Боль в поясничной области (БПО) является одной из ведущих жалоб жителей западных индустриальных стран, в течение жизни ее испытывают 84% населения [1]. Экономические затраты, связанные с БПО и последствия для системы здравоохранения, сопоставимы с таковыми при болезнях сердечно-сосудистой системы, сахарном диабете и депрессии [2]. Результаты эпидемиологического исследования, включавшего опрос более 46 000 жителей стран Европы и Израиля, показали, что хронической БПО страдают 24%, а болью в шее — 8% населения [3]. Распространенность хронической боли в спине и шее среди взрослого населения РФ составляет 42,4—56,7% [4]. Боль занимает 1-е место в структуре обращаемости за медицинской помощью. По данным исследования, проведенного в Москве, из 1300 пациентов, обратившихся за амбулаторной помощью, у 24,9% основной причиной обращения была БПО [5].

БПО в 25—57% случаев сопровождается развитием болевого синдрома в конечностях [6], на долю этих случаев приходится непропорционально высокое количество затрат на лечение и компенсации потери трудоспособности [7]. Иррадиация боли в нижние конечности является важным фактором, позволяющим прогнозировать вероятность перехода болевого синдрома в хроническую форму, она служит косвенным показателем тяжести заболевания. Зачастую выделить первичный механизм, ведущий к иррадиации боли при люмбоишиалгии, не представляется возможным, поскольку существует множество структур, способных вызвать аналогичные симптомы [8].

При опросе населения Новосибирска оказалось, что большинство пациентов, длительно страдающих болью, предпочитает лечиться самостоятельно. Причинами отказа от медицинской помощи являются неуверенность в ее эффективности, низкая доступность квалифицированной помощи. Лишь 48,2% пациентов периодически консультируются у врачей разного профиля. Из 233 больных, обратившихся за консультацией в поликлинику, 66% нерационально использовали анальгетики, у 60% были проведены необоснованные обследования, 70% получили от врачей неверное объяснение происхождению боли [4]. Невозможность определить характер отраженной боли в рамках БПО — частая ошибка, в результате которой врачи назначают необоснованные диагностические процедуры и лечение [8]. Так, иррадиация боли в нижние конечности при БПО может наступать в результате повреждения или дисфункции структур нервной или скелетно-мышечной системы. К возможным причинам повреждения структур нервной системы относят как механические факторы (протрузия межпозвонкового диска), так и биохимические, которые характеризуются увеличением продукции цитокинов и других медиаторов воспаления. С одной стороны, в результате таких изменений в нервной системе возникают нарушение чувствительных и двигательных функций, а с другой — появление парестезий, гипералгезия, как правило, связанные с центральной сенситизацией. Изолированное повреждение нерва не всегда ведет к возникновению болевого синдрома [9], а признаки компрессии корешков спинного мозга могут отсутствовать при выполнении нейровизуализационных исследований у пациентов с БПО [10]. Несмотря на то что клиническое определение конкретного механизма развития болевого синдрома является трудной задачей, применение расширенных протоколов ведения таких пациентов с подробным неврологическим осмотром и оценкой сенситизации нервной системы к механическим стимулам могли бы внести ясность в понимание патогенеза тех или иных симптомов люмбоишиалгии. Предлагается классифицировать люмбоишиалгии в соответствии с ведущим патогенетическим механизмом на четыре типа. Каждый тип характеризуется преобладанием тех или иных процессов, например, явлений центральной сенситизации, денервации в результате выраженного аксонального повреждения без признаков поражения ЦНС, периферической сенситизации вследствие локальных воспалительных процессов в периферических нервах без признаков денервации, или скелетно-мышечного компонента, в основе которого лежат изменения структур, не относящихся к нервной системе (межпозвонковый диск, фасеточный сустав) [11].

Трудности лечения таких больных в значительной степени, связаны с недостаточным пониманием механизмов развития БПО, отсутствием возможности проведения индивидуализированной и дифференцированной терапии в настоящих условиях организации противоболевой помощи. В связи с этим первым шагом на пути решения данной проблемы должно быть изучение патофизиологических механизмов, лежащих в основе формирования боли в целом и люмбоишиалгии в частности.

По механизмам развития боль в спине может быть представлена ноцицептивным, нейропатическим и психогенным компонентами. Ноцицептивная боль связана с активацией болевых рецепторов — ноцицепторов, в то время как нейропатическая боль является следствием заболевания или повреждения соматосенсорной системы [12]. Нейропатическая боль в спине обычно связана с поражением корешков при формировании грыжи межпозвонкового диска, может возникать при стенозе позвоночного канала, спондилолистезе, компрессии спинальных корешков остеофитами и гипертрофированными фасеточными суставами. Как правило, такие боли иррадиируют в конечности и сопровождаются другими симптомами поражения корешков. Психогенный компонент боли в спине ассоциирован с личностными особенностями пациента, повышенным уровнем тревожности, депрессией, неадекватным представлением о происхождении боли и может сопровождаться психическими нарушениями.

Суждения о распространенности и происхождении нейропатической боли в спине существенно изменились за последние годы, что связано с проведенными эпидемиологическими исследованиями. Показано, что в европейских странах ее распространенность составляет 6—7,7% [13]. По данным клинико-эпидемиологического исследования распространенности нейропатической боли, выполненного под эгидой Российского общества по изучению боли, распространенность любой боли среди пациентов, обратившихся к неврологу, составила 39%, а нейропатической боли или ее компонентов — 18% от всех пациентов на амбулаторном приеме, при этом нейропатический компонент отмечался у 35% пациентов с болью в спине [14]. Затраты на лечение таких пациентов на 70% выше чем для пациентов с ноцицептивной БПО [15].

На сегодняшний день термин «нейропатическая боль в спине» остается недостаточно определенным. Полученные данные позволяют высказать суждение, что понятие нейропатической боли в спине не ограничивается рамками классической радикулопатии и реализуется целым рядом патофизиологических механизмов [16].

Основной причиной люмбоишиалгии и радикулопатии считается патология межпозвонковых дисков [17]. Наибольшее значение имеют появление щелей в фиброзном кольце (ФК), пролабирование или секвестрация пульпозного ядра (ПЯ), которые способствуют развитию воспаления спинальных корешков, часто не сопровождающемуся их механической компрессией. Вещество П.Я. является химическим раздражителем для нервной ткани и за счет этого способствует возникновению местного воспаления, что также влияет на развитие люмбоишиалгии [18]. Одной из причин воспалительного процесса считается перелом замыкательных пластинок, при котором возможно попадание содержимого ПЯ в кровяное русло, запускающее деградацию матрикса ПЯ [8]. Дегенеративные изменения межпозвонковых дисков часто заканчиваются разрывом ФК, запускающим воспалительные реакции в диске, которые распространяются на всем его протяжении, достигая наружной трети ФК, снабженной нервными окончаниями [19]. Выделяемые при этом вещества способны вызвать активацию ноцицепторов, приводя к развитию дискогенного корешкового болевого синдрома [20]. При полном разрыве ФК содержимое ПЯ и провоспалительные медиаторы могут проникать в спинномозговой канал, раздражая нервные окончания входящих или выходящих корешков спинного мозга и вызывать в них воспалительные процессы [19]. Важнейшим провоспалительным цитокином является интерлейкин 6 (IL-6), концентрация которого повышается при макрофагальной инфильтрации [21]. Повышение уровня IL-6 является одним из ведущих механизмов развития неврологических симптомов, в частности, нейропатической боли [21]. Повышение уровней таких провоспалительных цитокинов как фактор некроза опухоли-альфа и NO, выделяемых на поверхности клеток ПЯ, способствуют усилению нейропатического компонента болевого синдрома [18]. Воспалительный процесс приводит к повышению плотности натриевых каналов и улучшению проводимости в спинальных корешках спинного мозга, что способствует появлению очагов эктопического возбуждения с повышенной чувствительностью нервных волокон к механическим стимулам [22].

Приведенная гипотеза биохимически обусловленного повреждения корешков спинного мозга нашла свое подтверждение при изучении локальных воспалительных процессов в спинальных корешках в экспериментальных исследованиях, результаты которых продемонстрировали формирование болевого поведения с явлениями аллодинии и гипералгезии при отсутствии аксонального поражения [23].

В другом исследовании было показано, что локально индуцированный неврит малоберцового и седалищного нервов может быть обусловлен сдавлением и растяжением механрецепторов нервных стволов [24]. Оказалось, что после раздражения спинальных корешков содержимым ПЯ отмечались более низкие пороговые значения механической, тепловой и болевой чувствительности при наличии незначительных признаков аксонального поражения, что, возможно, способствует иррадиации боли при движении [24]. У пациентов с неспецифическим болевым синдромом в руке после хлыстовой травмы развились двигательные нарушения вследствие поражения срединного нерва и повышение чувствительности нервных волокон к механическим стимулам, в частности, к давлению и растяжению. Полученные данные позволяют предполагать, что воспаление, связанное с перенесенной травмой, может способствовать распространению процесса на неповрежденные участки нервных волокон, вызывая повышение чувствительности к механическим стимулам и повреждение периферических нервных окончаний [25].

Механическое сдавление спинальных корешков может быть обусловлено грыжей межпозвонкового диска, остеофитами, гипертрофированными фасеточными суставами, желтой связкой [26]. Эти изменения способны вызвать локальные нарушения кровообращения, повышение эндоневрального давления и деформацию нервных волокон [18]. Сочетание повышенного эндоневрального давления и нарушения кровообращения тканей позвоночника может вести к ишемии нервной ткани с разрушением миелиновых оболочек нервов [26]. Подобное повреждение может вызывать чувствительные и двигательные нарушения, появление иррадиирующей боли. Вопреки данному предположению, существует и другая точка зрения о том, что сдавление спинальных корешков не всегда вызывает развитие болевого синдрома [27]; причина этого явления окончательно не изучена. Отсутствие болевого синдрома может быть связано со степенью компрессии спинномозгового нерва. В случае быстро прогрессирующего сдавления корешка возникающие симптомы, как правило, связаны с воспалительным процессом и раздражением нервных окончаний [26]. При медленно прогрессирующем сдавлении корешка симптомы нарастают постепенно [18], однако данный феномен менее изучен. Несмотря на то что степень повреждения нерва при остром и хроническом течении трудно оценить в рамках экспериментального исследования, вероятно, изменения в случае быстро прогрессирующего сдавления носят более выраженный характер [17, 18]. Хроническое медленно прогрессирующее сдавление спинальных корешков характерно для постепенного сужения просвета позвоночного канала при его стенозе, для которого развитие воспалительного процесса нехарактерно. В этом случае боль обычно появляется после длительной нагрузки, в частности ходьбы, длительного стояния [28], вызывающих сужение спинального и/или фораминального каналов, способствуя сдавлению сосудов и ишемии корешков [29].

Длительное поступление ноцицептивных стимулов от периферической нервной системы, возникающее в результате воспаления или сдавления нервных структур, может привести к развитию дополнительных реакций со стороны ЦНС, которые рассматриваются как центральная сенситизация [30]. Наиболее значимые события происходят в клетках заднего рога спинного мозга. Именно здесь поддерживается высокоинтенсивная активация ноцицепторов, особенно С-волокон, в которой принимает участие фосфорилирование NМDА-рецепторов специфических ноцицептивных нейронов дорсального рога. Таким образом, в рамках долгосрочных эффектов может меняться возбудимость рецепторов. Так, в условиях периферической сенситизации подпороговые значения импульсов С-волокон способны вызывать возбуждение постсинаптической мембраны [16]. Одним из подтипов нейронов заднего рога спинного мозга являются конвергентные нейроны (англ.: wide dynamic range, WDR), которые наряду с ноцицептивными, активируются и неноцицептивными импульсами. Вовлечение WDR нейронов в патологический процесс способствует усилению передачи импульсов тактильной чувствительности по Aβ-волокнам, в результате чего неболевые стимулы воспринимаются как боль. Одновременно повреждение нерва приводит к изменению свойств Aβ-волокон, которые приобретают свойства ноцицептивных волокон, выделяя модулирующие нейропептиды, в результате действия которых измененные волокна способны вызывать центральную сенситизацию [31]. Данный феномен также известен как фенотипическая изменчивость Aβ-волокон. По аналогии с ноцицептивными, Aβ-волокна могут прорастать II пластинку заднего рога, куда поступают афферентные ноцицептивные импульсы [32]. Сенситизация WDR нейронов, фенотипическая изменчивость Aβ-волокон приводят к развитию боли в ответ на неболевые раздражители (аллодиния), что в свою очередь запускает процессы центральной сенситизации. Помимо усиления болевых импульсов, спонтанная активность центральных ноцицептивных нейронов может быть вызвана снижением распространения чувствительных импульсов (деафферентация) вследствие повреждения аксонов первичных афферентных нейронов [33]. Ослабление тормозных механизмов также способствует усилению боли за счет гибели вставочных нейронов в системе передачи болевого импульса задних рогов спинного мозга [31]. Кроме того, обнаруживаются изменения в нисходящей модулирующей системе коры головного мозга, что также приводит к усилению боли. Вторичные изменения в корковых и подкорковых структурах, с учетом когнитивных функций и при участии эмоциональных реакций, также усиливают явления центральной сенситизации, способствуют появлению очагов эктопического возбуждения и боли [34].

Значительную группу болевых синдромов при люмбоишиалгии представляет поражение скелетно-мышечной системы [8]. Доказано, что боль в нижних конечностях может возникать вследствие поражения межпозвонкового диска [20], фасеточных [35] и крестцово-подвздошных суставов, мышечных структур [36]. Данная связь может быть объяснена теорией конвергенции. В области постцентральной извилины коры головного мозга имеется соматотопическая проекция афферентных проводников от разных частей тела, в которой сходятся чувствительные импульсы, формируя соматотопическое представительство области в соответствии с участком, иннервируемого спинномозговым нервом [37]. Так, в область проекции, куда поступает информация от корешка спинального L5, также приходят афферентные импульсы от поверхности бедра, голени и стопы. По достижении определенной интенсивности болевая импульсация от фасеточных суставов или диска способна активировать проекционные зоны коры, за счет нейронов второго порядка; сигнал обрабатывается таким образом, что источником боли являются волокна нижних конечностей и скелетно-мышечные структуры поясничной области [38].

Периферические нейропатические механизмы находятся под постоянным контролем облегчающих и ингибирующих влияний ЦНС. Разнообразие лежащих в основе нейропатической боли патофизиологических механизмов отражает высокий уровень гетерогенности пластичности центральной и периферической нервной системы, однако клинически меру пластичности определить трудно [39].

Интересно, что нейропатическая боль возникает лишь у части пациентов, имеющих повреждение нервных структур, способное вызвать ее развитие. Визуализационные исследования обнаруживают очевидную компрессию/смещение спинального корешка у 4—17% популяции здоровых взрослых, не имеющих какого-либо болевого анамнеза [40]. J. Mogil и M. Max [40] предполагают, что «как и все биологические феномены, эта вариабельность обеспечивается комбинацией пока не выявленных генетических и средовых факторов» [41]. В свою очередь клиницистам следует помнить о комплексе биопсихосоциальных воздействий, которые обеспечивают переход патологических изменений в боль и здоровых в пациентов.

Для ответа на возникающие вопросы требуются дополнительные исследования и, возможно, иной взгляд на понятие нейропатической боли. Следует уделять внимание тем возможностям, которые имеются в настоящее время для выявления нейропатического компонента боли в спине и использовать адекватные подходы к его коррекции. Необходимо четко обозначить клинические признаки нейропатического компонента БПО. С этой целью применяются опросники, проводится клиническое обследование, используется метод количественного сенсорного тестирования. Выявление нейропатического компонента боли в спине основывается на распознавании различных связанных с болью симптомов, отражающих преобладание тех или иных механизмов ее формирования. Симптомы, отражающие наличие нейропатического компонента, включают боль со жгущим компонентом или ощущением прохождения электрического тока, боль в области дерматома, спонтанную боль, пароксизмальную боль, дизестезию, аллодинию и гипералгезию [42].

Дляидентификациинейропатическойболибылиразработаныскрининговыешкалы: LANSS (Leeds Assesment of Neuropathic Symptoms and Signs), S-LANSS (self-report LANSS), DN4 (Douleur Neuropathic 4 Questions), Pain DETECT, Neuropathic Pain Questionnaire, ID Pain, StEP (Standardized Evaluation of Pain). Каждая шкала характеризует нейропатическую боль путем выявления и оценки симптомов выпадения функций и раздражения, включая спонтанную боль, парестезии, дизестезии, аллодинию и двигательный и чувствительный дефект. Учитывая важность выявления нейропатической боли для дальнейшего лечения, надежность, валидность и диагностическая точность подобных шкал обязательна. Опросники Pain DETECT [41] и Standardized Evaluation of Pain (StEP) [42] были разработаны и валидизированы специально для пациентов с расстройствами, связанными с БПО. Данные шкалы позволяют различать нейропатический и ненейропатический характеры болей на основе вербальных дескрипторов с ограниченным клиническим обследованием или без такового.

Некоторые пациенты жалуются на появление парестезий, дизестезий, гипералгезии, механической динамической аллодинии и спонтанную боль, обусловленные центральной сенситизацией [33]. Для выявления клинических характеристик центрального компонента используются такие дескрипторы боли, как «стреляющая», «колющая», «жгучая». Пациенты жалуются на эпизодические боли и на динамическую механическую или тепловую аллодинию. При осмотре признаки аллодинии выявляются при легких прикосновениях и нанесении раздражения уколами иглы [43]. Роль центральной сенситизации в формировании нарушений чувствительности была изучена в ряде исследований. Подтверждена ведущая роль механической и тепловой гипералгезии в развитии центральной сенситизации у пациентов с острым и хроническим болевым синдромом в результате хлыстовой травмы [44]. Считается, что механическая гипералгезия является одним из компонентов комплексного регионарного болевого синдрома, в развитии которого, наряду с нейроимунными процессами, существенная роль принадлежит центральной сенситизации [45]. Целесообразно дальнейшее исследование характера связи механической и/или тепловой аллодинии и центральной сенситизации вследствие повреждений спинальных корешков на поясничном уровне.

К развитию денервации приводят структурные повреждения нерва, в результате чего развивается сенсорный или моторный дефицит [33]. Радикулопатия характеризуется наличием объективных чувствительных и/или двигательных расстройств вследствие нарушения прохождения сигнала по аксонам на уровне спинномозговых нервов или их корешков [46], что является одной из наиболее распространенных причин нейропатической боли [47]. При осмотре обнаруживаются признаки сенсорного или моторного дефицита.

Периферическая сенситизация главным образом обусловлена ответной реакцией на воспаление корешка спинномозгового нерва или совокупности нервов, в результате чего развиваются неблагоприятные реакции со стороны нервной системы. Данный феномен встречается и при незначительных поражениях нервной системы, отражая малейшие изменения функционального состояния нервов [25]. Одним из клинических симптомов, характерным для данного типа, является иррадиация боли в нижнюю конечность, провоцируемая движением и смещением анатомических структур. При выраженном болевом синдроме пациент принимает вынужденное положение с целью иммобилизации определенных частей тела, минимизировав активацию механорецепторов. При обследовании грубые изменения со стороны нервной системы отсутствуют, однако, при проведении ряда проб (пальпация в проекциях нервов, симптомы натяжения) отмечаются соответствующие симптомы [48].

Люмбоишиалгия при скелетно-мышечной патологии характеризуется появлением боли в нижних конечностях, которая распространяется до уровня коленного сустава или даже стопы [20]. Боль, как правило, носит тупой, ноющий или давящий характер [49]. Результаты осмотра патологии не выявляют. Возможны дисфункция крестцово-подвздошных сочленений, симптомы “централизации” болевого синдрома, обнаруживаются и другие структуры, участвующие в поддержании боли [49]. Признаки поражения нервных волокон мелкого калибра как правило отсутствуют, хотя может определяться более высокий порог поверхностной чувствительности [50].

В соответствии с предложенными критериями можно выделить четыре ведущих механизма развития люмбоишиалгии, при этом на практике у них часто выявляется много общего. Реакции периферической сенситизации способны запускать реакции центральной сенситизации, а продукты воспаления, выделяемые при денервации, могут нарушать свойства нервных волокон. Не исключена возможность появления конкурирующих типов люмбоишиалгии у одного пациента, поскольку подавляющее большинство случаев БПО включает как ноцицептивный, так и нейропатический компоненты. Следует помнить о выделении преобладающего механизма развития люмбоишиалгии у данного пациента в первую очередь на основании его жалоб, что возможно при верном алгоритме обследования больного.

Лечение пациента с болевым синдромом должно проводиться в соответствии с рекомендациями компетентных организаций и научных сообществ, основанных на принципах доказательной медицины. Для медикаментозного лечения боли целесообразно использовать средства с уровнем доказательства эффективности, А или В. Согласно Рекомендациям европейской федерации неврологических обществ по медикаментозному лечению нейропатической боли, средствами с установленной эффективностью на основании исследований I класса являются прегабалин, габапентин, трициклические антидепрессанты (ТЦА), дулоксетин, венлафаксин (уровень доказательности А).

Прегабалин (лирика) является современным противоэпилептическим препаратом, зарекомендовавшим себя как эффективное средство для лечения любой нейропатической боли, фибромиалгии, тревоги. Прегабалин является аналогом гамма-аминомасляной кислоты с высокой селективностью в отношении α-2-дельта-субъединицы потенциалзависимого кальциевого канала нейрона. В плацебо-контролируемых клинических исследованиях прегабалин продемонстрировал не только высокую поотивоболевую активность, но и эффективность в отношении сопутствующих аффективных расстройств и инсомнии у пациентов с периферической диабетической полинейропатией, постгерпетической невралгией, спинальной центральной нейропатической болью. В условиях реальной клинической практики проведено исследование эффективности прегабалина (лирика) у пациентов с шейной и поясничной радикулопатией. Уменьшение боли более чем в 2 раза наблюдалось у 63% пациентов, получавших монотерапию прегабалином, и у 56% больных, получавших прегабалин как дополнение к стандартной терапии, включавшей нестероидные противовоспалительные препараты, габапентин, амитриптилин и фентанил.

В отечественном исследовании также была продемонстрирована высокая эффективность прегабалина (лирика) при лечении нейропатической боли при спондилогенных пояснично-крестцовых радикулопатиях. Установлено, что у отдельных пациентов, даже при наличии очевидных признаков радикулопатии, нейропатический компонент не является доминирующим в структуре болевого синдрома, в связи с чем таким пациентам показано обязательное тестирование при помощи опросника DN-4 для дифференциальной диагностики ноцицептивной и нейропатической боли [51].

При лечении нейропатической боли показана эффективность оксикодона (37—60 мг/сут) и трамадола (200—400 мг/сут), обладающих опиоидергическим и моноаминергическим эффектами. Целесообразно назначение прегабалина или габапентина, ТЦА в качестве препаратов первого выбора. Назначение ТЦА требует осторожности у пожилых пациентов, имеющих факторы сердечно-сосудистого риска. Лечение амитриптилином следует начинать с малых доз (10—25 мг перед сном), постепенно увеличивая их, сообразуясь с переносимостью. Эффективная доза вариабельна, в среднем составляет 75 мг/сут [52, 53].

Большинство исследователей сходятся во мнении об эффективности комплексного мультидисциплинарного подхода в лечении боли, включающего фармакотерапию, двигательную реабилитацию, психотерапию в сочетании с методами рефлекторного воздействия. Показано, что применение рефлекторного обезболивания в комплексной терапии нейропатической боли позволяет достоверно повысить ее эффективность [54, 55].

Имеются данные, указывающих на то, что боль в спине прямо не связана со структурными изменениями позвоночника. Исследователи сходятся во мнении, что боль в сине не может быть в полной мере объяснена ни генетическими, ни средовыми факторами. Доказана коморбидность БПО и других хронических болевых синдромов и психических нарушений. Хроническая БПО может быть состоянием, патогенетически близким дисфункциональным болевым синдромам — фибромиалгии, синдрому раздраженной кишки, интерстициальному циститу и др. Изменения в функциональном и структурном состоянии ЦНС у пациентов с хронической болью в спине показаны при применении функциональной МРТ, морфометрических исследований; у данной категории пациентов отмечены когнитивные нарушения. Показано, что изменение активности нейронов спинного мозга может происходить не только при сохраняющихся периферических источниках боли, но и при изменении функционального состояния других структур ЦНС — поясной извилины, миндалины, островка, медиальной префронтальной коры. С указанными пластическими изменениями в ЦНС может быть связана и низкая эффективность лечения, направленного только на устранение периферических источников хронической боли в спине. В настоящее время имеется недостаточно данных, позволяющих полностью понимать патофизиологические изменения, лежащие в основе формирования хронической боли в спине. Поэтому, кроме выявления нейропатического, ноцицептивного и психогенного компонентов в формировании боли в спине, необходим поиск клинических и параклинических маркеров дисфункциональной составляющей хронической боли, на основании которых можно оптимизировать терапевтические подходы к этой относительно резистентной к терапии группе пациентов [56].