На протяжении всей истории нейронаук ключевым был и остается вопрос об организации работы структур ЦНС в норме и при различных патологических состояниях. Значительные успехи в этом направлении были достигнуты после внедрения вначале в научную, а затем и в клиническую практику методов нейровизуализации. С помощью этих методов удалось прижизненно оценивать не только структурные изменения, но и функциональные, связанные с церебральным метаболизмом и кровотоком. Несмотря на активные исследования в этой области, многие аспекты особенностей функционирования головного мозга остаются предметом дискуссий и требуют своего разрешения.

В последнее время при изучении психоневрологической сферы особое внимание уделяется связям как между отдельными нейронами, так и между различными отделами головного мозга [1—7]. В частности, взаимодействие между нейронами рассматриваются в рамках микромасшабных связей, между различными областями и путями головного мозга — в рамках макромасшабных связей, а на глобальном уровне между популяциями нейронов и существующими связями, — в рамках мезомасштабных связей [7]. Предлагается даже термин «коннектом» — по аналогии с геномом [7, 8]. Проводимая многоцентровая международная Программа по созданию коннектома человека (англ.: Human Connectome Project, http://humanconnectome.org/consortia/) включает комплексную оценку нейровизуализационных, электрофизиологических, генетических и поведенческих параметров [5, 8].

Существующие интрацеребральные связи, определяющие когнитивные и другие функции человека, различаются по своим пространственным и временным характеристикам [7, 9]. Ключевыми для понимания организации высших мозговых функций являются два основных положения — функциональная специализация и функциональная интеграция различных отделов головного мозга [3, 5, 10, 11]. В основе функциональной специализации лежит представление о ведущей роли определенных областей головного мозга, преимущественно коры больших полушарий, в выполнении тех или иных когнитивных функций. При этом следует учитывать тот факт, что в коре полушарий головного мозга выделяют от 50 до 200 разных зон, функциональная значимость которых является предметом проводимых исследований [12]. Эти зоны отличаются друг от друга по своей микроархитектонике (цито-, миело- и рецепторо-архитектонике), связям (как афферентным и эфферентным) и функциям [11]. Функциональная интеграция подразумевает наличие динамических связей между различными отделами головного мозга, обеспечивающих осуществление когнитивных и других функций. При этом та или иная зона головного мозга может играть разную по значимости роль при выполнении различных функций [10], а связи между корковыми зонами в значительной степени обусловливаются генетическим и возрастным факторами [8, 13, 14]. Возникновение заболеваний также приводит к изменению этих связей [8]. Любопытно, что связанное с выполнением предъявляемых когнитивных заданий изменение активности тех или иных зон головного мозга, может не только увеличиваться, что вполне ожидаемо, исходя из общепринятой точки зрения, но и снижаться, что объяснить бывает крайне сложно [15, 16].

В настоящее время при изучении процессов, происходящих в головном мозге, как при выполнении тех или иных заданий, так и в покое, большое значение придается так называемым хабам или центрам (англ.: hub — архитектура типа с топологией звезды https://www.lingvolive.com/ru-ru), которые, являясь центрами в подобной топологической структуре, характеризуются повышенными энергическими потребностями (более высокими уровнями регионарного мозгового кровотока, аэробного гликолиза) и наличием большого числа протяженных и более эффективных и биологически ценных связей [7, 17, 18]. Функциональное значение этих центров связано с осуществлением интегративных информационных процессов и формирования адаптивного поведения [17]. Следует подчеркнуть, что структурные и функциональные связи в головном мозге имеют много общего, при этом их отношения носят комплексный и нелинейный характер [7].

Еще одним важным аспектом рассматриваемой проблемы является то, что в большинстве случаев активация тех или иных структур головного мозга традиционно рассматривается как ответ на внешние стимулы. Однако высказывается и иное, альтернативное, предположение о том, что церебральные функции определяются в основном внутренними, происходящими в нервной ткани, процессами, а избирательная церебральная активация обусловлена необходимостью привлечения внешней информации той или иной модальности для более адекватного ответа на прогнозируемые внешние события [19, 20]. При этом внешние воздействия лишь модулируют, но не определяют ответ на приходящие извне стимулы [21]. Из этого положения следует вывод о важности поддержания постоянного энергетического потенциала, что обеспечивает сохранность активности головного мозга в покое. Биологические механизмы этой активности связаны с нормальным функционированием ионных каналов, рецепторов и различных нейротрансмиттерных систем [19, 20]. Концепция эта не нова, такие воззрения существовали уже во второй половине XIX в. и в первой половине XX в., после внедрения в практику электроэнцефалографии, однако в последующем были забыты. Толчком к возобновлению интереса к подобным представлениям послужили результаты, полученные с помощью методов функциональной нейровизуализации, трактовка которых исходя из общепринятых воззрений нередко заводила исследователей в тупик.

К возникновению феноменологически сходных когнитивных нарушений может приводить поражение как коры, так и связанного с ними белого вещества полушарий головного мозга [10]. При этом поражению белого вещества головного мозга в настоящее время придается особое значение, в том числе, и при болезни Альцгеймера (БА) [22]. В основе подобного подхода лежит концепция функциональной значимости не столько тех или иных церебральных структур, сколько их связей. Весьма показательно выглядят результаты сравнительного анализа объема белого вещества головного мозга у животных и человека. У таких мелких млекопитающих, как, например, мышь, он составляет 11% от общего объема головного мозга, у макак — 27%, у шимпанзе — 40%, у человека — 41% [23]. Причем в эволюционном плане при увеличении объема головного мозга происходит увеличение объема белого вещества и объема серого вещества, однако степень этого увеличения в первом случае носит более значительный характер (увеличение объема белого вещества — в кубической зависимости, серого — лишь в квадратной) [23]. При старении происходит нарушение связей между различными областями головного мозга [24]. Показательна роль, которую играет поражение хабов при различных по генезу психоневрологических расстройствах. В настоящее время показано, что при некоторых заболеваниях ЦНС, включая, например, БА и шизофрению, поражение этих центров носит наиболее значительный характер [17, 18]. Кроме того, при этих заболеваниях отмечается и достаточно избирательное поражение определенных корковых зон — височных долей при БА, и височных и лобных долей — при шизофрении [17].

Поскольку потребности головного мозга в энергетических ресурсах исключительно велики, а значительные и длительно хранящиеся запасы энергетических субстратов в ЦНС отсутствуют (исключение составляют незначительные запасы гликогена в астроцитах), то для поддержания необходимого уровня метаболизма энергетические субстраты и кислород должны транспортироваться в структуры ЦНС кровью [15, 25]. Также имеет значение и скорость, с которой происходят утилизация кислорода и глюкозы крови тканью головного мозга. Так, эта скорость выше в 10 раз для кислорода и в 12 — для глюкозы крови по сравнению со скоростью, с которой глюкоза и кислород потребляются остальными тканями организма [25]. Уровень метаболизма в головном мозге человека в два раза выше, чем, например, в головном мозге крысы, причем 90% поступающей в мозг человека глюкозы метаболизируется до углекислоты и воды [25]. Головной мозг получает до 15—20% общего сердечного выброса [25], при этом от 60 до 80% вырабатываемой энергии тратится на поддержание его в активном состоянии даже вне внешних воздействий (в покое) [26] — так называемая «темная энергия», по аналогии с «черной энергией» в астрономии (под ней понимается невидимая по своим проявлениям энергия во Вселенной, составляющая, по оценкам до 75% от всей существующей энергии) [20, 27]. Важно, что активация головного мозга сопровождается лишь 5% повышением его энергетических затрат [19, 20, 27]. Составляя лишь 2% от общей массы тела головной мозг потребляет 20% вырабатываемой в организме энергии — т. е. в 10 раз больше, чем гипотетически требуется, исходя из его веса [19, 27—29]. Таким образом, получается, что ⁹/₁₀ поступающей к головному мозгу энергии тратится впустую? Сложно представить, что столь сложно организованная структура так нерационально расходует энергетические ресурсы. Объяснение этому факту простое и очевидное — вероятно, мы просто недооцениваем значимость активности головного мозга «в покое» [20]. Вопреки устоявшемуся мнению, состояние «покоя» не означает выключения тех или иных нейронных систем, поскольку постоянный уровень фоновой активности остается вне зависимости от того, поступает или нет в головной мозг информация извне. Следует признать, что само понятие «покой» к деятельности головного мозга отношение имеет весьма условное. Подтверждением этому служат данные, свидетельствующие о лишь незначительном повышении энергозатрат головного мозга при поступлении внешних стимулов, от 50—60% до 80% которых приходится на поддержание глутамат/глутаминового цикла и обеспечение таким образом передачи сигнала [19, 20, 27, 29]. Значительная часть вырабатываемой энергии затрачивается на активацию тормозящих интернейронов и астроцитов [19]. Глутаматергические нейроны составляют большую часть нейронной популяции в головном мозге, остальные — 15—20% — это тормозящие вставочные ГАМКергические нейроны [29]. При этом, находясь в состоянии «покоя», головной мозг характеризуется спонтанно, вне связи с внешними воздействиями, возникающими изменениями (флюктуациями) активности [8, 20, 21, 29]. Эта спонтанная активность накладывается на активность, связанную с воздействием внешних стимулов, и определяет характер стимулзависимого церебрального ответа [21]. Состояние фоновой активности является критически важным для планирования ответа на поступающие извне сигналы. К сожалению, до настоящего времени значение этих фоновых процессов явно недооценивается, хотя их нарушение может быть связано с такими заболеваниями, как БА и шизофрения. Следует заметить, что-то небольшое количество гликогена, которое имеется в астроцитах, расценивается как важный элемент нейропротекции в условиях ишемии [25].

Ведущее значение в поддержании нормального функционирования головного мозга придается состоянию кровотока на микроциркуляторном уровне [25]. Эритроциты, имея максимальный диаметр 8 мкм, за счет своей деформируемости могут проходить через микрососуды диаметром всего 5 мкм, при этом площадь их поверхности и объем не изменяются [25]. В дальнейшем, для транспорта энергетически богатых веществ (в основном, глюкозы) в нейроны, требуются специальные белки-транспортеры, поступление же кислорода осуществляется путем диффузии без участия энергозависимых механизиов [25].

В настоящее время широко обсуждается значение сосудистых и нейродегенеративных механизмов в генезе когнитивных расстройств у лиц пожилого возраста. Хотя окончательной ясности в этом вопросе нет, не вызывает сомнений тот факт, что выраженность и сосудистых, и нейродегенеративных (альцгеймеровские) изменений с увеличением возраста нарастает, в комплексе приводя к клинической реализации когнитивного дефекта [30]. Результаты патоморфологических исследований свидетельствуют о том, что сосудистые когнитивные нарушения лишь в редких случаях обусловлены поражением крупных церебральных артерий, в большинстве случаев причиной их развития являются микроинфаркты, обусловленные нарушением мозгового кровотока на уровне мелких артерий, а также диффузные изменения белого вещества полушарий головного мозга [30]. Само по себе наличие постишемических очагов, визуализирующихся при КТ и МРТ головного мозга, совсем не обязательно свидетельствует о наличии сосудистой деменции, у таких больных клинические признаки деменции могут отсутствовать [30].

Методы функциональной нейровизуализации позволяют оценить связь между церебральными структурами и когнитивными процессами [1, 2, 5, 7, 31—34]. В основе этого лежат выявляемые с помощью позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ) и МРТ изменения регионарного мозгового кровотока, связанные с нейрональной активностью [15]. При этом функциональная МРТ (фМРТ) в BOLD-режиме (англ.: Blood Oxygenation Level-Dependent), используемая для оценки нейрональной активности, рассматривается как весьма чувствительный метод, по своей информативности имеющий определенные преимущества по сравнению с ЭЭГ, магнитоэнцефалографией и ПЭТ [35—37]. Ключевым для BOLD-режима фМРТ является оценка изменений оксигенации крови, отражающих метаболические потребности, связанные с нейрональной активностью [37]. Особую ценность результаты фМРТ в BOLD-режиме имеют для оценки так называемой «черной энергии», что предоставляет уникальную возможность изучения происходящих в состоянии «покоя» церебральных процессов [20].

фМРТ рассматривается как метод, с помощью которого, в частности, можно оценивать риск возникновения БА [38], изучать возрастные изменения различных отделов головного мозга [37], прогнозировать характер восстановления после перенесенного инсульта [39]. Таким образом, удается прижизненно оценить церебральный резерв, потенциальные возможности процессов нейропластичности. Изменения, которые выявляются при этом, связаны как с базовой активностью головного мозга в покое, так и с ее повышением при выполнении нейропсихологических заданий [38]. Оценка церебральной перфузии при помощи фМРТ, а также объема гиппокампа при помощи обычной МРТ, свидетельствуют об уменьшении этих показателей у пациентов с умеренными когнитивными расстройствами (УКР), у которых в последующем развилась БА [38]. При этом прогностическая ценность фМРТ была выше, чем структурной МРТ. Следует заметить, что при УКР на определенном этапе развития патологического процесса может визуализироваться повышение нейрональной активности в средних отделах височной доли при выполнении нейропсихологических тестов, позволяющих оценить состояние памяти, что связывают с процессами компенсации нарушений, обусловленных начальными этапами альцгеймеровского процесса [36]. С возрастом мозговой кровоток снижается, однако этот процесс не носит линейного характера и по своей выраженности весьма различен в тех или иных отделах коры головного мозга и базальных ганглиях, и может быть не связан со степенью церебральной атрофии [37]. При нормальном старении он остается относительно сохранным в зрительной и моторной коре и в большинстве субкортикальных структур [37].

Таким образом, ключевым фактором, определяющим характер изменений состояния головного мозга, является энергетический обмен. Его нарушения приводят к целому каскаду процессов, реализующихся в виде психоневрологических расстройств. Поэтому представляется целесообразным использование препаратов, воздействующих в первую очередь на энергетический обмен. Одним из таких препаратов является этилметилгидроксипиридина сукцинат (2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат; мексидол). Производное 3-гидроксипиридина определяет антиоксидантный и мембраностабилизирующий эффекты препарата, а наличие сукцината (соль янтарной кислоты) обусловливает влияние на энергетические процессы внутри клетки. Важным свойством мексидола является влияние на процессы эксайтотоксичности, лежащие в основе различных по этиологии заболеваний ЦНС [40]. Под действием сукцината происходит стимуляция синтеза АТФ, что позволяет уменьшить энергодефицит в нервной ткани [41]. Поскольку образование АТФ, осуществляемое в результате процесса аэробного гликолиза, является одним из ключевых механизмов поддержания активности нейронов и глиальных элементов в состоянии «покоя» [19, 27]. Данное свойство мексидола объясняет его эффективность при различных по этиологии заболеваниях, общим для которых является нарушение энергетического баланса в структурах ЦНС. Следует заметить, что исходно относительно низкое содержание АТФ в структурах гиппокампа [27], возможно, объясняет его потенциальную уязвимость при нейродегенеративных процессах. Антиоксидантное действие препарата обусловлено способностью повышать активность антиоксидантных ферментов, в частности, супероксиддисмутазы и глутатионпероксидазы. В результате подавляются процессы перекисного окисления липидов, которые являются одним из ведущих механизмов повреждения нейронов при ишемии головного мозга. Нормализация метаболизма глюкозы рассматривается как крайне важный эффект с точки зрения нейропротекции [19, 27]. Еще одной особенностью мексидола является его влияние на эндотелий сосудов [28, 42], что особенно важно при цереброваскулярных заболеваниях, связанных с поражением мелких сосудов.

Эффективность мексидола подтверждена результатами клинических исследований [28, 42—45]. Так, его применение в остром периоде ишемического инсульта приводит к ускорению регресса имеющегося неврологического дефекта [44]. При этом отмечается повышение активности антиоксидантной системы, о чем свидетельствует положительная динамика ряда лабораторных показателей (повышение активности супероксиддисмутазы, глутатионпероксидазы и глутатионредуктазы, а также изменения уровня некоторых других ферментов, участвующих в окислительно-восстановительных процессах в клетке) [43, 44]. Мексидол оказывает нейропротективный эффект, позволяющий повысить эффективность тромболитической терапии инсульта [45]. Препарат характеризуется хорошей переносимостью, что имеет важное значение, особенно в нейрогериатрической практике [45]. Таким образом, под влиянием мексидола происходят оптимизация функционирования дыхательной цепи митохондрий и стабилизация клеточных мембран, что клинически связано с уменьшением выраженности неврологического дефекта, в частности, при ишемическом инсульте.

При всей ценности получаемой с помощью методов функциональной нейровизуализации информации, следует учитывать и ограниченность их возможностей. Дело даже не в том, что существуют чисто физические границы, не позволяющие оценивать тонкие, происходящие на уровне микроструктур, процессы. Разработка новых методов получения информации (внедрение в практику МР-томографов с еще большей напряженностью магнитного поля и пр.) на первый взгляд позволяет решать эту проблему. Дело совершенно в другом — наши представления о деятельности головного мозга основаны, в сущности, на довольно упрощенном предположении, имеющим подтверждения как физиологические, таки клинические, о том, что мозг лишь реагирует на внешние воздействия. На этом предположении и основано подавляющее большинство проводимых в настоящее время исследований в области нейронаук. При этом совершенно не учитывается важность активности головного мозга в покое, которая, возможно, и обусловливает активацию тех или иных структур, информация от которых требуется в данный момент (феномен «предугадывания») [19, 27]. Истина, как нередко это бывает, лежит где-то посредине — головной мозг и реагирует на уже произошедшие события, и предугадывает их, готовясь к изменениям внешнего окружения. В настоящее время сложно сказать, какой из этих механизмов является ведущим.