Рассеянный склероз (РС) — аутоиммунное заболевание, связанное с демиелинизацией нервных волокон. Одним из факторов, который может служить индуктором или провоцирующим агентом для данной патологии, является мелатонин — гормон, синтезируемый преимущественно эпифизом, а также эктопически — сетчаткой глаза, слезными железами, некоторыми клетками желудочно-кишечного тракта, тромбоцитами и другими клетками и тканями [1, 2]. На участие мелатонина в развитии РС указывает ряд данных. Показано, в частности, что у мышей с экспериментальным аутоиммунным энцефаломиелитом (ЕАЕ, модель РС у животных) уровень мелатонина повышен, а введение антагонистов мелатониновых рецепторов или пинеалэктомия предупреждают развитие ЕАЕ или смягчают его проявления [3, 4]. Объяснить эти эффекты непосредственным действием мелатонина на клетки ЦНС нельзя, поскольку в опытах in vitro и in vivo, моделирующих различные варианты поражения мозга, гормон, как правило, выступает в качестве нейропротектора. Он повышает выживаемость незрелых нейронов и их предшественников [5, 6], подавляя демиелинизацию [5], промотирует процессы миелинизации и поддерживает проводимость аксонов за счет снижения нейровоспаления и стимуляции созревания олигодендроцитов [7, 8]. Предполагают, что участие мелатонина в развитии РС связано с его иммуномодулирующими эффектами, в частности гормонзависимой регуляцией аутоиммунных процессов. Наиболее очевидной мишенью действия мелатонина в иммунной системе при данной патологии является субпопуляция Т-лимфоцитов, продуцирующих IL-17 (Th17). С одной стороны, теоретически, эта субпопуляция должна находиться под непосредственным контролем мелатонина [9, 10]. С другой стороны, именно Th17-клеткам в настоящее время отводится ключевая роль в патогенезе РС — активация Th17 провоцирует нейровоспаление, а сдвиг баланса между Th17 и регуляторными Т-клетками (Treg) приводит к срыву иммунной толерантности и, как следствие, развитию аутоиммунных процессов [11, 12].

Таким образом, мелатонинзависимая регуляция дифференцировки Th17 является, возможно, новым, ранее не известным механизмом индукции и/или прогрессирования РС.

Практически все типы клеток иммунной системы экспрессируют рецепторы для мелатонина [13—15] и, как следствие, чувствительны к действию гормона [16—18]. Поэтому любые колебания его уровня должны сопровождаться изменением реактивности иммунной системы, в том числе в отношении аутоантигенов.

У млекопитающих идентифицировано два типа мембранных рецепторов для мелатонина, МТ1 и МТ2 [19]. Это типичные G-белок-связывающие рецепторы, имеющие 55% идентичности [19]. МТ1 и МТ2 реализуют свои эффекты через ингибиторные G-белки (Gi-белки), активация которых приводит к снижению уровня цАМФ в цитоплазме и ингибированию цАМФ-зависимой протеинкиназы, РКА [19], но в некоторых типах клеток могут связываться также и со стимуляторными G-белками Gs, Gz и G16, участвуя в регуляции фосфолипаз С и А2, гуанилатциклазы, а также калиевых и кальциевых каналов. МТ1 и МТ2 различаются по аффинности к естественному лиганду. Для человеческих рецепторов константы ингибирования составляют 80,7 и 383 pM соответственно [20]. Рецепторы MT1 и MT2 широко представлены в иммунной системе и экспрессируются клетками как адаптивного, так и врожденного иммунитета [13, 14, 18, 21].

Наряду с мембранными идентифицированы и высокоаффинные ядерные рецепторы для мелатонина. Это транскрипционные факторы, принадлежащие подсемейству рецепторов ретиноидов Z, или сиротских рецепторов ретиноидов (retinoic acid receptor-related orphan receptor, ROR/RZR) — RORα и RORβ [21, 22]. По сравнению с МТ1/МТ2 аффинность ядерных рецепторов для мелатонина в 100—1000 раз ниже. RORβ представлен в ЦНС, в том числе эпифизе, тогда как RORα участвует в основном в контроле иммунной системы — его экспрессия выявлена как в лимфоидных, так и миелоидных клетках [13, 21]. RORα-связывающие сайты имеются в регуляторных районах многих генов, однако прямая транскрипционная регуляция показана лишь для некоторых, и один из них — IL-17 [23].

Важно отметить, что все специфические мелатониновые рецепторы имеют разную аффинность и могут запускать различные сигнальные механизмы с соответствующим выходом. Более того, недавно описаны дополнительные внутриклеточные мишени действия мелатонина в микромолярном диапазоне — кальмодулин и гидрохинон [15]. Поскольку эти факторы имеют широкое распространение, большинство клеток является потенциальными мишенями действия мелатонина. Однако их низкая аффинность предполагает наличие продуктивных взаимодействий с мелатонином только в концентрациях, значительно превышающих те, которые обеспечиваются эпифизом.

Данные, касающиеся иммуномодулирующей активности гормона, довольно противоречивы. В норме или условиях иммунодефицита эффекты мелатонина, как правило, стимулирующие: гормон усиливает пролиферативный ответ лимфоцитов [17], стимулирует развитие T-хелперов 1-го класса (Th1-клетки), продуцирующих провоспалительные цитокины [16], и ингибирует апоптоз лейкоцитов [18]. Более того, лимфоциты человека при культивации in vitro сами активно синтезируют и секретируют мелатонин [21], который в свою очередь модулирует IL-2/IL-2R-систему за счет рецепторопосредованных интра-, ауто- и/или паракринных механизмов [21, 24]. Тем не менее имеются данные, свидетельствующие об иммуносупрессивной активности мелатонина. Показано, в частности, что гормон снижает продукцию провоспалительных цитокинов, сдвигая иммунный ответ в направлении развития Т-хелперов 2-го класса (Th2), продуцентов противовоспалительных цитокинов, — эти эффекты фиксируются в условиях острого или хронического снижения активности иммунной системы, например при септическом шоке [24]. Противоречия в данных по направленности иммуномодулирующих эффектов мелатонина объясняются, видимо, не только различиями в исходной иммунореактивности, но и его способностью индуцировать синтез других гормонов и факторов системы гипоталамус/гипофиз/надпочечники, многие из которых сами являются эффективными иммуномодуляторами. Вследствие этого на прямое стимулирующее действие мелатонина in vivo накладываются эффекты других медиаторов, в первую очередь глюкокортикоидов, работающих, как правило, в противофазе с мелатонином и обладающих выраженной иммуносупрессивной активностью. Следует напомнить, что иммунокомпетентные клетки имеют несколько типов мелатониновых рецепторов, а также неспецифических мишеней с разными аффинностью, внутриклеточной сигнализацией и последствиями стимуляции.

Субпопуляция Th17 идентифицирована недавно как отдельная Т-хелперная субпопуляция с уникальным набором продуцируемых цитокинов, включая IL-17А, IL-17 °F, IL-22 и ряд других, причем все они вовлечены в развитие тканевого воспаления [25, 26]. Дифференцировка Th17 опосредуется линиеспецифичными транскрипционными факторами. Первым из них был идентифицирован RORγ', однако его дефицит не отменяет полностью продукцию Th17-цитокинов [27]. Позже была выявлена экспрессия другого ядерного фактора того же семейства — RORα [9]. Подобно RORγ' экспрессия нового фактора индуцировалась цитокинами TGFβ и IL-6 и опосредовалась STAT3-зависимыми механизмами [9]. Показано, что избыточная экспрессия RORα промотирует дифференцировку Th17 и значительно усиливает продукцию IL-17 и IL-17 °F, тогда как его дефицит сопровождается снижением экспрессии IL-17 in vitro и in vivo [9, 23]. Более того, в случае коэкспрессии RORα и RORγ' синергично усиливают дифференцировку Th17, а дефицит обоих факторов ведет к почти полному подавлению генерации данного типа клеток. И наконец, прямая активация RORα в культуре Т-лимфоцитов индуцирует продукцию IL-17 [9, 23]. Таким образом, RORα наряду с RORγ' играет ключевую роль в дифференцировке Th17-клеток.

Одновременно с этим RORα, как упоминалось ранее, является высокоаффинным рецептором для мелатонина [21, 22], что указывает на непосредственное его участие в индукции развития Th17. Удивительно, что при этом Th17-клетки — пожалуй, единственная на сегодняшний день лимфоцитарная субпопуляция, не изученная в плане мелатонинзависимой регуляции.

Клетки Th17 являются ключевыми элементами в иммунной системе. Они участвуют в противоинфекционной защите организма, развитии воспаления, аутоиммунных заболеваний, канцерогенезе, а также трансплантационном иммунитете. Поэтому любые колебания активности данной Т-клеточной субпопуляции должны иметь множественные проявления. И именно она находится, по-видимому, под прямым контролем мелатонина — гормона, уровень которого имеет заметные суточные и сезонные вариации, а также существенно изменяется при некоторых физиологических или патологических условиях.

Во-первых, это участие мелатонинзависимой дифференцировки клеток Th17 в циркадных, а также сезонных колебаниях активности иммунной системы. Недавними исследованиями было показано, что ряд параметров иммунной системы существенно варьирует в зависимости от времени суток [28], и мелатонин играет, по-видимому, существенную роль в этом процессе [29] наряду с другими эндокринными механизмами или непосредственным контролем экспрессии ряда иммуноактивных молекул компонентами циркадной системы [28]. Исследование суточной ритмичности субпопуляционного состава лимфоцитов человека, а также цитокиновой продукции выявило сильную позитивную корреляцию некоторых характеристик структуры лимфоцитарных субпопуляций, а также пика соотношения IFNγ/IL-10 с уровнем мелатонина в плазме [29], указывая на наличие причинно-следственной связи мелатонина с активацией Th17. Наряду с этим иммунорегуляторное действие мелатонина имеет сезонную зависимость [30]. Как следствие, суточные и/или сезонные колебания показателей состояния иммунной системы определяют эффективность противоинфекционной защиты [30], а также предрасположенность к развитию и прогрессированию иммунозависимых патологий, таких как опухолевые [31] или аутоиммунные [30] заболевания, и мелатонинзависимый контроль активности Th17 может вносить вклад в этот процесс.

Во-вторых, функционирование Th17 может подвергаться изменениям в условиях, связанных с более выраженным и устойчивым изменением уровня мелатонина, в частности при его последовательном снижении с возрастом [32] или резком и длительном — в результате ишемического инсульта [32]), и, напротив, в случае возрастания его уровня при некоторых аутоиммунных заболеваниях, таких как ревматоидный артрит [33] или РС [34].

Наконец, мелатонин рассматривается как перспективный фармацевтический препарат — благодаря своей антиоксидантной [35, 36], иммуномодулирующей [15, 36] и цитопротективной [24] активности. Показана эффективность гормона в антивирусной, антибактериальной и антипаразитарной защите [37, 38], предупреждении опухолей [39, 40], терапии ряда нейродегенеративных заболеваний, таких как болезни Альцгеймера и Паркинсона [41, 42].

Роль мелатонина в развитии РС заслуживает отдельного внимания. Ряд данных указывает на его возможное участие в развитии этой патологии. С одной стороны, уровень мелатонина повышен у пациентов с РС [34], а также у мышей с EAE, причем введение антагонистов мелатониновых рецепторов или пинеалэктомия предупреждают развитие патологии в такой модели либо снижают выраженность ее проявления [3, 4]. С другой стороны, Th17-клетки, потенциальные мишени действия мелатонина, играют важную роль в развитии аутоиммунных заболеваний, в частности РС [11]. Экспрессия IL-17 повышена как у мышей с ЕАЕ, так и пациентов с РС [12, 43] и коррелирует с тяжестью заболевания [43], тогда как дефицит IL-17 в экспериментальной животной модели ассоциирован с устойчивостью к развитию ЕАЕ [11, 43]. Таким образом, мелатонинзависимая регуляция дифференцировки Th17 может быть еще одним, ранее не известным механизмом индукции и/или прогрессирования РС.

Важно отметить, что в настоящее время активно обсуждается возможность использования мелатонина в лечении Р.С. По крайней мере, показана его эффективность в купировании таких осложнений заболевания, как депрессия [44] или офтальмопатия [45], главным образом за счет антиоксидантных эффектов гормона. Кроме того, мелатонин, как отмечалось выше, является эффективным нейропротектором, способным в том числе тормозить процесс демиелинизации нервных волокон и даже стимулировать их миелинизацию [7, 8] Более того, в литературе имеются отдельные сообщения [46] о позитивном действии мелатонина на течение заболевания. Однако иммунорегуляторная активность мелатонина, прежде всего — индукция дифференцировки Th17, являясь одним из патогенетических механизмов развития РС, может перекрыть все позитивные эффекты гормона, в том числе нейропротективные.