Депрессивные расстройства являются одними из наиболее распространенных психических нарушений в пожилом возрасте, о чем свидетельствуют результаты эпидемиологических исследований. Депрессивные состояния различной степени выраженности и нозологической принадлежности встречаются у 10—25% лиц пожилого возраста [1—3].

Диагностика депрессий у пожилых часто вызывает трудности, поскольку нередко они протекают под маской различных соматических заболеваний, среди которых преобладают сердечно-сосудистые или церебрально-сосудистые «маски» депрессивных расстройств, с картиной ишемической болезни сердца (ИБС) и артериальной гипертензии. Серьезные трудности вызывают также депрессии, протекающие с различными болевыми синдромами. Такие больные обычно долго и безуспешно лечатся у врачей-интернистов (кардиологов, неврологов и терапевтов). Особенностью депрессий у пожилых является также частое сочетание нарушений когнитивных функций с симптомами депрессии, так называемые состояния депрессивной «псевдодеменции», которые при отсутствии адекватной терапии со временем переходят в стойкие когнитивные расстройства и деменцию. Таким образом, раннее выявление и своевременная адекватная терапия депрессий позднего возраста относится к одной из основных проблем современной геронтопсихиатрии.

По данным нейробиологических исследований установлено, что у больных депрессией и у лабораторных животных в экспериментальной ситуации, моделирующей вызванную стрессом депрессию, развиваются выраженные морфофункциональные изменения в ряде отделов головного мозга: уменьшение объема лимбических структур, префронтальной коры и базальных ганглиев. В качестве основных причин этих деструктивных изменений рассматривают нейротоксическое действие возбуждающих нейротрансмиттеров, избыток кортизола, дефицит гамма-аминомасляной кислоты, ишемию головного мозга [4]. Существенным открытием последних лет стало установление при депрессии частичной обратимости под воздействием нейротрофических и/или нейропротективных препаратов деструктивных процессов на клеточном уровне. Такими свойствами обладают и некоторые лекарственные препараты, применяемые в качестве антидепрессантов, нормотимиков или ноотропов. Репарацию ткани мозга и восстановление его функций связывают с феноменом нейропластичности [5].

Исходя из современных представлений о патогенетических механизмах депрессии, можно ожидать, что повышение эффективности лечения депрессивных расстройств может быть достигнуто путем комплексной терапии, включающей наряду с антидепрессантами препараты с непосредственным нейропротективным и нейротрофическим действием. Этот подход представляется особенно актуальным в отношении депрессий у пожилых пациентов, у которых наряду с депрессивными расстройствами выявляются признаки нерезко выраженной «возрастной» (нейродегенеративная, церебрально-сосудистая) патологии. Одним из препаратов с нейропротективным и нейротрофическим действием является карницетин, который производит компания «ПИК-ФАРМА».

Карницетин (ацетил-L-карнитин, АЛК) — ацетиловый эфир карнитина, обладающий метаболическим и нейропротективным действием, источник ацетилхолина и L-глутамата [6, 7]. АЛК принимает участие в ряде важнейших биохимических процессов: метаболизме фосфолипидов, активности нейрогормонов, нейротрансмиттеров и нейротрофических факторов, обеспечении функции синапсов, энергообмене мозговой ткани [8—10]. Помимо этого, АЛК участвует в ацетилировании структурных белков цитоплазмы, транскрипционных факторов и ядерных гистонов, задействованных в модулировании генной экспрессии [11—14]. Установлено, что АЛК снижает действие локальной ишемии на нейроны головного мозга, увеличивает жизнеспособность клеток, уменьшая вызванный гипоксией и гипогликемией апоптоз и некроз, что подтверждается исследованиями in vitro, а также в условиях превентивного использования его в экспериментах in vivo [6].

За последнее десятилетие был проведен целый ряд исследований с использованием АЛК в лечении деменций, включая болезнь Альцгеймера, а также при старческой депрессии и возрастных нарушениях памяти. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, проведенном в Отделе по изучению болезни Альцгеймера и ассоциированных с ней расстройств Научного центра психического здоровья [15], изучали терапевтическую эффективность, безопасность и переносимость АЛК в группах с мягкой деменцией, обусловленной болезнью Альцгеймера и церебрально-сосудистым заболеванием. Препарат доказал свою эффективность в предотвращении нарастания когнитивного дефицита на стадии мягкой деменции как при болезни Альцгеймера, так и при сосудистой деменции, причем терапевтический эффект АЛК в 2,8 раза превышал таковой при использовании плацебо.

В последнее десятилетие выполнено несколько исследований, посвященных сравнительному анализу эффективности АЛК и других препаратов, предназначенных для лечения депрессивных расстройств. В двойном слепом 12-недельном исследовании R. Zanardi и соавт. [16] АЛК в дозе 500 мг/сут показал одинаковую эффективность в лечении дистимии в сравнении с амисульпридом 50 мг/сут по результатам оценки по шкалам CDRS, MADRS и CGI. В исследовании С. Nasca и соавт. [17] проводилось сравнение эффективности АЛК и кломипрамина в лечении большой депрессии. Антидепрессивный эффект АЛК определялся уже на 3—7-й дни после начала терапии и становился максимальным к 21-му дню. Стабильность сохранялась в течение 2 нед после отмены препарата, в то время как для достижения положительной динамики терапии кломипрамином требовалось около 2 нед, причем после его отмены терапевтический эффект сразу же пропадал. В двойном слепом мультицентровом плацебо-контролируемом исследовании G. Bersani и соавт. [7] эффективности АЛК в сравнении с флуоксетином существенных различий в клинической динамике и эффективности двух препаратов выявлено не было.

Некотороые исследователи [17] связывают антидепрессивный эффект АЛК с его способностью участвовать в регуляции метаботропных рецепторов глутамата 2-го типа (mGlu2). АЛК повышает уровень ацетилированного гистона H3K27, связанного с промоутером гена Grm2, увеличивает ацетилирование NF-κB p65 субъединицы, посредством чего увеличивает транскрипцию гена Grm2, отвечающего за метаботропные рецепторы глутамата в гиппокампе и префронтальной коре.

Цель настоящего исследования — сравнительная оценка эффективности и безопасности антидепрессивной монотерапии с использованием одного из антидепрессантов последнего поколения (венлафаксин, агомелатин, флувоксамин) и комплексной антидепрессивной терапии с применением одного из перечисленных антидепрессантов в сочетании с карницетином для лечения депрессии у больных пожилого возраста в условиях геронтопсихиатрического стационара.

В работу были включены 40 больных в возрасте 60 лет и старше (от 60 до 79 лет; средний — 69,8±6,0 года) с депрессией легкой и умеренной выраженности. В числе больных было 8 (20%) мужчин и 32 (80%) женщины.

Длительность заболевания колебалась в широких пределах: от 1 года до 22 лет. Средняя длительность болезни составила 15,46±18,04 года (медиана — 11 лет). Средний возраст манифестации заболевания колебался от 26 до 75 лет. Длительность текущей депрессивной фазы варьировала от 1 до 18 мес и в среднем составляла 4,23±2,18 мес (медиана — 4 мес).

Все пациенты имели высшее или среднее специальное образование. На момент обследования в браке состояли 14 (35,0%) человек; никогда не вступали в брак 3 (7,5%) человека; 7 (17,5%) больных были в разводе и большая часть пациентов (16 (40,0%) женщин) были вдовы. Среди поступающих на лечение больных преобладали пенсионеры — 33 (82,50%) человека. Большинство из них 23 (57,5%) человека проживали в семье, 12 (30,0%) человек проживали отдельно, но имели родственников, 5 (12,5%) человек были одиноки.

У всех больных был диагностирован большой депрессивный эпизод (в соответствии с классификацией DSM-IV-TR или МКБ-10) различной нозологии: у 31 больного — депрессивная фаза в рамках рекуррентного депрессивного расстройства (РДР) и у 9 больных — в рамках биполярного аффективного расстройства (БАР). У больных в анамнезе отсутствовали другие психические расстройства и первичные органические заболевания.

По критериям МКБ-10 у 26 (65,0%) больных депрессия соответствовала депрессивному эпизоду средней степени тяжести, у 14 (35,0%) — легкому депрессивному эпизоду. Тревожный компонент депрессии по шкале тревоги Гамильтона (HAM-A) составил в среднем по группе 19,12±4,24 балла. Уровень когнитивной деятельности большинства больных соответствовал возрастной норме со среднегрупповым показателем по шкале оценки когнитивного статуса (MMSE) 27,25±1,99 балла.

С учетом основных демографических и клинических (тяжесть депрессивного эпизода) характеристик были сформированы пары больных, затем из каждой пары больные случайным образом распределялись в 2 группы.

Больные 1-й группы (4 мужчины и 16 женщин, средний возраст 71,05±5,5 года) получали терапию одним из антидепрессантов. В качестве антидепрессантов назначались препараты последнего поколения с различным механизмом действия: агомелатин (по 6 человек в каждой терапевтической группе), венлафаксин (по 7 человек в каждой терапевтической группе) и флувоксамин (по 7 человек в каждой терапевтической группе). Венлафаксин назначался в дозе 75—150 мг/сут в два приема. Агомелатин назначался в соответствии с инструкцией 1 раз в сутки в одно и то же время (вечером) в дозе 25 мг (1 таблетка) в первые две недели терапии. При необходимости суточная доза увеличивалась до максимальной — 50 мг 1 раз (вечером). Флувоксамин назначался в дозе 100—150 мг/сут в два приема.

Больные 2-й группы (4 мужчины, 16 женщин, средний возраст 69,20±6,49 года) одновременно с антидепрессивной терапией получали карницетин, который назначали в течение всего курса терапии (8 нед) в дозе 1000 мг/сут (по 2 капсулы два раза в сутки).

Социодемографическая и клиническая характеристика выделенных групп больных приведена в табл. 1 и 2.

Все пациенты прошли полное клиническое обследование (психопатологическое, психометрическое, соматическое и неврологическое). Для выявления структурных изменений головного мозга всем больным проводилась магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга

Для целей настоящего исследования был разработан специальный протокол. Использовался метод открытой сравнительной оценки моно- и мультимодальной антидепрессивной терапии в двух группах больных, сопоставимых по половозрастным и клиническим (тяжесть депрессии) характеристикам. Для оценки терапевтической эффективности использовали стандартизованные оценочные шкалы: для оценки депрессивных и тревожных расстройств HAM-D-17, HAM-A. Кроме того, оценка тяжести депрессии и степени клинического улучшения проводилась с помощью шкалы общего клинического впечатления (CGI). Использовалась градуированная оценка тяжести состояния по подшкале CGI-S, где 1 балл соответствовал тому, что пациент не болен, 2 балла — пограничному состоянию (субклинический уровень), 3 балла — легкой степени, 4 балла — средней степени, 5 баллов — умеренно-тяжелому состоянию, 6 баллов — тяжелому состоянию, 7 баллов — чрезвычайно тяжелому состоянию. Подшкала (CGI-I) позволяла оценить динамику состояния в процессе терапии по сравнению с его начальным уровнем: 1 балл соответствовал выраженному, 2 балла — умеренному, 3 балла — минимальному улучшению, 4 балла соответствовали отсутствию изменений, 5 баллов — минимальному ухудшению, 6 баллов — ухудшению и 7 баллов — выраженному ухудшению.

Оценка состояния больных проводилась 4 раза — до начала лечения в (0 день), на 14-й, 28-й и 56-й дни терапии.

Для оценки динамики когнитивного функционирования применяли шкалу MMSE, тест воспроизведения 10 слов и тест рисования часов. Уровень когнитивной деятельности расценивали как нормальный при суммарной оценке по шкале MMSE 28 баллов и выше, от 25 до 27 баллов — как легкое когнитивное расстройство, от 24 баллов и ниже — как когнитивный дефицит в степени деменции.

Для оценки побочных явлений применяли шкалу оценки побочных эффектов (SARS).

Тяжесть депрессии оценивали по клиническим показателям (в соответствии с МКБ-10), а также по суммарной оценке шкалы депрессии Гамильтона [HAM-D-17]. Оценки от 8 до 15 баллов рассматривали как соответствующие малой депрессии; от 16 до 21 балла — легкой депрессии; от 22 до 26 баллов — депрессии средней тяжести; от 27 баллов и выше — тяжелой депрессии.

Эффективность терапии определяли по числу респондеров, т. е. по числу больных c редукцией на 50% и более показателей тяжести депрессии (в баллах) по шкале HAM-D-17 к окончанию терапии, а также по степени редукции оценки по шкалам HAM-D-17, HAM-A и по шкалам CGI-S и CGI-I на 28-й и 56-й дни лечения по отношению к исходной оценке (в %).

Кроме того, эффективность терапии оценивали по качеству ремиссии, достигнутой к окончанию лечения. Ремиссия оценивалась как полная при показателях суммарного балла по шкале HAM-D-17 ≤7 баллов, как ремиссия с резидуальными расстройствами (или неполная ремиссия) при показателях 8—15 баллов и как легкий депрессивный эпизод при показателях от 16 до 21 балла.

Статистический анализ результатов проводился с применением программы Statistica 6.0 for Windows. Для описания количественных признаков использовались средние значения и стандартные отклонения. Сравнения групп производили с использованием непараметрических методов (парный критерий Вилкоксона). Различия считались достоверными при p<0,05.

Полностью курс терапии завершили 39 (97,5%) больных. Одна больная досрочно выбыла из программы на 14-й день монотерапии антидепрессантом из-за ухудшения психического состояния (усиление тревожно-ипохондрических расстройств).

Эффективность терапии в обеих группах больных оказалась достаточно высокой (табл. 3, 4, 5, рис. 1, 2, 3, 4, 5).

Достоверная редукция депрессивной симптоматики по шкале HAM-D-17 (см. табл. 3 и рис. 1) в обеих группах отмечалась уже к 14-му дню терапии (р<0,05), положительная динамика продолжалась на протяжении всего терапевтического курса. К окончанию 56-дневного курса лечения средний суммарный балл по шкале HAM-D-17 снизился в 1-й группе с 22,55 до 8,68 балла. Средняя степень улучшения составила 60,87%. Во 2-й группе средний суммарный балл по шкале HAM-D-17 снизился с 23,10 до 4,90 балла, а степень улучшения выросла в среднем до 85,58%.

В обеих группах отмечалась редукция тревожных расстройств, наблюдавшихся у большинства больных в структуре депрессивной фазы. Достоверное антитревожное действие препарата в 1-й группе было отмечено на 28-й день терапии (р<0,05) со снижением общих оценок шкалы HAM-A с 19,60 до 10,10 (см. табл. 3 и рис. 2). На 56-й день терапии отмечалась дальнейшая редукция тревоги: общая оценка по шкале HAM-A составила 6,84 балла. Во 2-й группе статистически достоверная редукция тревоги отмечалась уже к 14-му дню терапии (р<0,01). Общая оценка по указанной шкале снизилась с 18,65 до 12,55, продолжая снижаться к 28-му и 56-му дням терапии, когда показатели шкалы HAM-A снизились до 6,70 и 3,05 балла соответственно.

Межгрупповые различия в динамике редукции депрессивных расстройств оказались статистически достоверными к 28-му дню лечения и к окончанию терапевтического курса (по шкале HAM-D-17). Статистически достоверные межгрупповые различия показателей тревоги (по шкале HAM-A) отмечались к окончанию терапии.

Эффективность лечения, оцениваемая по числу респондеров и нонреспондеров, также значительно отличалась в группах (см. табл. 4 и рис. 4, 5).

К 28-му дню терапии доля респондеров в 1-й группе составила 6 (32%) человек, а во 2-й группе — 18 (90,0%) человек. На 56-й день — 14 (70,0%) человек и 100% соответственно. Во 2-й группе редукция депрессивных расстройств, оцениваемая по шкале HAM-D-17, составила 50% и выше у всех 20 больных.

Через месяц терапии в 1-й группе полная ремиссия отмечалась у 3 (15,8%) больных, неполная ремиссия — у 10 (52,6%) и легкая депрессия — у 6 (31,6%) больных (см. рис. 4).

К этому времени во 2-й группе полной ремиссии достигли 6 (30%) человек, неполная ремиссия наблюдалась у 13 (65%) больных и у 1 (5%) больной тяжесть депрессии увеличилась из-за усиления тревоги (см. рис. 5).

К окончанию курса терапии (56-й день) в 1-й группе полной терапевтической ремиссии достигли 5 (26,3%) больных, у большинства — 14 (73,68%) пациентов отмечалась неполная ремиссия. Во 2-й группе, напротив, преобладали пациенты, достигшие полной ремиссии, — 17 (85,0%), неполная ремиссия отмечалась у 3 (15%) больных (см. табл. 4 и рис. 4, 5).

Таким образом, уже через месяц терапии во 2-й группе было почти в 2 раза больше больных, достигших полной ремиссии, а к окончанию терапии число больных с полной ремиссией во 2-й группе более чем в 3 раза превышало аналогичный показатель в 1-й группе.

Динамика состояния когнитивных функций, оцениваемых по выполнению больными ряда тестов, показала улучшение в процессе терапии в обеих группах. Изменения суммарной среднегрупповой оценки по шкале MMSE оказались достоверными в 1-й группе к окончанию лечения (на 56-й день терапии) по сравнению с исходной оценкой, во 2-й группе достоверное улучшение отмечалось уже через месяц терапии и сохранялось до окончания лечения. Сравнение между группами показало достоверно более выраженное улучшение когнитивного функционирования на фоне комбинированной терапии антидепрессантом с карницетином (достоверные различия между группами отмечались уже на 28-й день и сохранялись до окончания терапевтического курса) (см. рис. 3 и табл. 5).

По другим тестам (тест запоминания 10 слов и тест рисования часов) достоверная положительная динамика средних суммарных оценок отмечалась к окончанию периода терапии только во 2-й группе больных. Достоверные межгрупповые различия к окончанию лечения отмечались по тесту запоминания 10 слов (см. табл. 5).

Таким образом, более быстрая и выраженная положительная динамика когнитивной деятельности наблюдалась в группе больных, получавших комбинированную терапию антидепрессантом и карницетином.

В целом проведенный анализ динамики клинических показателей выявил существенные межгрупповые различия в степени выраженности и скорости развития терапевтического эффекта.

При установленной положительной динамике по всем оценочным шкалам в обеих группах показатели эффективности лечения оказались выше во 2-й группе, где больные получали комбинированную терапию (см. табл. 3, 4, 5).

Нежелательные явления (НЯ) были зарегистрированы у 16 (40%) пациентов. При этом серьезных НЯ ни в одной из групп больных отмечено не было (табл. 6).

В 1-й группе НЯ отмечались у 9 (45%) больных. Из них у 2 больных наблюдалось 1 НЯ, у 7 — 2 и более. Среди Н.Я. преобладали нарушения легкой и средней степени тяжести. В этой группе больных досрочно (через 2 нед) курс терапии был прекращен у 1 пациентки. Больная находилась на монотерапии антидепрессантом. Прекращение лечения было обусловлено недостаточной эффективностью терапии: у выбывшей больной отмечалось усиление тревоги и депрессии с присоединением ипохондрического бреда.

Во 2-й группе НЯ отмечались у 7 (35%) больных. Из них 1 НЯ отмечалось у 4 больных, 2 — у 3 пациентов. В этой группе чаще встречались такие НЯ, как тревожные реакции и цефалгии, что, вероятно, связано с некоторым активирующим действием терапии. У одной пациентки, получавшей комплексную терапию венлафаксином в сочетании с АЛК, через месяц терапии отмечалось усиление тревоги, цефалгий, внутреннего напряжения, что потребовало снижения дозировки принимаемого антидепрессанта. После этого отмечалась редукция НЯ и больная завершила курс, достигнув полной терапевтической ремиссии. НЯ, возникшие в ходе терапии у остальных больных, были расценены как легкие, они возникали преимущественно в начале лечения (на 1—2-й неделе). Среди них наиболее часто встречались соматовегетативные нарушения: повышение артериального давления, тахикардия, головные боли, ортостатизм, гипергидроз, тремор и головокружение (см. табл. 6).

В большинстве случаев отмеченные нарушения оценивались как усиление уже имевшихся у пациентов к началу лечения соматовегетативных симптомов.

Анализ НЯ показал лучшую переносимость терапии во 2-й группе больных.

Возможность использования антидепрессантов у пожилых больных депрессией нередко ограничена из-за угрозы утяжеления соматической патологии, ухудшения когнитивного функционирования или риска нежелательного взаимодействия одновременно назначаемых препаратов, что приводит к снижению их терапевтической эффективности [18].

У больных пожилого и старческого возраста НЯ препаратов часто возникают уже при применении низких доз и появляются раньше терапевтического ответа. В этой связи поиск путей оптимизации психофармакотерапии, т. е. повышения ее эффективности и безопасности при лечении больных пожилого и старческого возраста с депрессивными расстройствами, приобретает высокую актуальность. Решающим аргументом при выборе антидепрессантов для пациентов пожилого возраста с депрессией является их безопасность.

Одним из путей повышения эффективности антидепрессивной терапии, уменьшения частоты и тяжести побочных эффектов в пожилом возрасте является ее комбинация с препаратами, повышающими общую толерантность организма. К таким средствам относятся нейропротекторы, антиоксиданты, вазоактивные средства и некоторые другие. В частности, нейротрофическое воздействие приводит к опосредованному устранению нейромедиаторного дефицита путем регуляции внутринейронального белкового синтеза. Установлено, что патогенетические механизмы депрессии не исчерпываются нарушениями моноаминергической синаптической передачи. При ряде психических расстройств, в том числе при депрессии, отмечаются достаточно выраженные деструктивные изменения нервной ткани: повреждение структуры и нарушение функции дендритов (в виде их укорочения, снижения числа шипиков и синаптических контактов), а также гибель части нервных и глиальных клеток [19]. У больных депрессиями вне зависимости от возраста обнаружено снижение содержания мозгового нейротрофического фактора. Именно с этим, а также с нарушением метаболизма фосфолипидов, Р-субстанции и других нейрокининов, а также с нарушением чувствительности глутаматных рецепторов связывают развитие структурных изменений в головном мозге больных депрессией [20].

Ранее нами было проведено исследование, посвященное сравнительной оценке эффективности и безопасности мультимодальной антидепрессивной терапии и монотерапии теми же антидепрессантами для лечения депрессии у больных пожилого возраста в условиях психиатрического стационара, в котором было установлено, что ее применение, сочетающее лечение антидепрессантом и препаратом с нейротрофическим механизмом действия, позволяет добиться более быстрого терапевтического ответа и более выраженного эффекта по сравнению с монотерапией антидепрессантом, что подтверждалось более значимой редукцией депрессивных расстройств, в том числе показателей выраженности тревоги и апатии, а также улучшением когнитивного функционирования больных уже через месяц проведения терапии. Кроме того, применение мультимодальной терапии приводило к уменьшению частоты НЯ [21].

Таким образом, результаты настоящего сравнительного открытого неконтролируемого исследования монотерапии антидепрессантом (1-я группа) и антидепрессантом в комбинации с карницетином (2-я группа) у пожилых больных депрессией дают возможность сделать следующие выводы.

Применение комбинированной терапии позволяет добиться более быстрого развития терапевтического ответа и выраженного эффекта по сравнению с монотерапией антидепрессантом, что подтверждается более значимой редукцией депрессивных расстройств по всем оценочным тестам в группе больных, получающих комбинированную терапию. Статистически значимые различия между группами отмечались по большинству применяемых оценочных шкал уже через месяц терапии.

Более выраженное улучшение когнитивного функционирования отмечалось в группе больных, получающих комбинированную терапию: статистически достоверное улучшение когнитивных функций и достоверные различия между группами (по тесту MMSE) были достигнуты уже через месяц лечения. По остальным тестам, отражающим уровень когнитивной деятельности, статистически достоверное улучшение было зарегистрировано к окончанию терапии лишь во 2-й группе больных.

Установлены различия в профиле переносимости моно- и мультимодальной антидепрессивной терапии у госпитализированных пожилых больных депрессией в виде уменьшения частоты НЯ, пролеченных карницетином в сочетании с антидепрессантом.

Полученные результаты позволяют рекомендовать комбинированную антидепрессивную терапию (сочетание антидепрессанта с карницетином) для применения в геронтопсихиатрическом стационаре с целью достижения более быстрого и полного терапевтического ответа, снижения риска возникновения НЯ антидепрессивной терапии и сокращения сроков госпитализации.