Гепатолентикулярная дегенерация (ГЛД) — болезнь Вильсона—Коновалова — тяжелое наследственное заболевание, в основе которого лежит нарушение метаболизма меди. Своевременная диагностика дает возможность перевести эту болезнь в число тех немногих наследственных болезней, для которых разработана эффективная патогенетическая терапия. Открытие первичного молекулярного дефекта ГЛД и доказательства полиморфизма его мутаций обнаружили высокий риск наследственной передачи заболевания.

За последнее десятилетие интерес к изучению всех аспектов ГЛД усилился [1—5]. В 2004 г. был основан Европейский комитет по проблеме ГЛД. Главной проблемой его исследований стало выяснение зависимости клиники заболевания от территории проживания пациентов и их этнической принадлежности, а также — уточнение критериев его ранней диагностики.

К концу ХХ столетия было установлено, что ген ГЛД распространен по всему миру и обнаружен у представителей всех рас и народов. Частота его гетерозиготного носительства составляет 1 к 90, ежегодная выявляемость ГЛД — 1 на 25 000—30 000 населения (1,1% популяции, то есть 50 млн больных ГЛД в мире) [6]. При этом в разных географических регионах спектр мутаций гена АТР 7 В у больных ГЛД отличается большим разнообразием. Это находит отражение в полиморфизме клинических проявлений заболевания [3, 5, 7]. Однако эпидемиологические исследования остаются единичными [8, 9]. В нашей стране косвенная ДНК-диагностика ГЛД стала проводиться с конца 90-х годов XX столетия, но масштабных клинико-эпидемиологических исследований не проводилось.

Согласно данным отделения нейрогенетики Научного центра неврологии, заболеваемость ГЛД в России колеб-лется от 0,29 до 2,6 на 100 000 населения. Большинство больных ГЛД являются гетерозиготами, распространенность гетерозиготного носительства в тысячу раз больше заболеваемости (1 на 200 человек) [10].

Несмотря на достижения молекулярной биологии, современная диагностика ГЛД продолжает базироваться на показателях клинико-лабораторных исследований. Она, как правило, запаздывает на годы, и процент инвалидизирующих исходов остается высоким. Это обусловлено не только сложностью проведения скринингового молекулярно-генетического обследования населения, но и многообразием клинических проявлений заболевания. Согласно рекомендациям МКБ-10, в течении заболевания следует выделять две фазы: латентную и фазу развития клинических проявлений с учетом выделения форм болезни, протекающих с преимущественным поражением нервной системы, печени и/или смешанных.

Цель настоящего исследования — изучение клинических проявлений неврологических форм ГЛД в Приморском крае для установления региональных особенностей патологии.

Наблюдали 111 пациентов с неврологическими формами ГЛД, находившихся на обследовании и лечении в лечебных учреждениях и Медико-генетическом центре Приморья с 2004 по 2014 г.

Диагноз ГЛД устанавливали на основании клинических проявлений, обнаружения кольца Кайзера—Флейшера (КФ) при офтальмологическом исследовании и лабораторных показателей: низкого уровня сывороточного церулоплазмина (меньше 170 мг/л), увеличения экскреции меди с мочой (более 1,26 мкмоль/сут), а также учета «откликаемости» пациентов на медьэлиминирующую терапию.

Помимо результатов клинико-лабораторного и офтальмологического обследований, банк данных включал результаты анализа медицинской документации пациентов первого десятилетия жизни, показатели 67МРТ головного мозга, 78 ЭЭГ, 57 молекулярно-генетических исследований (для выявления в гене АТР7В мутаций Gly 1267Arg; His1069Gly; delC340, которые наиболее часто выявляются у пациентов ГЛД в Восточной Европе).

Эпилептические синдромы регистрировали с учетом принципов «Классификации эпилептических синдромов» (Нью-Дели, 1989). Исследование биоэлектрической активности головного мозга (ЭЭГ) проводилось с расположением электродов по системе «10—20» (Jasper, 1954). Для МРТ головного мозга использовали аппарат Philips Intera (Нидерланды) с напряженностью магнитного поля 1,5 Тл в Т1 ВИ и Т2 ВИ и Flair с визуализацией сагиттальных, фронтальных и аксиальных проекций.

Для оценки тяжести течения ГЛД использовалась шкала Н.П. Гольдштейна в модификации В.В. Полищука (цит. по [2]). Сумма баллов ниже 10 соответствовала легкой степени; от 11 до 24 баллов — средней степени тяжести; более 25 баллов — тяжелой.

Для лечения использовались d-пеницилламин (купренил) и сульфат цинка или их совместное применение с учетом индивидуальной реакции пациентов на эти препараты.

Определение неврологических форм ГЛД проводилось, согласно классификации В.Н. Коновалова [11] с выделением аритмогиперкинетической, экстрапирамидно-корковой, дрожательной и дрожательно-ригидной.

Для анализа учетных признаков использовались абсолютные значения и процентные взаимоотношения. При сравнении параметрических данных в группах наблюдения применяли t-критерий Стьюдента и Фишера. Различия между сравниваемыми величинами считались статистически значимыми при уровне p<0,05.

Возрастной диапазон пациентов к началу обследования колебался от 1 года до 70 лет (средний возраст 35,6 года), длительность заболевания — от 1 года до 30 лет (средняя — 13,7 года), возраст больных к периоду дебюта клинических проявлений — от нескольких месяцев до 50 лет (средний — 20,4 года). Максимум случаев (58,5% наблюдений) пришелся на возрастную группу до 30 лет. До 20 лет было 55 пациентов, в возрасте 21—60 лет — 44, старше 60 лет — 12. Распределение пациентов по полу и возрасту приведено в табл. 1. Из нее видно, что с аритмогиперкинетической формой был 61 (54,9%) пациент, с экстрапирамидно-корковой — 30 (27,02%) больных, с дрожательной — 15 (13,5%), с дрожательно-ригидной — 5 (4,5%).

В числе больных с двумя первыми формами 44,2% составили пациенты, не достигшие 21 года, при других формах 50% оказались в возрасте старше 40 лет. Мужчин было 56, женщин — 55. Среди больных с выявлением ГЛД до 21 года преобладали пациенты мужского пола (78,18%), в случаях с диагностикой ГЛД в возрасте старше 20 лет — женского (75%).

Подтверждение носительства мутаций Gly1267Arg; His1069Gly; delC3402 гена АТР7В было получено в 64,9% случаев, но только в одном из них носительство мутации Gly1267Arg гена АТР7В оказалось в гомозиготном состоянии. У остальных 97,29% мутации были гетерозиготными. При этом гетерозиготное носительство двух мутаций (Gly1267Arg; DelC3402) установлено в 35,1% наблюдений; одной (Gly1267Arg) — в 43,2% случаев; трех (Gly1267Arg; DelC3402; His1069) — в 18,9%. Изолированного носительства мутации His1069 гена АТР7В не удалось обнаружить.

Среди больных с наличием в гене АТР7В указанных выше мутаций преобладали (67,5% наблюдений) переселенцы из Украины, Белоруси и западных регионов России, давно приехавшие в Приморье или родившиеся от их потомков и считавшие себя коренными «приморцами». Переселенцев из стран Азии оказалось меньше (33,3%), и совсем незначительное количество (5,4%) составили местные жители.

Особенности клинических проявлений в дебюте ГЛД.Изучение анамнеза и данных медицинской документации показало, что в дебюте ГЛД преобладают симптомы, свидетельствующие о вегетативном дисбалансе и эндокринно-гормональных расстройствах. В 29,7% случаев имелись нарушения в моторной сфере, в 27,9% — дефекты поведения, в 27% — гормональные расстройства. У 54,9% пациентов наблюдалось сочетание признаков, свидетельствующее о нарушении функций сразу нескольких систем. Они сопровождались изменением в эмоционально-волевой сфере, нарушением в системе «сон—бодрствование», колебаниями артериального давления. Выявлялись на фоне нарушений речи (нечеткое и отрывистое произношение), письма, рисования. Помимо низкой моторной активности и мнестических дефектов обращали на себя внимание сложности в организации любого вида деятельности (это описывалось как апатия и потеря инициативы). Однако больные и/или их родственники длительно концентрировали внимание на утомляемости, забывчивости, изменении фона настроения, трудностях усвоения новой информации, появлении навязчивых состояний. Патология печени была установлена только в 17,1% наблюдений.

В период манифестации неврологической стадии ГЛДоснову клиники составляла триада: экстрапирамидные, психические нарушения и патология печени. Одновременно быстро прогрессировали нарушения поведения, изменения психики и эндокринные расстройства. Частота выявления перечисленных нарушений к этому периоду составила 42,4, 45,6, 36,6 и 47,3% соответственно аритмогиперкинетической, экстрапирамидно-корковой, дрожательной и дрожательно-ригидной формам.

Манифестация аритмогиперкинетической формы ГЛД пришлась на конец первого — начало второго десятилетия (средний возраст — 16,4 года). Диагностика запаздывала в среднем на 14,8 года, поэтому к моменту постановки диагноза средний возраст больных достиг 33,9 года. К этому времени лица, не достигшие 21 года, составили 44,3%, а старше 20 лет — 55,7%. Наблюдение за динамикой развития симптоматики показало, что в случаях появления церебральных нарушений до 21 года в структуре гиперкинезов преобладал быстрый компонент, в их распространении — симметричность, а в дефектах психики — эмоционально-волевые расстройства. В случаях с манифестацией неврологической формы после 20 лет ведущими проявлениями экстрапирамидной патологии становились разнообразные локальные дистонические феномены, которые постепенно, сочетаясь между собой, трансформировались в сложные двигательные комплексы, придающие туловищу насильственную сгибательную или разгибательную позицию, а конечностям — вычурные формы. Им сопутствовали или опережали их появление нарушения речи, глотания, фонации и изменения психики. В структуре последних, наряду с дефектами планирования действий, преобладала тревога и навязчивые состояния.

При экстрапирамидно-корковой форме средний возраст больных к постановке диагноза ГЛД составил 22 года. Диагностика запаздывала в среднем на 7,6 года. Максимум выявления (69,9% наблюдений) также пришелся на возрастную группу первых двух десятилетий (23,3 и 46,6% соответственно первому и второму десятилетию). Только в 30,1% случаев заболевание было диагностировано после 20 лет. Больных старше 40 лет в этой группе не оказалось. При этом среди пациентов до 21 года преобладали (80,9%) лица мужского пола (23,8 и 57,14% соответственно первому и второму десятилетиям). Приступы напоминали идиопатические и криптогенные формы эпилепсии, но отличались резистентностью к терапии, быстрым присоединением дефектов психики, эндокринных расстройств и гипокинезии. Появление на этом фоне гиперкинезов уходило на второй план.

Манифестация дрожательной формы приходилась в основном на второе и третье десятилетия жизни. Средний возраст больных к развитию неврологической стадии заболевания составил 14 лет, к моменту обследования — 33,2 года. Диагностика запаздывала в среднем на 16,7 года. Различий в частоте развития этой формы ГЛД у мужчин и женщин не наблюдалось.

Дрожательно-ригидная форма была диагностирована у 5 пациентов старше 60 лет. Их средний возраст к постановке диагноза составил 37,5 года, к моменту обследования — 53,4 года. Это были больные с поздней диагностикой ГЛД (задержкой в среднем на 15,4 года), грубым дефектом движений, дизартрией, бульбарным синдромом и деменцией. Все больные длительно и безуспешно лечились по поводу болезни Паркинсона, без откликаемости на дофаминсодержащие медикаментозные препараты. У 3 из них наряду с экстрапирамидной патологией регистрировались эпилептические припадки.

Ядро психических нарушений, независимо от проявлений неврологического дефекта, составляли тревожно-фобические и депрессивные состояния, выступавшие в обрамлении дефектов планирования, распределения и исполнения любых форм деятельности.

Патология печеник периоду манифестации церебральных нарушений была установлена в 52,2% наблюдений. В возрасте до 21 года оказалось 22,4% из них, на этапе 21—40 лет — 29,3% — в группе старше 40 лет — 48,2%. Колебания в уровнях ее диагностики у больных разных групп составили: 52,5, 46,6, 46,6, 100% соответственно по разным формам от аритмогиперкинетической до дрожательно-ригидной. Цирроз печени был диагностирован в 8,6%; гепатоз — в 39,6%, другие изменения печени — в 51,7% случаев.

КФ при офтальмоскопическом исследовании было обнаружено у 47,7% больных, из которых 37,7% оказались пациентами второго десятилетия жизни, 62,26% — больными старше 40 лет. Уровень его обнаружения у пациентов различных групп составил 53,7, 43,3, 53,3, 60% соответственно по перечисленным выше формам болезни.

Визуализация изменений головного мозга на МРТпозволила выявить на Т2 ВИ морфологические дефекты в 77,6% случаев (у 52 из 67 обследованных). На МРТ преобладали дистрофические изменения в виде симметричных множественных мелкоочаговых изменений в подкорковых структурах головного мозга без признаков перифокального отека (40,4% случаев). Атрофические изменения головного мозга были отмечены в 31,8% наблюдений. Среди 52 пациентов с визуализацией патологии на МРТ: 19 не достигли 21 года, 12 — оказались в возрастной группе 21 — 40 лет, 21 — старше 40 лет.

Изучение биоэлектрической активности головного мозга обнаружило соответствие картины ЭЭГ возрастным характеристикам пациентов только в 7,7% случаев. В ос-тальных 92,3% наблюдений регистрировалась высокая частота эпилептиформных изменений (на 43,5% ЭЭГ) и усиление процессов синхронизации в виде своеобразного чередования участков кривой, отражающих десинхронизацию, с периодами регистрации билатеральной синхронизации волн разного диапазона (в 73,1% случаев).

При оценке тяжести течения ГЛДбыли установлены 3 ее степени: легкая — у 33 (в 29,7%) пациентов, средняя — у 56 (в 50,4%) больных и тяжелая — в 22 (19,8%) случаях (табл. 2). При аритмогиперкинетической форме преобладали больные со средней степенью тяжести (63,9% наблюдений), при экстрапирамидно-корковой — с легкой (56% случаев), при дрожательной — с тяжелой (50% больных). Наблюдалась отчетливая зависимость частоты развития тяжелого течения от поздней диагностики неврологической стадии заболевания. Так, среди пациентов с тяжелым течением только у 14% была установлена церебральная патология в возрасте до 21 года, тогда как в числе больных с легкой степенью тяжести таковых было 76% (рис. 1). Среди больных с тяжелым течением ГЛД преобладали пациенты с поздним выявлением дрожательной и дрожательно-ригидной формами (45,5% случаев).

Сопоставление частоты развития тяжелого течения ГЛД с характером патологии в дебюте заболевания обнаружило прямую зависимость тяжести течения ГЛД от раннего появления нарушений поведения и эндокринно-гормональных расстройств. Уровень их регистрации в дебюте заболевания составил 63,3% к 50%, соответственно дефектам поведения и эндокринно-гормональным расстройствам. Наблюдалась определенная зависимость частоты развития тяжелого течения у пациентов различных групп от уровня регистрации этих патологических проявлений в дебюте ГЛД. Так, если у больных с аритмогиперкинетической формой с тяжелым течением заболевания в его дебюте ведущими оказывались патология печени, дефекты моторики и нарушения поведения (в 73,6, 72,7 и 51,6% наблюдений соответственно), а уровень выявления эндокринных расстройств не превышал 33,3%, то при развитии тяжелого течения у пациентов с экстрапирамидно-корковой формой в так называемой латентной стадии доминировало раннее появление эндокринных нарушений (в 60% случаев), а в случаях с тяжелым течением дрожательной и дрожательно-ригидной форм в этот период основными были нарушения поведения (рис. 2).

Таким образом, проведенное исследование показало, что в Приморском регионе, где основной контингент населения формируется миграционными процессами, молекулярно-генетическое обследование больных ГЛД позволяет в 64,9% случаев подтвердить в гене АТР7 В носительств мутаций, наиболее часто выявляемых у пациентов ГЛД в Восточной Европе. В 97,29% наблюдений они являются гетерозиготными. В числе больных с наличием в гене АТР7 В их носительства 67,5% оказываются переселенцами из западных регионов России.

Среди неврологических форм ГЛД преобладает (54,9% случаев) аритмогиперкинетическая. Возраст пациентов к периоду манифестации церебральных проявлений ГЛД колеблется в широких пределах и коррелирует с проявлениями патологии, достигая максимума при дрожательно-ригидной форме и минимальных уровней — при экстрапирамидно-корковой. Диагностика болезни запаздывает на 15—20 лет, что имеет место в других странах, а также в других регионах нашей страны [1, 2, 4, 7, 12]. В дебюте заболевания преобладают признаки вегетативного дисбаланса, нарушений поведения и эндокринные расстройства при относительной редкости патологии печени (17,1%). Последнее соответствует исследованиям A. Taly и соавт. [13], R. Krysiak и соавт. [14].

На этапе неврологических проявлений ГЛД ядро клинических проявлений патологии составляет триада симп-томов: экстрапирамидные нарушения, психические расстройства и патология печени. Характер гиперкинезов коррелирует с периодом манифестации церебральных проявлений ГЛД (при его развитии в возрасте до 21 года в структуре гиперкинезов преобладает быстрый компонент, после 20 лет — дистонические феномены).

В изученном регионе наблюдается разная тяжесть ГЛД — легкая, средней степени и тяжелая с отчетливой зависимостью частоты развития тяжелых форм от поздней диагностики заболевания. Предикторами тяжести течения болезни являются раннее развитие дефектов моторики, поведенческих нарушений, эндокринных расстройств и патологии печени. При этом отмечаются некоторые особенности при отдельных формах заболевания: для тяжелого течения аритмогиперкинетической формы наиболее характерным оказывается сочетание раннего развития патологии печени с нарушением движений и поведения; для экстрапирамидно-корковой формы — эндокринные расстройства и изменения психики.

Конфликт интересов отсутствует.