелой почечной недостаточности не зарегистрировано. По сравнению с плацебо у пациентов, получавших ДМФ, скорость клубочковой фильтрации повышалась, в том числе среди тех, у которых протеинурия наблюдалась при 2 последовательных исследованиях. В ходе плацебо-контролируемых исследований при приеме ДМФ кетонурия определялись чаще (45%), чем в группе плацебо (10%). Клиническая значимость данного эффекта не ясна.

Изменения формулы крови. Во время терапии ДМФ необходим регулярный (не реже 1 раза в 3 мес) контроль уровня лимфоцитов. По данным исследования III фазы, через 1 год терапии ДМФ уровень лейкоцитов снижался на 10—12%, а лимфоцитов — на 28—32%. И только в 4—10% случаев отмечалось снижение до 2-й степени токсичности показателей лейкоцитов (менее 3·10⁹/л) и в 4—7% случаев до 3-й степени токсичности показателей лимфоцитов (менее 0,5·10⁹/л) [15]. Более высокий риск развития значимой лимфопении имеют пациенты в возрасте старше 55 лет, с более низкими показателями исходно и после лечения препаратом натализумаб [16]. У пациентов, принимавших ДМФ или плацебо, частота инфекционных заболеваний не отличалась и составляла 60 и 58% соответственно, считая и 2% тяжелых в обеих группах. Не наблюдалось более частого развития инфекционных заболеваний, в том числе серьезных, у пациентов с количеством лимфоцитов менее 0,8·10⁹/л или <0,5·10⁹/л.

В настоящее время зарегистрированы 4 случая ПМЛ на фоне приема ДМФ, 1 из них с летальным исходом. Все они произошли у пациентов в возрасте старше 50 лет на фоне длительной выраженной лимфопении (в 3 случаях менее 0,5·10⁹/л, в 4-м — менее 0,6·10⁹/л) [17]. В первые 2 мес терапии у пациентов отмечалась транзиторная эозинофилия.

Нет достаточного количества данных о приеме ДМФ у беременных. В ходе проведенных клинических исследований на фоне терапии препаратом ДМФ было зарегистрировано 38 беременностей, о нарушениях в развитии плода не сообщалось [18]. При планировании беременности на фоне терапии ДМФ период вымывания, вероятно, не требуется, и препарат может быть отменен непосредственно при регистрации факта беременности [19]. Каких-либо мероприятий для ускоренного выведения препарата не требуется, так как уже через 24 ч после отмены ДМФ и его активный метаболит ММФ не определяются в организме. ДМФ не должен применяться во время беременности и грудного вскармливания. При исследовании in vitro лекарственных взаимодействий между ДМФ и пероральными контрацептивами обнаружено не было [17].

Отмена терапии ДМФ: при развитии ПМЛ или оппортунистических инфекций; наступлении беременности и лактации; появлении симптомов нарушения функции печени (тошнота, рвота, боли в животе, слабость, анорексия, появление темной мочи, желтухи) и повышении титра АЛТ и АСТ в 5 раз и более ВГН необходимо терапию прекратить до выяснения причин и нормализации печеночных показателей; выявлении активного вирусного гепатита; лихорадке неясного генеза; уровне лимфоцитов менее 0,8·10⁹/л в течение 6 мес и более; лимфопении менее 0,5·10⁹/л; при развитии тяжелого инфекционного заболевания, сопровождающегося лимфопенией, следует рассмотреть необходимость перерыва в лечении ДМФ до полного выздоровления и нормализации показателей крови.

Как и при применении любых других ПИТРС 1-й линии, требуется тщательная оценка эффективности проводимого лечения ДМФ [20]. Если обострение или активность на МРТ выявляются в 1-е месяцы применения ДМФ, лечение следует продолжить, так как возможны случаи отсроченного эффекта терапии. Об этом свидетельствуют данные клинического исследования фазы IIB, в котором влияние ДМФ проявлялось через 8—12 нед от начала лечения (по сравнению с плацебо) [21]. Если активность болезни сохраняется через 6—12 мес от начала лечения, следует подумать о замене терапии с переходом на другой, более эффективный препарат, чтобы избежать прогрессирования болезни. В таких случаях нецелесообразно применять все доступные ПИТРС 1-й линии, а рекомендовано перейти на ПИТРС 2-й линии [22].

Согласно сведениям об эффективности, безопасности и переносимости ДМФ, полученным в ходе рандомизированных клинических исследований, препарат может быть рекомендован для назначения пациентам с РРРС при условии соблюдении мер минимизации рисков.