Болезнь Паркинсона (БП) – это мультифакторное и мультисистемное нейродегенеративное заболевание, проявляющееся двигательными и недвигательными нарушениями [1]. К недвигательным нарушениям при БП относится широкий спектр расстройств: психические нарушения (психозы, депрессия, ухудшение когнитивных функций и др.), сенсорные расстройства, астения, расстройства сна, вегетативные, желудочно-кишечные дисфункции, поведенческие реакции, обусловленные лечением дофаминергическими препаратами, и немоторные флюктуации [2].

Психозы (психотические расстройства при БП — ПРБП) отмечаются у 50—70% больных БП [3—5]. Их частота и тяжесть коррелируют с длительностью БП, поэтому ПРПБ характерны для поздних стадий заболевания [6]. ПРПБ оказывают отрицательное влияние на качество жизни пациентов и их родных и уровень инвалидизации [7, 8]. Принимая во внимание специфику основного заболевания, риск появления когнитивных нарушений, особенно у пациентов пожилого возраста, а также особенности механизма действия антипаркинсонических и классических антипсихотических средств (их противоположные эффекты на дофаминергическую медиаторную систему), лечение ПРБП требует особого внимания неврологов и психиатров. Лечение ПРБП у таких больных несет риск осложнений: например, неосторожное назначение типичных антипсихотических препаратов у пациента с БП может вызвать драматическое ухудшение моторной симптоматики [3].

Таким образом, вопросы своевременного выявления ПРБП, их факторов риска и выбор терапевтической тактики являются актуальными в клинике как экстрапирамидных заболеваний, так и психических нарушений. В данном систематическом обзоре представлен анализ научных публикаций 2014—2016 гг., а также клинических рекомендаций авторитетных профильных медицинских организаций, касающихся проблем лечения ПРБП.

В 2007 г. экспертной группой Национального института неврологических расстройств и инсульта (США) были сформулированы следующие критерии ПРБП [9]: постоянное или интермиттирующее появление по меньшей мере одного из следующих симптомов: галлюцинации, чувство присутствия другого человека, иллюзии или бред на протяжении не менее 1 мес у пациента, соответствующего клинико-диагностическим критериям БП (критерии Банка головного мозга общества Б.П. Великобритании [10]). Указанные психотические симптомы развиваются после дебюта БП при отсутствии иного объяснения данной симптоматики (деменции с тельцами Леви или первичного психического заболевания, делирия, шизофрении).

Общепринятым фактором риска ПРБП считается деменция [11]. Также отмечено [12—17], что риск выше при нарушениях зрения, депрессиях, возрасте более 65 лет к моменту дебюта БП, большей длительности БП, нарушениях фазы сна с быстрым движением глаз, аксиальных моторных нарушениях, лечении агонистами дофамина.

Непосредственными триггер-факторами и факторами, отягощающими ПРБП, являются инфекции, дегидратация, стресс, прием амантадина, антихолинергических средств, β-блокаторов [16, 18].

До введения в практику леводопы у пациентов с БП редко отмечались психические расстройства [19], поэтому традиционно считалось, что лечение антипаркинсоническими препаратами и деменция являются основной причиной ПРБП [20, 21]. Однако результаты последующих исследований [3] поставили под сомнение это предположение. В настоящее время считается, что ПРБП обусловлены сочетанием внешних и внутренних факторов [22, 23]. Помимо влияния дофаминергических препаратов, в современных концепциях патогенеза ПРБП большое значение придается также нарушениям функции холинергической [24] и серотонинергической [25] нейрохимических систем мозга и органическим изменениям головного мозга [26].

Наиболее часто в клинической практике встречаются следующие типы ПРБП: галлюцинации, иллюзии и бредовые расстройства.

Галлюцинации являются самым типичным симптомом ПРБП. В большинстве случаев они зрительные, реже слуховые. В отличие от шизофрении галлюцинации при ПРБП не имеют эмоциональной составляющей [27], носят стереотипный, повторяющийся характер, возникают чаще по вечерам, когда больной БП находится один в помещении за чтением книги или просмотром телевизионных программ [28]. Их содержанием, как правило, являются одни и те же люди в одной и той же одежде, выполняющие одни и те же действия [29]. Очень часто наблюдается так называемое чувство «присутствия»: пациент чувствует, что с ним в помещении находится посторонний человек, который «прячется» за предметами мебели или под кроватью.

Легкой формой ПРБП являются иллюзии: пациенты видят лица в ветвях и листьях деревьев, людей и животных в предметах быта [29].

Бредовые расстройства при БП чаще протекают по параноидному типу [30]. Отмечаются бред отношения, ущерба, деперсонализация, синдромы Капгра (бред отрицательного двойника), Фреголи (положительного двойника) и Отелло (ревности) [31, 32].

С целью анализа рекомендаций и экспертных заключений по лечению ПРБП был выполнен поисковый запрос в двух библиографических базах данных: MEDLINE/PubMed [33] и eLIBRARY.RU (электронная библиотека научных публикаций, интегрированная с Российским индексом научного цитирования) [34]. Критерии поиска в PubMed: полнотекстовые публикации в рецензируемых журналах на английском языке за период с января 2014 г. по апрель 2016 г., по комбинации ключевых слов [psychosis] и [parkinson*] в названии статьи и аннотации; код запроса:((psychosis[Title/Abstract]) AND parkinson*[Title/Abstract]) AND («2014»[Date — Publication]: «2016»[Date — Publication]). Критерии поиска в eLIBRARY.RU: полнотекстовые публикации в рецензируемых журналах на русском языке за период с января 2014 г. по апрель 2016 г., по комбинации ключевых слов [психоз] и [паркинсон*] в названии статьи и аннотации, по тематике «Медицина и здравоохранение», с учетом морфологии.

Критерием включения при анализе полного текста было наличие данных о методах лечения ПРБП (фармакологические и нефармакологические). Также были анализированы клинические рекомендации следующих организаций: Американская академия неврологии (ААН) [35], Европейская академия неврологии (ЕАН) [36] и Международное общество болезни Паркинсона и нарушений движения (МОБПНД) [37].

Итоговый полнотекстовый анализ включал 16 научных публикаций. Алгоритм поиска и отбора публикаций представлен втабл. 1.

На основании анализа отобранных источников были сформулированы рекомендации по лечению ПРБП.

В случае обнаружения ПРБП: умеренные психические симптомы (иллюзии, ощущение присутствия), не нарушающие значительно качество жизни и социальную активность пациента, с сохранением критичности, при удовлетворительном общем состоянии требуют лишь наблюдения [28, 29].

Если ПРБП требуют лечения: следует незамедлительно принять общие меры. К общим мерам относятся восстановление режима сна и бодрствования (циркадный ритм), восстановление адекватного уровня сенсорных раздражителей (использование зрительных и слуховых стимулов, увеличение количества света в комнате, где пребывает пациент), по возможности восстановление адекватного психосоциального контакта с родными и близкими [42]. Большинство из этих мер окажет положительное влияние независимо от причины и степени тяжести ПРБП.

Последующая тактика лечения поэтапна.

Исключение триггер-факторов ПРБП, к которым относятся сопутствующие инфекции (чаще мочевого пузыря, легких), обменные нарушения, дегидратация и интоксикация [21, 29, 38—40, 42]. U. Akbar и J. Friedman [29] рекомендуют выполнять на данном этапе всем пациентам с ПРБП следующие виды клинических исследований: общий анализ крови, общий анализ мочи, рентгенограмму грудной клетки.

Уменьшение дозы и/или отмена психоактивных препаратов, не связанных непосредственно с лечением моторных нарушений Б.П. Как правило, это антихолинергические средства, применяющиеся при дисфунции мочевого пузыря, а также седативные, бензодиазепиновые, анксиолитики, опиоидные препараты [29, 40, 42].

Последовательное уменьшение и отмена антипаркинсонических препаратов согласно принципу максимального снижения при сохранении переносимости пациентом моторных нарушений Б.П. Уменьшение дозы и отмена препаратов происходят до улучшения психической симптоматики или развития непереносимости моторных нарушений в определенной последовательности (от первых к последним): антихолинергические, амантадин, агонисты дофамина, ингибиторы МАО, ингибиторы КОМТ, леводопа [3, 21, 29, 38—40, 42].

Фармакологическое лечение ПРБП проводится по принципу «офф-лейбл» (не по инструкции), т. е. по показаниям, не утвержденным профильными регулирующими учреждениями. Однако на основании проведенных РКИ ряд лекарственных средств входит в клинические рекомендации МОБПНД, ААН и ЕАН по лечению ПРБП (табл. 2).

Клозапин является препаратом первой линии, рекомендуемым к лечению ПРБП, с доказанной эфективностью, но наличием риска агранулоцитоза. Несмотря на то что дозы клозапина, применяемые в лечении ПРБП, гораздо меньше используемых для лечения шизофрении (300—900 мг/сут), риск агранулоцитоза не зависит от дозы [28]. Поэтому назначение клозапина требует строгого мониторинга показателей гемограммы пациента. Кветиапин является препаратом с неуточненной эффективностью (противоречивые результаты рандомизированных клинических испытаний), но с меньшим риском.

Пимавансерин — агонист серотониновых рецепторов 5-HT2A, практически не обладающий аффинитетом к рецепторам дофамина, в РКИ показал высокую (по сравнению с кветиапином) эффективность при незначительных (по сравнению с клозапином) побочных эффектах [41, 48]. В апреле 2016 г. пимавансерин был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) для применения по показаниям с целью лечения ПРБП [47]. Несмотря на многообещающие результаты в исследованиях, следует отметить, что максимальный терапевтический эффект данного препарата проявляется приблизительно через 1 мес, а у пациентов с когнитивными нарушениями эффективность лечения ниже, чем с сохраненными когнитивными функциями [44, 46] (табл. 3).

Другие антипсихотические препараты не рекомендуются к применению при лечении ПРБП вследствие негативного влияния на двигательные функции (блокирование дофаминовах рецепторов) и/или неуточненной эффективности [40, 41]. Необходимо добавить, что у пожилых пациентов с психозом на фоне деменции при лечении антипсихотиками отмечен повышенный риск смертности от сердечно-сосудистых заболеваний и инфекций по сравнению с плацебо [40].

Некоторые авторы рекомендуют ЭСТ для лечения ПРБП, рефрактерных к антипсихотическим препаратам [3, 28, 42]. Эффективность ЭСТ в терапии ПРБП отмечена в исследованиях с небольшим количеством пациентов, а также по результатам отдельных клинических случаев [49—51].

Эффективностьпсихотерапевтическойкопинг-стратегиипригаллюцинациях приПБбылаизученаводномисследовании[52].Использовалиськогнитивные, интерактивныеивизуальныеметодики. Несмотрянаснижениеинтенсивностигаллюцинаций, значительногоэффектаотмеченонебыло. Целесообразность психотерапиивлеченииПРБП (вчастности, легкиеформы) требуетдальнейшегоизучения[3, 43].

Таким образом, на основании сказанного можно сделать следующие выводы.

Из всех антипсихотических препаратов лишь клозапин рекомендуется к применению с целью фармакологического лечения ПРБП во всех найденных источниках. Кветиапин упоминается как препарат, возможный к применению. Следует отметить, что, по результатам РКИ, клозапин обладает высокой эффективностью, однако не применяется широко вследствие риска побочных эффектов и сложности мониторинга, в то время как кветиапин, обладающий недостаточной эффективностью, применяется гораздо шире из-за лучшей безопасности [3]. Пимавансерин, вероятно, станет одним из препаратов выбора в терапии ПРБП, однако дополнительные РКИ и опыт использования в клинической практике позволят сделать более точный прогноз относительно его эффективности и безопасности. Нефармакологические методы лечения оказывают положительный эффект в плане улучшения общего состояния пациентов с ПРБП, однако их эффективность по лечению собственно психических расстройств у больных БП остается неясной. Подобная неудовлетворительная ситуация подчеркивает необходимость дальнейших исследований по поиску оптимальных методов лечения ПРБП.