Агонисты дофаминовых рецепторов (АДР) являются на сегодняшний день самой многочисленной группой противопаркинсонических препаратов. История применения АДР началась в 1951 г. с опубликования R. Schwab и соавт. [1] результатов применения апоморфина у больных с паркинсонизмом. Авторы отмечали преходящее уменьшение тремора и ригидности. Однако механизм влияния апоморфина был непонятен. До открытия роли дофамина A. Carlsson в головном мозге в 1957 г. (за которое он был удостоен в 2000 г. Нобелевской премии) оставалось еще 6 лет [2]. В 1969 г. М. Yahr и соавт. [3] было проведено первое плацебо-контролируемое исследование применения леводопы при болезни Паркинсона (БП), а в 1970 г. леводопа была окончательно признана в качестве противопаркинсопического средства, и начался ее промышленный выпуск в США. Вместе с эйфорией, обусловленной возможностями коррекции симптомов паркинсонизма леводопой, пришло и понимание того, что прием препарата сопровождается плохой переносимостью и развитием тяжелых осложнений в виде лекарственных дискинезий. Поэтому попытки использования альтернативных препаратов возобновились. Продолжились исследования апоморфина, теперь уже с точки зрения дофаминергического средства. В том же 1970 г. G. Cotziasc и соавт. [4] подтвердили его положительный эффект на проявления паркинсонизма, но отметили высокую частоту развития побочных реакций. В 1974 г. D. Calne и соавт. [5] опубликовали результаты успешного клинического исследования с использованием для лечения БП бромокриптина. В 1974 г. бромокриптин появился на фармацевтическом рынке (на 1 год раньше появления комбинированных препаратов леводопы с ингибитором ДОФА-декарбоксилазы — синемета и мадопара), что и явилось началом широкого применения АДР.
Преимущества АДР по сравнению с леводопой заключаются в длительном периоде полураспада, прямой стимуляции постсинаптических рецепторов в обход дегенерирующих нейронов черной субстанции, отсутствии конкуренции за транспортные системы в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) и при переносе через гематоэнцефалический барьер, снижении риска моторных флюктуаций, наличии антиоксидантного эффекта и возможного нейропротективного действия [6]. Вслед за бромокриптином в 1982 г. появился перголид, в 1990 г. — каберголин, в 1991 г. — ропинирол, в 1992 г. — прамипексол, в 2007 г. — ротиготин.
АДР делятся на эрголиновые (бромокриптин, перголид, каберголин, лизурид) и неэрголиновые (апоморфин, ропинирол, прамипексол, пирибедил, ротиготин). На сегодняшний день эрголиновые агонисты применяются намного реже, а перголид исключен FDA из рекомендованного списка противопаркинсонических препаратов из-за высокого риска развития фиброза клапанов сердца [7]. Грубые изменения со стороны сердечных клапанов, требующие хирургического вмешательства, отмечаются и при приеме каберголина [8]. По этой причине в Европе перголид и каберголин относятся к препаратам второй линии и могут назначаться только в случае крайней необходимости [9]. Среди других фиброзных осложнений терапии отмечаются ретроперитонеальный фиброз с компрессией мочеточников и легочный фиброз. Развитие фиброза связывают со стимуляцией агонистами 5-НТ2 В (серотониновые) рецепторов с последующей трансформацией ростового фактора β-1, повышением активности фибробластов. Надо отметить, что аффинитет к этому подтипу серотониновых рецепторов характерен для эрголиновых агонистов (за исключением лизурида), но может отмечаться и у неэрголиновых агонистов, хотя в гораздо меньшей степени.
Большинство АДР представлены таблетированными препаратами. Ротиготин имеет трансдермальную форму введения, апоморфин — парентеральную. Кроме того, проводятся клинические исследования апоморфина в форме порошка для ингаляций. Особенностью данной формы введения является ультракороткий период начала действия: максимальная концентрация апоморфина в плазме достигается через 1—3 мин. Пилотное плацебо-контролируемое исследование II фазы у пациентов с частыми периодами «выключения» в течение дня показало хорошую переносимость и «включение» в среднем через 5 мин после ингаляции у 83% пациентов. Повторные ингаляции апоморфина в течение дня ассоциировались со снижением продолжительности периодов «выключения» на 2—3 ч в лечебной группе пациентов по сравнению с плацебо [10].
АДР различаются как по влиянию на разные подтипы дофаминовых рецепторов (D1, D2), так и по недофаминергическому вектору действия (влияние на серотонинергические, адренергические структуры). D1- и D5-рецепторы стимулируют аденилатциклазные пути, a D2-, D3- и D4- — ингибируют их [11]. D1- и D2-рецепторы локализуются преимущественно в стриатуме, тогда как D3-рецепторы — в мезолимбических структурах, например в n. accumbens [9]. Мезолимбические дофаминергические пути принимают участие в регуляции настроения, нейродинамических когнитивных функций (внимание, скорость реакций), поведенческих реакций. Дополнительный эффект на когнитивную и аффективную сферы может быть получен в результате действия на норадренергическую и серотонинергическую системы, что отмечено у некоторых агонистов. Основной клинический эффект АДР связывают с воздействием на D2-тип рецепторов, однако стимуляция D1-рецепторов также имеет значение в регуляции двигательной активности [11]. Активацией D2-рецепторов обусловлены и основные периферические побочные эффекты этой группы препаратов (гастроинтестинальные — тошнота, рвота; кардиоваскулярные — ортостатическая гипотензия), а также центральные побочные реакции (сонливость, психозы, галлюцинации). Кроме того, АДР in vitro и in vivo проявляют себя в качестве скавенжера (ловушка) свободных радикалов за счет наличия в структуре большинства АДР гидроксилированного бензольного кольца, повышают экспрессию глутатиона, каталазы и супероксиддисмутазы [12—14]. Предварительное введение АДР защищает нейроны черной субстанции от токсического действия МФТП (1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин) [15—19]. В экспериментальных условиях подтвержден антиапоптотический эффект агонистов, реализующийся путем стабилизации мембран митохондрий с предотвращением выхода цитохрома С в цитоплазму и активации каспазного каскада [16, 19]. Нейропротективные эффекты АДР могут реализовываться через пресинаптические дофаминовые D2-рецепторы, регулирующие синтез дофамина, а также за счет ингибирования глутаматной нейротоксичности, связанной с гиперактивностью субталамического ядра [20].
Появившиеся возможности функциональных методов нейровизуализации были использованы с целью доказательства нейропротективного эффекта АДР в клинической практике. В исследованиях CALM-PD эффективности прамипексола и REAL-PET — ропинирола было выявлено меньшее угнетение захвата радиолиганда в группе агонистов по сравнению с пациентами, получавшими леводопу, через 2—4 года наблюдений, что расценивалось как снижение темпа прогрессирования заболевания на фоне долгосрочной терапии АДР [21, 22]. Однако результаты последующего исследования PROUD с дизайном отсроченного старта не выявили различий через 15 мес исследования ни по шкале UPDRS, ни по данным однофотонной эмиссионной КТ (ОФЭКТ) между группами, изначально получавшими прамипексол или плацебо [23]. Поэтому вопрос о доказательстве нейропротективного эффекта АДР продолжает оставаться открытым и требует дальнейшего изучения.
Спектр действия АДР на различные подтипы рецепторов определяет и возможность их антидискинетического эффекта. Аффинитет к Dl-подтипу дофаминовых рецепторов связывают с бо́льшим риском развития дискинезий, что подтверждается на примере апоморфина. В то же время бо́льшая чувствительность к D2- и D3-подтипам рецепторов сопряжена с меньшим влиянием на дискинезии [24]. Снижение риска лекарственных дискинезий теоретически может быть обусловлено влиянием на серотониновые 5-НТ1-рецепторы. Серотониновые нейроны широко представлены в стриатуме и других базальных ганглиях. Серотониновые терминали располагаются на стриарных нейронах как пресинаптически, так и постсинаптически. Пресинаптические 5-НТ1-рецепторы участвуют в регуляции выброса дофамина. В нескольких работах было продемонстрировано уменьшение леводопа-индуцированных дискинезий при использовании селективных агонистов 5-НТ1-рецепторов [25—30]. Кроме того, совместное введение агонистов 5-НТ1А- и 5-НТ1В-рецепторов (8-OHDPAT и СР-94253 соответственно) на моделях паркинсонизма у крыс вызывало синергетическое действие, приводившее к уменьшению дискинезий [26]. Активация постсинаптических 5-НТ1А- и 5-НТ1В-рецепторов приводит к снижению содержания глутамата в стриатуме и высвобождению ГАМК [31, 32], что также обеспечивает антидискинетический эффект. Уменьшение вызванных апоморфином дискинезий было доказано в эксперименте [29]. Первые клинические исследования применения агонистов 5-НТ1А-рецепторов (буспирон, элтопразин) с участием пациентов с леводопа-индуцированными дискинезиями дали обнадеживающие результаты [33, 34]. Насколько наличие серотониновой направленности действия у АДР отразится на их возможности предотвращения развития лекарственных дискинезий — пока не ясно и требует дальнейших клинических исследований.
Побочные эффекты АДР связаны с их влиянием на периферические дофаминовые рецепторы. Тошнота, рвота, постуральная гипотензия, брадикардия достаточно часто возникают при применении АДР, особенно в первые дни или недели после их назначения. Отечность нижних конечностей может возникнуть на фоне долгосрочной терапии препаратами. Механизм развития этого побочного эффекта не ясен. В отдельных наблюдениях замена одного агониста на другой приводит к исчезновению отека, но в большинстве случаев требуется полная отмена препарата. Центральные побочные эффекты включают в себя возбуждение, галлюцинации, психозы, приступы внезапной дневной сонливости [35]. Внезапные приступы дневной сонливости описаны при приеме прамипексола, ропинирола, ротиготина, что ограничивает применение этих препаратов у водителей, а также у пациентов, работа которых связана с движущимися механизмами или высотой [36]. АДР чаще, чем препараты леводопы, вызывают психотические нарушения, особенно у пожилых больных, а также импульсивно-компульсивные расстройства, которые развиваются у 5—10% больных, чаще при комбинировании АДР с препаратами леводопы [37]. Подобные нарушения могут проявляться синдромом дофаминовой дизрегуляции с чрезмерным неконтролируемым приемом дофаминергических средств, патологическими пристрастиями (шопинг, азартные игры, сексуальная расторможенность), навязчивыми стереотипными движениями (пандинг).
Эффективность АДР в режиме монотерапии на ранних стадиях БП продемонстрирована в многочисленных проспективных рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях. В этих исследованиях ропинирол, прамипексол, каберголин, ротиготин показали достоверный противопаркинсонический эффект по сравнению с плацебо [38, 39]. Следует подчеркнуть высокую эффективность АДР в отношении тремора — симптома, наиболее резистентного к дофаминергической терапии. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании y пациентов с устойчивым тремором добавление прамипексола позволило снизить его выраженность на 4,5 балла [40].
Несмотря на различную степень влияния на D2-рецепторы. клиническая эффективность АДР примерно одинакова. В 2014 г. опубликованы результаты метаанализа 23 исследований эффективности монотерапии неэрголиновыми АДР, который показал сопоставимость их эффекта. К 24—28-й неделе терапии суммарный балл по II и III частям шкалы UPDRS уменьшился при лечении прамипексолом на 6,06, ропиниролом — на 6,32, ротиготином — на 5,35 балла [41]. Вместе с тем могут иметь место индивидуальные различия, касающиеся как эффективности, так и переносимости АДР. Изучению вопроса эквивалентности доз при переходе с одного агониста на другой посвящен ряд работ. Имеющиеся на сегодняшний день данные позволяют использовать следующие соотношения: 1 мг прамипексола соответствует 4 мг ропинирола или 4 мг ротиготина, или 10 мг бромокриптина, или 100 мг пирибедила [9, 42].
Практически не осуществлялось прямых сравнительных исследований, посвященных эффективности применения АДР и других антипаркинсонических препаратов, назначаемых на ранних стадиях БП — ингибиторов МАО-В, амантадинов, холинолитиков. В отдельных исследованиях показано, что АДР вызывают бо́льшую редукцию симптомов по шкале UPDRS по сравнению с ингибиторами MAO-B [43]. Сравнение АДР с леводопой выявило их меньшую эффективность в отношении моторных симптомов и функциональной активности на фоне прогрессирования заболевания. В среднем не более 20% больных оставались на монотерапии АДР через 5 лет наблюдения. Большинству пациентов для контроля над симптомами паркинсонизма приходилось дополнительно назначать леводопу. Вместе с тем в этих же исследованиях было доказано, что начало терапии с АДР снижает риск развития моторных флюктуаций и лекарственных дискинезий. Так, в 5-летнем исследовании применения ропиниролола и леводопы частота развития дискинезий составила для ропинирола 20%, для леводопы — 45% [44]. В исследовании CALM-PD [45] применения прамипексола и леводопы через 2 года терапии моторные осложнения развились у 28% пациентов, получавших прамипексол, и 51% пациентов — леводопу. Последующее присоединение леводопы к терапии АДР, как показали исследования, сразу же повышает риск развития моторных осложнений. Использование умеренных доз как АДР, так и леводопы позволяет уменьшить их число. Таким образом, на сегодняшний день неоспоримо доказана роль АДР как препаратов, позволяющих отсрочить наступление моторных осложнений.
АДР, такие как прамипексол, ропинирол, ротиготин, при добавлении к леводопе на развернутых стадиях БП способны уменьшать время периодов «выключения» и продлевать двигательную активность. Согласно проведенным исследованиям, существенных различий в эффективности разных АДР в комбинированной терапии не выявлено. Так, по данным метаанализа 24 исследований, уменьшение периода «выключения» при добавлении к леводопе прамипексола составило 1,6 ч, ропинирола — 1,17 ч, ротиготина — 1,49 ч [41]. Сравнение отдельных АДР (бромокриптин, перголид) и ингибиторов катехол-О-метилтрансферазы (КOMT) по влиянию на продление времени «включения» не выявило существенных различий [46].
Фармакокинетический профиль препаратов из группы АДР представлен в табл. 1.
В последние годы все большее внимание уделяется методу постоянной дофаминергической стимуляции. Именно пульсирующая стимуляция постсинаптических рецепторов считается важнейшим условием для развития лекарственных дискинезий и моторных флюктуаций. Неравномерная стимуляция дофаминовых рецепторов вызывает вторичные изменения в синтезе белка, сопровождается увеличением образования энкефалинов, динорфина, которые в свою очередь нарушают активность стриопаллидарных кругов и формируют патологический паттерн нейрональной активности, лежащий в основе дискинезий [49]. Реализация принципа постоянной равномерной стимуляции постсинаптических структур нашла отражение в использовании интрадуоденальных инфузий леводопы, подкожного введения апоморфина с помощью помпы. Как показал клинический опыт, таким путем может быть достигнут больший контроль двигательной активности с сокращением периодов «выключения» и регрессом дискинезий [50]. Альтернативным способом введения, обеспечивающим поддержание постоянной концентрации препарата в крови, является использование трансдермальных систем. Несомненным преимуществом трансдермальных систем является полная независимость фармакокинетики препарата от моторики желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), нарушение которой характерно для всех стадий Б.П. Кроме того, такой способ введения является альтернативным для больных с хроническим эрозивно-язвенным поражением ЖКТ, печеночной недостаточностью, лиц, принимающих большое количество лекарственных препаратов, а также больных с нарушением глотания.
На сегодняшний день известно несколько препаратов для лечения БП, имеющих трансдермальный способ введения. Это ротиготин (ньюпро), получивший наибольшее распространение, а также эрголиновый агонист лизурид. Кроме того, проводятся клинические испытания трансдермальной формы леводопы (ND0611) [51].
Ротиготин относится к числу неэрголиновых агонистов D1−3-рецепторов и имеет структурное сходство с дофамином и апоморфином. Он является агонистом 5НТ1А-рецепторов и антагонистом α-2В-адренорецепторов. Ротиготин не взаимодействует с 5НТ2В-рецепторами, поэтому его применение не приводит к повышению риска фиброза. Ротиготин выпускается в виде трехслойного пластыря, состоящего из эластичной основы, самоклеющейся матрицы, содержащей активное вещество, и защитной пленки. Постепенное высвобождение обеспечивает стабильную концентрацию препарата в плазме в течение 24 ч. На сегодняшний день проведено 2 плацебо-контролируемых исследования, посвященных изучению эффективности ротиготина на ранних стадиях БП (одно из них касалось сравнения с ропиниролом), и 2 открытых проспективных. В сравнении с плацебо ротиготин приводил к снижению суммарного балла по III разделу (моторные проявления) шкалы UPDRS на 3,98 балла, тогда как в группе плацебо-терапии наблюдалось ухудшение на 1,31 балла (р<0,0001). Улучшение наблюдалось у 48% пациентов, получавших препарат [52]. Отчетливая динамика отмечалась уже к 4-й неделе наблюдения при использовании терапевтических доз. В исследовании, целью которого было сравнение ротиготина с ропиниролом, положительный эффект отмечался у 52% больных, получавших ротиготин, 68% — лечившихся ропиниролом и 30% в группе плацебо-терапии [53]. Улучшение по шкале UPDRS составило 6,83 балла у лечившихся ротиготином и 10,8 балла — ропиниролом. Надо отметить, что в этом исследовании средняя доза ропинирола была более высокой (до 24 мг в сутки), чем обычно использующаяся в клинических исследованиях для достижения эффекта. В открытой фазе этого исследования ротиготин назначался в дозе 8 мг в сутки в течение 1-го года, а далее в дозе 16 мг в сутки. Продолжительность наблюдения составила 6 лет. Применение ротиготина позволяло сдерживать темп нарастания двигательных симптомов. Через 4 года терапии суммарный балл по II и III разделам шкалы UPDRS оставался ниже уровня на момент начала «слепого» периода исследования [54].
Ротиготин оказался эффективен в комбинированной терапии при совместном назначении с препаратами леводопы на развернутых стадиях БП [55]. В плацебо-контролируемом исследовании PREFER [56] ротиготин титровался до дозы либо 8, либо 12 мг в сутки. Пациенты получали оптимальную дозу в течение 6 мес. По окончании лечения снижение времени «выключения» на 30% отмечалось у 56,6% пациентов. Среднее уменьшение продолжительности периода «выключения» составило 2,7 и 2,1 ч, а суммарный балл по III разделу шкалы UPDRS снизился на 3,4 и 5,3 балла в группах, получавших ротиготин в дозах 8 и 12 мг в сутки соответственно.
В плацебо-контролируемом исследовании CLEOPATRA-PD [57] у больных с моторными флюктуациями эффективность ротиготина сравнивалась с прамипексолом. Положительный эффект был отмечен у 67% (134 из 200) пациентов, получавших прамипексол, и 60% (120 из 201) получавших ротиготин. В группе плацебо улучшение отмечалось у 30% больных. Длительность лечения составила 4 мес. Среднее уменьшение продолжительности периодов «выключения» на фоне лечения ротиготином составило 2,5 ч, прамипексолом — 2,8 ч, при плацебо-терапии — 0,9 ч
В исследованиях CLEOPATRA-PD [56] и RECOVER [58] на фоне регресса двигательных расстройств отмечено улучшение качества жизни по шкале его оценки PDQ-39. Так, в исследовании RECOVER средний балл по этой шкале снизился на 6,9 балла (р=0,0002).
Удобный способ применения и хорошая переносимость обусловили высокую приверженность к терапии ротиготином, в среднем 90%, как в исследованиях на ранних, так и на развернутых стадиях БП [55, 56].
В кабинетах экстрапирамидной патологии неврологических отделений амбулаторно-поликлинической сети Москвы, а также на кафедре неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова было проведено открытое исследование эффективности применения трансдермальной формы ротиготина (ньюпро) у больных с начальными и развернутыми cтадиями БП.
В исследование вошли 30 пациентов в возрасте от 57 до 68 лет. В режиме монотерапии ньюпро получали 12 пациентов, остальные 18 — в комбинации с препаратами леводопы (ее доза не менялась на протяжении всего исследования). Продолжительность наблюдения за больными составила 8 нед. Суточная доза ньюпро титровалась от 2 мг до максимально переносимой. Средняя доза препарата при монотерапии составила 5,6±2,8 мг в сутки, при комбинированной терапии — 6,9±2,1 мг в сутки. К концу исследования у 61% пациентов из группы монотерапии и 63% пациентов из группы комбинированной терапии отмечалось хорошее или очень хорошее улучшение по шкале Глобального клинического впечатления. Динамика по II и III разделам шкалы UPDRS в обеих группах представлена в табл. 2. При монотерапии снижение суммарного балла по II разделу шкалы UPDRS составило 44%, по III разделу — 31% (р<0,05). Специально проведенный анализ динамики моторных и немоторных симптомов с использованием опросника для самостоятельного заполнения «Карта самочувствия пациента» показал, что наибольшие изменения отмечались в его подразделах «Движение», «Нарушения сна», «Немоторные симптомы», «Настроение» (см. рисунок). Паценты оценивали выраженность симптомов по 5-балльной системе: 0 — никогда; 1 — изредка; 2 — иногда; 3 — часто; 4 — все время.
В подразделе «Движение» пациенты отмечали, что уменьшились скованность в утренние часы и дрожание рук, улучшилась способность к передвижению, четче стала речь. При 1-м визите 63% пациентов жаловались на нарушения сна и чувство усталости днем. К концу исследования их число снизилось до 24%. Большинство больных подчеркивали, что на фоне применения пластыря ньюпро они стали реже просыпаться ночью, им стало легче поворачиваться в постели. Как показало исследование, увеличение двигательной активности, улучшение мелкой моторики рук, походки наблюдалось в среднем через 3—4 нед терапии, хотя отдельные пациенты, особенно получавшие ньюпро в комбинации с леводопой, отмечали положительный эффект уже на 1-й неделе лечения. Улучшение двигательной активности и качества сна отражалось и на общем фоне настроения: до лечения 7 из 30 пациентов в подразделе шкалы «Настроение» отметили потерю интереса к жизни и 6 — что они не получают удовольствия от вещей, которые раньше их радовали. Уже к 6-й неделе терапии общее число таких пациентов сократилось до 7, однако и у этих больных степень представленности симптомов значительно снизилась.
Побочные эффекты наблюдались у 6 из 30 пациентов: ортостатическая гипотензия (2 человека), жжение и покраснение в области пластыря (1), тошнота, снижение аппетита (1), головокружение (1), тревожность, трудности при засыпании (1), сонливость днем (1). Тошнота, снижение аппетита наблюдались в начале титрации дозы и проходили через несколько дней. Головокружение и сонливость носили дозозависимый характер и ограничивали дальнейшее наращивание дозы. У всех пациентов степень выраженности побочных реакций была расценена как легкая и не приводила к выбыванию пациента из исследования. Спектр наблюдаемых побочных эффектов соответствует данным, полученным в рандомизированных исследованиях с применением ротиготина, где самыми частыми нежелательными проявлениями были местные реакции, тошнота, головокружение, сонливость [55, 56]. Для предотвращения кожных реакций рекомендуется ежедневно менять область прикрепления пластыря. Повторное наклеивание на одно и то же место допускается не ранее чем через 14 дней. При появлении покраснения или отечности необходимо использование увлажняющих кремов, а при более значимых изменениях — кортикостероидных мазей и антигистаминовых препаратов. При выраженных кожных реакциях необходима отмена препарата.
Обшей рекомендацией по снижению частоты тошноты на фоне применения АДР является использование антагониста периферических дофаминовых рецепторов домперидона в первые 2 нед. Дискинезии также могут возникать при применении ротиготина, особенно в комбинации с леводопой. Тактика постепенного наращивания дозы и снижения среднесуточных доз леводопы помогает снизить их риск. Так как защитный слой пластыря содержит алюминий, необходимо удалять пластырь при проведении МРТ или кардиоверсии во избежание ожогов в месте его наложения. Не следует резко прерывать лечение ньюпро (как и другими АДР), так как возможно рикошетное усиление симптоматики Б.П. Рекомендуются либо постепенное снижение дозировки на 2 мг через день, либо одномоментная замена на другой агонист в эквивалентной дозе.
Таким образом, как показало исследование, трансдермальная форма ротиготина ньюпро является эффективным препаратом для лечения как начальных, так и развернутых стадий Б.П. При терапии начальных стадий заболевания эффективная доза ньюпро составляет 4—8 мг в сутки, для лечения развернутых стадий в комбинации с леводопой — 6—8 мг в сутки. Увеличивать дозу препарата следует постепенно, удваивая через неделю; вместе с тем могут проявляться индивидуальные особенности, требующие более длительного периода адаптации к той или иной дозировке. Переносимость препарата как по нашим наблюдениям, так и по данным рандомизированных исследований хорошая. Частота наиболее распространенных кожных реакций не превышает 10%. Соблюдение правил наложения пластыря с регулярной переменой места его прикрепления позволяет ее уменьшить.
Новая форма препарата (трансдермальный пластырь) оптимальна для пациентов с БП, так как биодоступность ньюпро не зависит от состояния ЖКТ, препарат не подвергается первичному печеночному метаболизму. Он прост и удобен в применении, что обеспечивает высокую приверженность пациентов к лечению. Ньюпро применяется 1 раз в сутки и обеспечивает непрерывную стабильную концентрацию ротиготина на протяжении 24 ч.
В исследованиях CLEOPATRA-PD [56] и RECOVER [58] на фоне регресса двигательных расстройств отмечено улучшение качества жизни по шкале его оценки PDQ-39. Так, в исследовании RECOVER средний балл по этой шкале снизился на 6,9 балла (р=0,0002).
Удобный способ применения и хорошая переносимость обусловили высокую приверженность к терапии ротиготином, в среднем 90%, как в исследованиях на ранних, так и на развернутых стадиях БП [55, 56].
В кабинетах экстрапирамидной патологии неврологических отделений амбулаторно-поликлинической сети Москвы, а также на кафедре неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова было проведено открытое исследование эффективности применения трансдермальной формы ротиготина (ньюпро) у больных с начальными и развернутыми cтадиями БП.
В исследование вошли 30 пациентов в возрасте от 57 до 68 лет. В режиме монотерапии ньюпро получали 12 пациентов, остальные 18 — в комбинации с препаратами леводопы (ее доза не менялась на протяжении всего исследования). Продолжительность наблюдения за больными составила 8 нед. Суточная доза ньюпро титровалась от 2 мг до максимально переносимой. Средняя доза препарата при монотерапии составила 5,6±2,8 мг в сутки, при комбинированной терапии — 6,9±2,1 мг в сутки. К концу исследования у 61% пациентов из группы монотерапии и 63% пациентов из группы комбинированной терапии отмечалось хорошее или очень хорошее улучшение по шкале Глобального клинического впечатления. Динамика по II и III разделам шкалы UPDRS в обеих группах представлена в табл. 2. При монотерапии снижение суммарного балла по II разделу шкалы UPDRS составило 44%, по III разделу — 31% (р<0,05). Специально проведенный анализ динамики моторных и немоторных симптомов с использованием опросника для самостоятельного заполнения «Карта самочувствия пациента» показал, что наибольшие изменения отмечались в его подразделах «Движение», «Нарушения сна», «Немоторные симптомы», «Настроение» (см. рисунок). Паценты оценивали выраженность симптомов по 5-балльной системе: 0 — никогда; 1 — изредка; 2 — иногда; 3 — часто; 4 — все время.
В подразделе «Движение» пациенты отмечали, что уменьшились скованность в утренние часы и дрожание рук, улучшилась способность к передвижению, четче стала речь. При 1-м визите 63% пациентов жаловались на нарушения сна и чувство усталости днем. К концу исследования их число снизилось до 24%. Большинство больных подчеркивали, что на фоне применения пластыря ньюпро они стали реже просыпаться ночью, им стало легче поворачиваться в постели. Как показало исследование, увеличение двигательной активности, улучшение мелкой моторики рук, походки наблюдалось в среднем через 3—4 нед терапии, хотя отдельные пациенты, особенно получавшие ньюпро в комбинации с леводопой, отмечали положительный эффект уже на 1-й неделе лечения. Улучшение двигательной активности и качества сна отражалось и на общем фоне настроения: до лечения 7 из 30 пациентов в подразделе шкалы «Настроение» отметили потерю интереса к жизни и 6 — что они не получают удовольствия от вещей, которые раньше их радовали. Уже к 6-й неделе терапии общее число таких пациентов сократилось до 7, однако и у этих больных степень представленности симптомов значительно снизилась.
Побочные эффекты наблюдались у 6 из 30 пациентов: ортостатическая гипотензия (2 человека), жжение и покраснение в области пластыря (1), тошнота, снижение аппетита (1), головокружение (1), тревожность, трудности при засыпании (1), сонливость днем (1). Тошнота, снижение аппетита наблюдались в начале титрации дозы и проходили через несколько дней. Головокружение и сонливость носили дозозависимый характер и ограничивали дальнейшее наращивание дозы. У всех пациентов степень выраженности побочных реакций была расценена как легкая и не приводила к выбыванию пациента из исследования. Спектр наблюдаемых побочных эффектов соответствует данным, полученным в рандомизированных исследованиях с применением ротиготина, где самыми частыми нежелательными проявлениями были местные реакции, тошнота, головокружение, сонливость [55, 56]. Для предотвращения кожных реакций рекомендуется ежедневно менять область прикрепления пластыря. Повторное наклеивание на одно и то же место допускается не ранее чем через 14 дней. При появлении покраснения или отечности необходимо использование увлажняющих кремов, а при более значимых изменениях — кортикостероидных мазей и антигистаминовых препаратов. При выраженных кожных реакциях необходима отмена препарата.
Обшей рекомендацией по снижению частоты тошноты на фоне применения АДР является использование антагониста периферических дофаминовых рецепторов домперидона в первые 2 нед. Дискинезии также могут возникать при применении ротиготина, особенно в комбинации с леводопой. Тактика постепенного наращивания дозы и снижения среднесуточных доз леводопы помогает снизить их риск. Так как защитный слой пластыря содержит алюминий, необходимо удалять пластырь при проведении МРТ или кардиоверсии во избежание ожогов в месте его наложения. Не следует резко прерывать лечение ньюпро (как и другими АДР), так как возможно рикошетное усиление симптоматики Б.П. Рекомендуются либо постепенное снижение дозировки на 2 мг через день, либо одномоментная замена на другой агонист в эквивалентной дозе.
Таким образом, как показало исследование, трансдермальная форма ротиготина ньюпро является эффективным препаратом для лечения как начальных, так и развернутых стадий Б.П. При терапии начальных стадий заболевания эффективная доза ньюпро составляет 4—8 мг в сутки, для лечения развернутых стадий в комбинации с леводопой — 6—8 мг в сутки. Увеличивать дозу препарата следует постепенно, удваивая через неделю; вместе с тем могут проявляться индивидуальные особенности, требующие более длительного периода адаптации к той или иной дозировке. Переносимость препарата как по нашим наблюдениям, так и по данным рандомизированных исследований хорошая. Частота наиболее распространенных кожных реакций не превышает 10%. Соблюдение правил наложения пластыря с регулярной переменой места его прикрепления позволяет ее уменьшить.
Новая форма препарата (трансдермальный пластырь) оптимальна для пациентов с БП, так как биодоступность ньюпро не зависит от состояния ЖКТ, препарат не подвергается первичному печеночному метаболизму. Он прост и удобен в применении, что обеспечивает высокую приверженность пациентов к лечению. Ньюпро применяется 1 раз в сутки и обеспечивает непрерывную стабильную концентрацию ротиготина на протяжении 24 ч.