Эпилепсия, резистентная к противоэпилептическим препаратам (ПЭП), представляет собой серьезную медико-социальную проблему. Во-первых, в данную группу попадают редкие формы тяжелой эпилепсии с неврологическими осложнениями и неблагоприятным прогнозом. Установление диагноза при таких формах может означать ограничения социального функционирования, неизбежность значительных затрат на медицинскую и социальную помощь [1, 2]. Во-вторых, крайне редко удается в полном объеме провести дифференциальную диагностику и подробное выяснение этиологии резистентной к лечению эпилепсии [3]. В особенности это касается медицинского обслуживания малообеспеченных слоев населения. Остаются актуальными и такие проблемы, как недостаток времени, отведенного на осмотр одного больного, высокая стоимость инструментальных, биохимических и других лабораторных методов диагностики, отсутствие регулярного поступления реагентов для исследований и других расходных материалов, возможность мониторинга типа и продолжительности приступов. Поэтому информацию о больных приходится собирать со слов родственников, опекунов и самих пациентов. Эти факторы снижают качество диагностики, особенно при таких типах эпилепсии, как синдром Драве (обусловлен мутацией SCN1A; манифестирует полиморфными приступами продолжительностью более 15 мин, судорожной активностью на фоне лихорадки и развивающимися впоследствии когнитивными расстройствами) [4]. В-третьих, новые ПЭП часто регистрируются не для всех типов эпилептических синдромов, а только для некоторых из них. Например, такой препарат, как руфинамид, в 2008 г. получил разрешение в Европе и США на применение только для лечения синдрома Леннокса-Гасто (СЛГ) [3, 5], хотя в литературе есть данные о его применении и при других формах эпилепсии [6, 7]. Поэтому практически важным становится вопрос о правомерности назначения, подтверждения его клинической эффективности и безопасности при более широких показаниях, нежели предусмотренных регламентом полученной производителем регистрации.

Одним из таких показаний может быть резистентная к терапии эпилепсия.

Цель данной работы - оценка эффективности и безопасности лечения руфинамидом пациентов с рефрактерной эпилепсией по данным метаанализа.

В доступных базах данных были найдены 164 публикации, из которых для систематизированного обзора и метаанализа были отобраны 15 [7-11, 12-18, 19-21]. При их включении в исследование авторы ориентировались на сходство изучавшихся нозологических форм; в обновленные массивы данных включались результаты как контролируемых, так и обсервационных исследований.

В метаанализ были включены пациенты с эпилептическими приступами, устойчивыми к ранее назначавшимся противоэпилептическими препаратами (ПЭП), у которых диагностировались парциальные и недифференцированные генерализованные формы эпилепсии, рефрактерность к 2 и более ПЭП, СЛГ - на фоне приема 1-3 других ранее назначенных ПЭП. Они соответственно составили следующие группы сраванения: 1) пациенты с СЛГ разных возрастных групп с исходно различной частотой приступов [10, 12, 18-20]; 2) пациенты с различными формами генерализованной эпилепсии (в том числе с синдромом Драве), неклассифицированной [7, 21]; 3) пациенты с разными формами парциальных приступов, со вторичной генерализацией или без нее [8, 9, 11, 17].

Возраст больных, вошедших в эту диагностически гетерогенную выборку, составил от 4 мес до 80 лет. По данным оригинальных исследований клинический статус пациентов оценивался не менее чем за последний месяц болезни (в некоторых работах дольше). Затем следовали периоды титрации дозы руфинамида (последующее клиническое наблюдение с фиксацией суррогатных/конечных точек) длительностью от 3 мес (строгие временные рамки превалировали в слепых контролируемых исследованиях [12, 19]) до года и дольше (что более соответствует обстановке реальной практики с неоднородной комплаентностью больных с заболеваниями ЦНС.

Окончательные группы больных, отобранных в 15 упоминавшихся исследованиях [7-11, 12-18, 19-21], составили 1169 пациентов, получавших руфинамид, назначенный в дополнение к препаратам базовых схем терапии (экспериментальная группа), и 686 пациентов контрольной выборки с комбинациями стандартных ПЭП. В частности, в контрольную группу вошли больные из более ранних сравнительных исследований, посвященных оценке эффективности и безопасности ламотриджина и топирамата при СЛГ [18, 20].

В качестве критериев оценки действия ПЭП, в том числе у руфинамида, рассматривали долю пациентов (от их общей численности в группе сравнения), у которых: удалось снизить частоту приступов всех типов на 50% и более; наблюдались нежелательные побочные явления в виде сонливости, тошноты и рвоты, сыпи, анорексии и снижения аппетита, раздражительности, утомляемости, головной боли и головокружения.

По каждому из соответствующих показателей оценивали статистическую значимость различий в группах сравнения по непараметрическому критерию χ² и вычисляли следующие унифицированные показатели клинической эффективности [22]: 1) отношение шансов (ОШ) позитивного исхода или наступления нежелательного эффекта (ОШ) с 95% доверительным интервалом (95% ДИ) [23]; 2) частоту результатов лечения руфинамидом позитивных или нежелательных исходов (ЧИЛ, %); 3) частоту результатов лечения позитивных или нежелательных исходов в контрольной группе (ЧИК, %); 4) повышение абсолютной пользы (АП) или абсолютного риска (ПАР) нежелательных эффектов при лечении руфинамидом (ПАП=ЧИЛ-ЧИК, %); 5) повышение относительной пользы (ПОП) или относительного риска (ПОР) нежелательных эффектов от лечения руфинамидом (ПОП= ПАП·100%/ЧИК, %); 6) число больных, которым необходимо лечение руфинамидом для достижения с позитивным или наступления неблагоприятного эффекта (ЧБНЛ=1·100%/ПАП, усл.ед.).

Почти двукратное преобладание по численности экспериментальной группы объясняется включением в нее нескольких крупных простых обсервационных исследований, в которых группа сравнения не формировалась.

Пациентов, дошедших до конечных точек, было меньше изначального числа участников исследований. Некоторые из них выбыли из исследования по причинам: токсичности препарата, неэффективности лечения, смерть и др. Согласно итогам статистической обработки полученного интегрального массива, приведенным в таблице, количество зарегистрированных побочных эффектов в контрольной группе оказалось выше, чем общее число зачисленных в нее пациентов, поскольку у части из них фиксировалось более одного побочного эффекта.

Доля пациентов с позитивным клиническим эффектом в группе руфинамида оказалась в два раза больше, чем в группе сравнения.

При сравнении числа респондеров в группе руфинамида и контрольной группах по методу χ² достигнута высокая мощность критерия согласия (89,7) при р=0,0001 (см. таблицу). Таким образом, превосходящая эффективность лечения с включением в схему руфинамида при сопоставлении с группой сравнения показана с высокой степенью статистической достоверности. Об этом же свидетельствует значение ОШ 2,9 (95% ДИ от 2,3 до 3,7), которое означает почти трехкратное повышение вероятности наступления позитивного клинического эффекта при дополнительном применении руфинамида по сравнению с традиционным лечением.

Динамика неблагоприятных побочных явлений в больших гетерогенных группах больных рефрактерной эпилепсией по нашим данным оказалась иной, чем в доступных зарубежных обзорах [5]. Так, в итоговых сравнениях настоящего метаанализа частота сонливости и утомляемости в группе больных леченных с применением руфинамида практически не отличались от аналогичных показателей в группе сравнения. Об этом свидетельствует исчезающе малая мощность критерия χ² при значениях статистической достоверности р=0,265 и 0,297 (статистически недостоверная межгрупповая разница). Значения О.Ш. 1,19 и 1,24 при нижних границах доверительного интервала менее 1,0 для обоих показателей, также не позволяют говорить о них как о специфичных для руфинамида побочных эффектах (см. таблицу). Напротив, у лечившихся руфинамидом пациентов достоверно чаще (р=0,009) встречались головная боль и головокружение, хотя мощность χ² для них была сравнительно невелика, да и ОШ не сильно отличается от 1,0. Побочные эффекты в виде раздражительности и ажитации, в группе руфинамида встречались реже, чем в группе сравнения (р=0,025). Симптомы значительно снижающие качество жизни тошнота/рвота предсказуемо преобладали в основной группе (χ²=41,4 при р=0,0001; ОШ=3,19 с 95% ДИ от 2,19 до 4,75). Учащение этих симптомов неоднократно фиксировалось по фармакодинамическим свойствам руфинамида во всех ранних исследованиях [3, 5, 6].

ЧИЛ в основной группе была выше, чем ЧИК, что отразилось на значениях параметров ПАП, ПОП и ЧБНЛ, которые подтверждали клиническую и статистическую значимость адъювантной терапии руфинамидом. В противоположность этому, частотные характеристики неблагоприятных эффектов в этих же группах сравнения, повышение их абсолютных и относительных рисков, а также ЧБНЛ до проявления неблагоприятного эффекта подчинялись другим закономерностям. По совокупности значений показатели-маркеры неблагоприятных побочных эффектов (ЧИЛ, ЧИК, ПАР, ПОР, ЧБНЛ), за исключением показателей частоты тошноты/рвоты и головной боли/головокружения, были не сопоставимы с уровнем статистической значимости позитивного эффекта терапии, и более того, иногда принимали отрицательные значения.

Таким образом, представлены результаты первого сравнительного анализа сопоставления параметров эффективности и безопасности руфинамида в репрезентативных, но гетерогенных выборках пациентов с разными формами эпилепсии (в общей сложности в массивы сравнения вошли более 1800 человек). Приведенная выше характеристика групп сравнения и гетерогенность включенных в них контингентов в наибольшей степени соответствуют критериям реальной практики и, на наш взгляд, адекватны популяции нуждающихся в приеме ПЭП больных. Полученные результаты с высокой степенью надежности могут быть экстраполированы на обширные контингенты страдающих эпилепсией пациентов, среди которых по организационным и финансовым причинам не всегда возможны дифференциально-диагностическая проработка и тщательный мониторинг эффективности лечения.

Установлено, что руфинамид эффективен не только у больных с СЛГ старше 4 лет (в группах сравнения их насчитывалось 466 из 1847 участников исследования). Пациентов с парциальными формами эпилепсии в обеих группах сравнения оказалось больше, чем страдающих СЛГ (1268 и 466). Еще 113 больных страдали недифференцированными формами генерализованной эпилепсии, синдромом Драве либо сложными формами эпилепсии, в которых не удавалось однозначно делать выводы о первично-парциальной природе приступов, несмотря на их вторичную генерализацию. Таким образом, руфинамид был эффективен при лечении достаточного большого перечня форм эпилепсии, включая и устойчивую к лечению парциальную эпилепсию.

Руфинамид имеет благоприятный профиль безопасности и переносимости. Среди значимых побочных явлений выделяются тошнота, рвота и реже головная боль/головокружение. Руфинамид может применяться в неврологической практике как препарат второй линии при неэффективности стандартных ПЭП.