Термин «синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии» впервые был предложен J. Hinchey и соавт. [1] в 1996 г. при описании 15 больных с остро развившимся обратимым симптомокомплексом в виде головной боли, нарушения психики, спутанности сознания, эпилептических приступов, различных нарушений зрения, включая корковую слепоту, подкорковым отеком головного мозга преимущественно задней локализации по данным нейровизуализации. Синдром развивался на фоне лечения иммуносупрессантами, интерфероном, при эклампсии, заболевании почек и в большинстве случаев сочетался с острым повышением артериального давления (АД). Применение антигипертензивных препаратов, отмена или уменьшение дозы иммуносупрессоров приводили к регрессу неврологических расстройств в течение 2 нед. В последующие годы сообщения о развитии данного синдрома при эклампсии и преэклампсии, пересадке органов, химиотерапии, аутоиммунных заболеваниях, сепсисе, инфекции, шоке и др. расширили спектр потенциально ассоциированных с ним заболеваний и состояний, прочно закрепив за синдромом аббревиатуру PRES (posterior reversible encephalopathy syndrome), в русскоязычном варианте - задняя обратимая энцефалопатия (ЗОЭ) [2-8]. Накопление клинического опыта показало, что вазогенный отек может локализоваться не только в затылочно-теменной области, на что обращалось внимание и в оригинальном описании, но и в лобных, височных долях головного мозга, мозжечке, стволе, в части случаев имея тенденцию к слиянию и/или асимметричному распространению на подкорковые ганглии и кору [5-6, 9-10]. Наряду с характерным развитием при PRES обратимого вазогенного отека головного мозга было обращено внимание на возможность присутствия зон цитотоксического отека [11-12]. В публикациях последних лет [13, 14], основанных на значительном числе наблюдений, было отмечено, что почти у 1/3 больных сохраняется значительный необратимый неврологический дефицит и в ряде случаев возможен летальный исход.

Патогенез PRES до конца не ясен. Поскольку у 41-61% больных PRES развивается на фоне повышения АД [10, 13], именно ему придается немаловажное патогенетическое значение [4-7, 10]. Согласно одной из гипотез предполагается, что повышение АД выше верхней границы ауторегуляции мозгового кровотока приводит к ее срыву, сопровождающемуся гиперперфузией, повреждением эндотелия и развитием вазогенного отека. Другая гипотеза предполагает, что вазоконстрикция как проявление компенсаторной ауторегуляции при повышении АД приводит к гипоперфузии, ишемии и последующему вазогенному отеку головного мозга [4]. Экспериментальными работами по изучению ауторегуляции мозгового кровотока при остром повышении АД было показано, что развивающийся отек мозга может приводить к вторичному снижению мозгового кровотока и, следовательно, к ишемии мозга [15]. Это может быть одной из причин стойких структурных изменений головного мозга и остаточного неврологического дефицита. Развитие PRES у больных с нормальным АД связывают с активацией и повреждением эндотелия, иммунологически или токсически опосредованным [4, 16].

Цель настоящей работы - описание больной с PRES (ЗОЭ), развившемся на фоне устойчивой гипокальциемии, и обсуждение роли электролитных расстройств в его патогенезе.

Больная Ю., 56 лет, находилась на лечении в 3-м неврологическом отделении Научного центра неврологии с 16.05.14 по 6.06.14.

Анамнез заболевания. Около 10 лет страдает артериальной гипертонией (АГ), в последние годы принимала тенокс (5 мг). В июле 2010 г. перенесла экстрафасциальную тиреоидэктомию связи с диффузным тиреотоксическим зобом. В раннем послеоперационном периоде выявилась гипокальциемия, обусловленная острой паращитовидной недостаточностью вследствие паратиреоидэктомии. Назначены натекаль (кальция карбонат и Д3), L-тироксин, которые принимала нерегулярно. Через несколько месяцев стали беспокоить судорожные сокращения мышц голеней, бедер и кистей.

24.02.12 появились умеренная головная боль, замедленность речи. МРТ головного мозга (28.02.12) патологии не выявила. 29.02 проснулась от сильной диффузной «громоподобной» головной боли. АД 220/140 мм рт.ст. По скорой помощи вводились антигипертензивные препараты. АД быстро снизилось, головная боль уменьшилась. Однако через 30 мин повторно развился аналогичный приступ. Госпитализирована. При поступлении: АД 120/80 мм рт.ст., пульс - 110 в минуту. В сознании, но полностью не ориентирована, неадекватна. Через несколько часов развились судороги в правых конечностях с последующим выраженным правосторонним гемипарезом и спутанностью сознания, сохранявшимися на протяжении 5-7 сут. При обследовании выявлено снижение содержания общего кальция (0,87 ммоль/л при норме 2,1-2,55 ммоль/л), снижение ионизированного кальция (0,58 ммоль/л при норме 1,19-1,32 ммоль/л), общего белка (56,3 г/л при норме 64-83 г/л), гемоглобина (81 г/л), повышение СРБ (122,5 мг/л при норме до 6 мг/л), лейкоцитурия (более 100 в поле зрения). КТ головного мозга (29.02.12) - ограниченный отек подкоркового белого вещества преимущественно в затылочных и в меньшей степени теменных долях полушарий головного мозга (рис. 1). ЭЭГ - частые разряды комплексов спайк-волна амплитудой до 300 мкВ в правой лобно-височной области с распространением разрядной активности на гомолатеральное полушарие головного мозга. ЭКГ - ишемия переднеперегородочной стенки левого желудочка. Результаты следующих исследований были в пределах нормы: содержания гормонов щитовидной железы, натрия, коагулограмма, состав ЦСЖ, дуплексное сканирование магистральных артерий головы, эхокардиография, УЗИ вен ног, рентгенография легких, офтальмоскопия. Консультирована психиатром, психические нарушения были расценены как делирий сосудистого генеза. Лечение: поляризующая смесь, гепарин, цефотаксим, L-тироксин, кальцемин, натекаль, карбамазепин. Уровень общего кальция повысился до 1,67 ммоль/л, но оставался ниже нормы, уровень ионизированного кальция оставался без изменения. КТ головного мозга, проведенная 02.03.12 и 05.03.12 (8-й и 11-й дни заболевания), не выявила патологических изменений. ЭЭГ (20-й день заболевания) - умеренные диффузные нарушения корковой ритмики, редкие разряды острая волна-медленная волна в правой лобно-височной области. Была выписана 21.03.12 с диагнозом «хроническая ишемия головного мозга, декомпенсация, симптоматическая эпилепсия». Состояние после эпилептического статуса парциальных судорожных приступов от 29.02.12. Парез Тодда. Состояние после струмэктомии в фазе субкомпенсированного гипотиреоза и гипопаратиреоза. Анемия. При выписке сохранялись когнитивные и поведенческие нарушения, легкий гемипарез, которые постепенно регрессировали. Рекомендован прием кардиомагнила, карбамазепина, L-тироксина, натекаль, которые принимала нерегулярно. 28.03.12 - повторное ухудшение: повышение АД до 180/100 мм рт.ст., диффузная головная боль, насильственные движения головы и глаз, нарушение зрения, несвязность речи и спутанность сознания. Была госпитализирована в отделение психосоматики городской больницы с диагнозом «повторное нарушение мозгового кровообращения». Насильственные движения быстро регрессировали, но сохранялись зрительные нарушения, расцененные как зрительная агнозия. В стационаре отмечалось несколько эпизодов психомоторного возбуждения с бессвязностью речи, эхолалией, заторможенностью, неадекватностью, дезориентировкой. На фоне лечения состояние улучшилоь, но полностью не нормализовалось. Уровень кальция не исследовался, нейровизуализация не проводилась. Уровень ТТГ был несколько повышен - 4,82 мМЕ/л (норма 0,31-4,2 мМЕ/л). После выписки натекаль принимала нерегулярно, уровень электролитов не контролировала. В мае 2012 г. была консультирована эпилептологом в Научном центре неврологии. Диагноз «симптоматическая эпилепсия». Рекомендован депакин-хроно 750 мг утром и вечером. Через 5 мес после второго ухудшения проведена МРТ головного мозга, выявлены небольшие (до 0,8 см) зоны повышенной интенсивности МР-сигнала в режимах Т2 и T2 FLAIR в сером и прилежащем белом веществах задненижних отделов затылочной доли справа, верхнетеменной дольке слева, валике мозолистого тела, слабое расширение боковых желудочков мозга, преимущественно затылочных рогов (рис. 2, верхний ряд). В ноябре 2012 г. находилась на стационарном обследовании в Научном центре неврологии. В неврологическом статусе определялись легкие оптико-пространственные нарушения, элементы зрительной агнозии, изменения психики, расцененные психиатром как гипоманиакальное состояние, когнитивные нарушения. ЭЭГ-редуцированная пароксизмальная эпилептиформная активность в левой лобно-височной области. Было проведено холтеровское мониторирование, Эхо-КГ - без значимых изменений. Диагноз: «последствия повторных нарушений мозгового кровообращения» (НМК). После выписки натекаль принимала нерегулярно, уровень электролитов не контролировала.

В начале июля 2013 г. - третье ухудшение: остро развилось замедление речи, спутанность сознания, судороги в левых конечностях, головная боль. АД - 160/90 мм рт.ст. Лечилась в неврологическом отделении городской больницы, нейровизуализационное исследование не проводилось. В октябре 2013 г. проходила обследование в Научном центре неврологии. Неврологический статус по сравнению с ноябрем 2012 г. оставался прежним. МРТ головного мозга (7.10.13, 3 мес от третьего ухудшения) - диффузные зоны измененного МР-сигнала (повышенного в режимах Т2 и Т2 FLAIR, изоинтенсивного/слабопониженного в Т1) в белом веществе затылочных долей и верхнетеменных долек с двух сторон. Прилежащее серое вещество истончено. Выраженное расширение задних рогов боковых желудочков и умеренное расширение прилежащего субарахноидального пространства. Валик мозолистого тела уменьшен в размерах, по его нижнему контуру определяется зона повышенной интенсивности МР-сигнала в режиме Т2 FLAIR (см. рис. 2, средний ряд). Диагноз оставался прежним.

В мае-июне 2014 г. - плановая госпитализация. При поступлении жалобы на нарушение зрения, неустойчивость и шаткость при ходьбе, головокружение несистемного характера, трудности при подборе слов. Объективно: АД 120/80 мм рт.ст., пульс 77 в минуту. В сознании, контактна, ориентирована в месте, времени, собственной личности. Эмоционально лабильна, плаксива, временами агрессивна, раздражительна. Зрительная предметная агнозия, оптико-пространственная апрактоагнозия. Семантическая афазия, акалькулия, алексия. Координаторные пробы выполняет с дисметрией, в пробе Ромберга пошатывается. В остальном - без особенностей. ЭЭГ - диффузные изменения в виде дезорганизации основного ритма и локальных знаков - преобладание медленных волн и негрубая эпилептиформная активность в височных отделах левого полушария. МРТ головного мозга без динамики по сравнению с исследованием 2013 г. (см. рис. 2, нижний ряд). При МРТ-количественной оценке выявлено увеличение ширины задних рогов боковых желудочков и III желудочка при повышении коэффициента диффузии свободной воды (ИКД) в белом веществе затылочных долей на уровне задних рогов боковых желудочков, уменьшение объема гиппокампа в 2013 г. (3 мес после третьего ухудшения) по сравнению с 2012 г. (5 мес после второго ухудшения) при отсутствии динамики в 2014 г. (см. рис. 2, 3; таблица). Лабораторные показатели были в пределах нормы: общий анализ крови, коагулограмма, биохимическое исследование, электролиты, гормоны щитовидной железы, лактат. Анализ эволюции клинико-нейровизуализационных и лабораторных данных впервые позволил диагностировать заднюю лейкоэнцефалопатию. Было рекомендовано продолжить прием препаратов: L-тироксин, натекаль, депакин 1,5 г/сут, финлепсин 400 мг/сут, энап 5 мг, конкор 2,5 мг.

Клиническая картина заболевания у представленной больной характеризовалась повторными эпизодами головной боли, нарушением сознания, психики, когнитивными расстройствами, локальными двигательными эпилептическими приступами, которые развивались на фоне повышенного А.Д. Сочетание указанной неврологической симптоматики с обратимым отеком в задних отделах головного мозга (белое вещество затылочных и в меньшей степени теменных долей) при первом обострении соответствовало PRES (ЗОЭ) [1, 3, 4]. Частичный, а не полный регресс симптомов при повторных ухудшениях и развитие стойких изменений в задних отделах головного мозга (глиоз), по данным МРТ, не противоречили диагнозу, поскольку это отмечается примерно у 1/3 больных [13, 14]. Вместе с тем это указывает на условность термина «задняя обратимая энцефалопатия», который соответствует определенному историческому этапу наших знаний, но полностью не отражает структурную основу синдрома.

Представленное наблюдение демонстрирует трудности клинической диагностики PRES (ЗОЭ), во многом связанные с новизной проблемы, ее недостаточной освещенностью в литературе и, как следствие, малым знакомством с ней неврологов. Так, в отечественной литературе нам встретились только 2 работы, посвященные данному вопросу [6, 7]. Ретроспективный анализ клинико-инструментальных результатов позволяет выделить некоторые особенности, которые следует учитывать при дифференциальном диагнозе PRES (ЗОЭ) с НМК, которое первоначально диагностировалось у нашей больной. Локализация очаговых изменений головного мозга (затылочные и теменные доли с двух сторон) не соответствовала бассейну какой-либо одной церебральной артерии, отсутствовали потенциальные причины НМК: магистральные артерии головного мозга были проходимы, по данным Эхо-КГ отсутствовала кардиальная патология как возможный источник эмболии артерий мозга, а АГ не могла быть причиной воникновения очагов теменно-затылочной локализации, так как для нее характерно развитие лакунарных инфарктов. Кроме того, несмотря на то что повторные обострения привели к стойкой неврологической симптоматике, МРТ не выявляла характерных постинфарктных кист, а обнаруживала зоны глиоза.

Наиболее интересным и сложным вопросом при анализе представленного наблюдения явилось уточнение причин развития PRES (ЗОЭ).

Поскольку в дебюте двух первых ухудшений отмечалось повышение АД, обоснованным является предположение о том, что оно превысило верхнюю границу ауторегуляции мозгового кровотока и привело к ее срыву, повлекшему за собой гиперперфузию и развитие вазогенного отека в задних отделах головного мозга. При этом задняя локализация изменений объясняется тем, что срыв реакции ауторегуляции раньше наступает в артериях вертебрально-базилярной системы из-за меньшей плотности в них по сравнению с каротидной системой адренергических рецепторов. Вместе с тем повышение АД не могло быть основной и единственной причиной острой задней энцефалопатии, поскольку имелась диссоциация между кратковременностью повышения АД и продолжительностью неврологических нарушений при первых двух обострениях, а также невысоким или даже нормальным уровнем АД при повторных ухудшениях. На это указывало и несоответствие клинических проявлений структурным изменениям в мозге. Острое и одновременное развитие когнитивных, поведенческих нарушений, спутанности сознания и эпилептических приступов с последующим длительным персистированием, несмотря на быстрый регресс отека, позволяет предполагать роль метаболических нарушений в их развитии. Четкое временное взаимодействие между дебютом заболевания и операцией удаления щитовидной и паращитовидных желез, приведшей к гипокальциемии, клинически указывало на их связь с электролитными расстройствами.

В доступной литературе [17] нам встретилось лишь одно сообщение о развитии PRES (ЗОЭ) при гипокальциемии у мальчика 5 лет с постобструктивным диурезом. В отличие от этого частыми являются сообщения о развитии PRES (ЗОЭ) у больных с почечной патологией различного генеза, в том числе находящихся на гемодиализе, что обычно сопровождается электролитными нарушениями. Так, почечная недостаточность, выраженная и тяжелая, имелась у большинства (66 из 115) больных с PRES (ЗОЭ), описанных G. Fugate и соавт. Поскольку тяжелой почечной патологии, как правило, сопутствует АГ, развитие PRES (ЗОЭ) в этих случаях традиционно связывают со срывом ауторегуляции при повышении АД, в связи с чем показатели концентрации электролитов не приводятся.

Для оценки относительной роли электролитных нарушений и АГ в развитии PRES (ЗОЭ) большой интерес представляют результаты биопсии головного мозга у больного с данной патологией, развившейся на фоне повторных на протяжении 8 мес сеансов гемодиализа [18]. В биоптате была выявлена невыраженная диффузная вакуолизация, соответствующая вазогенному отеку на МРТ, тогда как отсутствовали изменения в артериях, характерные для злокачественной АГ (артериолярный фибриноидный некроз, плазморрагическое пропитывание). На этом основании авторы предположили, что патофизиология PRES (ЗОЭ) у больных, находящихся на гемодиализе, отличается от таковой при АГ и что в его развитии может иметь значение синдром нарушенного равновесия, обусловленный постгемодиализным осмотическим дисбалансом между внутри- и внеклеточной жидкостью. Еще одним подтверждением значения электролитных нарушений в патофизиологии PRES (ЗОЭ) могут быть случаи его развития у пациентов с нормальным АД, но тяжелой гиперкальциемией [19].

Биологическая роль кальция, важная для понимания роли гипокальциемии в развитии PRES (ЗОЭ), включает стабилизацию мембран нервных клеток, участие в быстром аксональном транспорте, обеспечение функционирования цитоскелета эндотелия и плотности эндотелиальных контактов - функциональной основы непроницаемости гематоэнцефалического барьера (ГЭБ). Анализ литературы и собственного наблюдения позволил схематично предположить следующую патогенетическую цепь событий, связанную с гипокальциемией и приводящую к развитию PRES (ЗОЭ) (рис. 4). Гипокальциемия приводит к нарушению электрогенеза мембран нейронов и астроцитов, а именно, нарушению их потенциала покоя. При гипокальциемии нарушается нейтрализация отрицательного электрического заряда гликопротеинов на внутренней стороне клеточной мембраны, следствием чего являются снижение порога открытия потенциалзависимых натриевых каналов, их разблокировка, поступление в клетку натрия, снижение потенциала деполяризации мембран нейронов с повторными деполяризациями и подавлением гиперполяризации и, как следствие, повышение спонтанной активности нейронов и развитие судорог [20-23]. Судороги являются одним из основных клинических проявлений PRES (ЗОЭ), и их развитие отмечалось при всех трех обострениях у нашей пациентки. Топическое несоответствие между зоной генерации двигательных парциальных приступов по данным клиники (передняя центральная извилина) и ЭЭГ (лобно-височные отделы), с одной стороны, и локализацией очаговых изменений на МРТ (задние отделы головного мозга), с другой, свидетельствовало о том, что очаговые изменения не являются причиной развития судорог, подтверждая повышение возбудимости нейронов, индуцированное гипокальциемией.

Гипокальциемия, по-видимому, приводит не только к повышению спонтанной активности нейронов коры головного мозга, но и надсегментарных отделов вегетативной нервной системы, имеющих низкий порог деполяризации и участвующих в развитии симпатикотонии с вазоспазмом и, как следствие, к артериальной гипертензии [24, 25]. На вероятную общность патофизиологических механизмов эпилептических приступов и острых подъемов АД указывают их повторяемость, кратковременность и быстрая нормализация без антигипертензивной терапии.

С позиций нарушения кальциевого обмена, влекущего за собой расстройство быстрого аксонального транспорта с нарушением синаптических связей, обеспечивающих функциональную интегративность головного мозга [26, 27], могут быть объяснены и другие проявления PRES, а именно, изменение сознания, когнитивные, поведенческие, психические нарушения.

Наконец, гипокальциемия может объяснять развитие характерного для PRES (ЗОЭ) вазогенного отека головного мозга. Это происходит вследствие повышения проницаемости ГЭБ за счет повреждения межэндотелиальных контактов с изменением цитоскелета эндотелия, а также нарушения функции калиевых (KIR 4.1) и водных каналов аквапорина-4 астроцитов [28, 29].

Причиной неполной обратимости очагового неврологического дефицита после повторных обострений у нашей больной является развитие стойких структурных изменений головного мозга (глиоз) в затылочно-теменной области с истончением коры, викарным расширением прилежащей желудочковой системы, уменьшением мозолистого тела, выявленных при повторной МРТ. Мы предполагаем, что одной из ведущих причин, запускающей механизмы повреждения мозга, является избыточное внеклеточное накопление К+ - облигатное патофизиологическое следствие повторных деполяризаций нейронов с разрядной активностью. С этим согласуется преобладание поражения в задних отделах головного мозга. В затылочной коре имеется наиболее высокое соотношение нейронов/глии и глутамата/глутамина [30], что обеспечивает, с одной стороны, ее высокую возбудимость при наличии предрасполагающих к эпилептогенезу факторов, в данном случае гипокальциемии, а с другой - ограниченные возможности утилизации K+ глией. Механизмы повреждения вещества головного мозга при избыточном экстраклеточном накоплении калия согласно экспериментальным данным могут быть следующими: поддержание волны распространения деполяризации, стимуляция пролиферации глии, нарушение функциональных свойств астроцитов с повышением сосудистой проницаемости и вазогенным отеком, ишемия вследствие спазма артерий микроциркуляторного за счет нарушения астроцитарно-перицитарного взаимодействия [29-32]. Косвенным подтверждением роли внеклеточного накопления калия в развитии ишемии головного мозга может служить снижение церебральной перфузии при постиктальных параличах Тодда и восстановление кровотока при разрешении неврологического дефицита [33].

Таким образом, развитие повторных эпизодов PRES (ЗОЭ) у больной со стойкой, выраженной гипокальциемией, обусловленной экстирпацией паращитовидных желез, клинически указывает на патогенетическую роль электролитных нарушений. На основе анализа экспериментальных данных предполагается, что гипокальциемия и сопутствующие ей электролитные нарушения приводят к нестабильности мембран нейронов и глии, повышению проницаемости ГЭБ и нарушению аксонального транспорта, что объясняет основные клинические проявления PRES (ЗОЭ), а также его развитие у лиц с нормальным или незначительно повышенным А.Д. Мы предполагаем, что избыточное накопление внеклеточного калия вследствие повторных деполяризаций мембран нейронов является одним из ведущих механизмов повреждения головного мозга с развитием глиоза и гибелью коры, что определяет неполную необратимость неврологической симптоматики. По всей вероятности, необратимость изменений определяется тяжестью гипокальциемии. Представленное наблюдение свидетельствует о необходимости определения концентрации электролитов в крови больных с PRES (ЗОЭ) для уточнения их роли и при необходимости проведения патогенетической терапии. Наибольший риск развития PRES (ЗОЭ), связанный с гипокальциемией, вероятно, имеют беременные, больные с тяжелой почечной патологией, находящиеся на гемодиализе, перенесшие операции на щитовидной железе.