Шизофрения — психическое заболевание, распространенность которого в мире достигает 1% [1, 2], а его хроническое рецидивирующее течение обусловливает тяжелые когнитивные, эмоциональные и другие нарушения [3, 4]. Несмотря на достижения мировой психиатрии, ее этиология и патогенез изучены недостаточно [5, 6].

Основной метод лечения шизофрении — использование антипсихотических препаратов (нейролептики) [7], воздействие которых обусловлено в первую очередь антагонизмом к дофаминовым рецепторам. Нейролептики традиционно делят на два поколения. Первое поколение состоит из типичных (классические) нейролептиков, обладающих высокой аффинностью к рецепторам дофамина, особенно D2-типа в ЦНС. Второе поколение — атипичные антипсихотики, обладающие высоким сродством к рецепторам серотониновым, а также дофаминовым, холин-, гистамин- и адренергическим [8]. Наиболее выраженным мультирецепторным действием обладают клозапин, оланзапин и сероквель. Следует отметить, что хлорпромазин, относящийся к классу типичных антипсихотиков первого поколения, имеет довольно широкий спектр активности, в то время как рисперидон и зипразидон из класса атипичных антипсихотиков являются выраженными антагонистами D2- и D3-рецепторов [9].

Типичные нейролептики эффективны в отношении позитивных симптомов (галлюцинации и бред), но связаны с высоким риском возникновения неблагоприятных побочных эффектов, в первую очередь экстрапирамидных [10]. Терапевтическое (антипсихотическое) действие развивается при блокаде 60—80% D2-рецепторов, в то время как блокада 75—80% данных рецепторов уже приводит к острым экстрапирамидным нарушениям [11, 12]. Таким образом, пересечение желаемого и неблагоприятного уровней блокады D2-рецепторов при терапии типичными антипсихотиками неизбежно.

Проблема экстрапирамидных расстройств, осложняющих терапию с использованием препаратов антипсихотического действия, была признана вскоре после введения нейролептиков в клиническую практику [13]. Изучение антипсихотикиндуцированных экстрапирамидных расстройств крайне важно, так как они могут ухудшать качество жизни пациента, приводить к инвалидизации и низкой приверженности к лечению вплоть до отказа от него и соответственно к рецидиву заболевания [14]. Риск развития нейролептических побочных эффектов экстрапирамидного спектра, естественно, не относится только к шизофрении, он возможен при лечении антипсихотиками и других заболеваний (расстройства шизофренического спектра и обcессивно-компульсивные, нарушения поведения при деменции) [15].

Выделяют четыре основных экстрапирамидных синдрома в рамках побочных эффектов антипсихотиков: паркинсонизм, акатизия, острая дистония и поздняя (тардивная) дискинезия. Клинические симптомы этих синдромов хорошо описаны [16, 17]. Наиболее грозным осложнением является поздняя дискинезия, являющаяся потенциально необратимым двигательным гиперкинетическим расстройством, которое развивается у 20—30% пациентов, находящихся на длительной антипсихотической терапии [18].

Появление и развитие новых антипсихотических препаратов (рисперидон, оланзапин, кветиапин и др.) с 90-х годов сопровождалось большими надеждами относительно лекарственной безопасности. Антипсихотики второго поколения были смоделированы на прототипе клозапина [19] и оказались эффективны как для позитивных, так и негативных симптомов шизофрении. Пациенты, находящиеся на терапии атипичными нейролептиками, менее подвержены риску развития побочных эффектов экстрапирамидного спектра, хотя у них более вероятны увеличение массы тела и расстройства обмена веществ [20, 21]. Следует отметить, что такого рода метаболические побочные эффекты могут быть вызваны и типичными антипсихотиками, но высокий риск кардиоваскулярных осложнений атипичных антипсихотиков относительно типичных не подтвердился [22]. Терапевтическое действие атипичных нейролептиков в основном связано с блокадой серотониновых рецепторов (главным образом 5HT2А) и в некоторой степени антагонизмом к D2-рецепторам, что обусловливает более низкий риск развития побочных нарушений экстрапирамидного спектра по сравнению с препаратами первой генерации, но все же не исключает их полностью [23]. Наличие и выраженность моторных нарушений различаются среди препаратов второго поколения: клозапин имеет самый низкий риск их развития, а рисперидон — самый высокий.

Таким образом, антипсихотики второго поколения не вполне оправдали ожидания клиницистов относительно их безопасности, и осложнения психотропной терапии экстрапирамидного спектра остаются клинически важными в эпоху их применения [24].

Экстрапирамидные побочные эффекты антипсихотиков остаются актуальной проблемой и в связи с тем, что типичные нейролептики до сих пор достаточно распространены [25]. Это обусловлено как экономическими факторами, так и наличием депо-препаратов среди данной группы лекарственных средств, что помогает повысить приверженность пациентов к терапии.

В настоящее время имеются данные о влиянии различных факторов на риск развития экстрапирамидных побочных эффектов антипсихотиков. К ним относят факторы демографические (пожилой возраст, женский пол, негроидная раса), клинические (органическое поражение головного мозга, высокие дозы или кумулятивное воздействие антипсихотиков, продолжительность психического расстройства без лечения и плохой ответ на фармакотерапию) и окружающей среды (курение, алкогольная зависимость, сопутствующая терапия и диета) [26, 27]. Отдельно можно выделить генетические факторы — это подтверждают исследования [28—30], в которых был выявлен сходный ответ на терапию и развитие нежелательных эффектов у монозиготных близнецов и родственников первой степени родства.

Достижения в области фармакогенетики привели к открытию различных полиморфизмов генов, ответственных за фармакокинетику и фармакодинамику антипсихотиков. К фармакокинетическим аспектам фармакогенетики относят наследственную изменчивость, которая затрагивает метаболизм лекарственных средств в организме человека и выражается в различной активности ферментов, метаболизирующих препараты. К фармакодинамическим аспектам воздействия препарата относят функциональное состояние рецепторов и молекул-мишеней лекарственного средства. Генетические полиморфизмы в данном случае выражаются не в изменении скорости метаболизма препарата, а в самой возможности достижения желаемого эффекта или повышении риска побочных реакций [31]. Основные результаты проведенных исследований фармакокинетических и фармакодинамических генетических маркеров, влияющих на риск развития экстрапирамидных нарушений при лечении антипсихотиками, приведены в таблице.

Несмотря на то что создано большое количество антипсихотических препаратов первой и второй генерации, оптимальный ответ на терапию удается получить далеко не всегда. Один и тот же препарат показывает разную эффективность у разных пациентов. Одной из причин этого считают генетические различия в системе ферментов цитохромов Р450. CYP2D6, CYP1A2, CYP3A4 и CYP3A5 — главные ферменты в метаболизме антипсихотических препаратов. Полиморфизмы генов этих белков связаны с измененными плазменными уровнями антипсихотиков. Мультиаллельная природа комплекса этих ферментов проявляется в различной выраженности фенотипа в зависимости от комбинаций аллельных вариантов. Выделяют «медленные», «промежуточные», «быстрые» (нормальные) и «ультрабыстрые» метаболизаторы лекарственных веществ [32]. Низкий уровень ферментативной активности приводит к высокой концентрации препарата в плазме крови, что является предиктором для развития побочных реакций, в свою очередь высокая активность фермента снижает содержание препарата в плазме и соответственно его эффективность [33]. Следовательно, стандартное дозирование может привести к повышенным концентрациям препаратов в плазме и даже токсическим реакциям у пациентов, имеющих медленный тип метаболизма [34].

CYP2D6 — наиболее хорошо изученный фермент семейства цитохромов, метаболизирующий 25% всех лекарственных препаратов и 80% антипсихотиков и антидепрессантов [35]. Основные полиморфизмы, вызывающие измененный тип метаболизма антипсихотиков в европеоидной популяции: CYP2D6*3, CYP2D6*4, CYP2D6*5 и CYP2D6*6 [36]. Распределение генотипов значительно отличается между этносами: 1—2% европеоидов являются носителями генотипов метаболизаторов «ультрабыстрых», 5—10% — «медленных», при этом 1—2% азиатов — носители аллелей «медленных» метаболизаторов, а 30—40% населения Северной Африки — «ультрабыстрых» и только 1% — «медленных» [37]. Уровень метаболизма сильно влияет на требуемую дозировку антипсихотиков: например, носители «медленных» аллелей CYP2D6 (т.е. *3, *4, *5 и *6) могут иметь на 80% более высокие концентрации рисперидона в сыворотке крови по сравнению с гомозиготными носителями дикого типа CYP2D6*1 [38].

К настоящему моменту проблема экстрапирамидных побочных эффектов с точки зрения фармакогенетики CYP2D6 хорошо исследована [39—41]. Некоторые авторы пришли к выводам об отсутствии влияния полиморфизмов CYP2D6 на безопасность терапии антипсихотиками [40—43], но появляется все больше доказательств взаимосвязи носительства мутантных вариантов CYP2D6 и высокого риска развития ранних экстрапирамидных расстройств [44, 45] и поздней дискинезии [46—48]. Проведенный W. Fleeman и соавт. [49] метаанализ проспективных исследований показал достоверное влияние носительства мутантных аллелей CYP2D6 («медленный» тип метаболизма) на повышенный риск развития экстрапирамидных побочных эффектов.

CYP1A2 является еще одним представителем семейства ферментов цитохрома P450, который метаболизирует такие антипсихотики, как клозапин и оланзапин. Одной из особенностей фермента является высокая индуцируемость курением, что приводит соответственно к уменьшению концентрации антипсихотика в крови [50]. Ген CYP1A2 имеет полиморфизмы *1 °F (−163C>A) и *1C (−3860G>A). Проводились исследования по поиску ассоциации между полиморфизмом CYP1A2*1 °F и поздней дискинезией, выводы которых неоднозначны. Выявлено [47, 51], что длительная антипсихотическая терапия, проводимая у пациентов с генотипом CYP1A2*1 °F C/C, чаще приводит к экстрапирамидным побочным эффектам, чем у пациентов, являющихся носителями аллеля А. Однако некоторые исследователи [52, 53] не нашли значительной связи между полиморфизмом *1 °F (–163C>A) и развитием экстрапирамидных расстройств при приеме антипсихотиков.

Сообщалось [54, 55], что полиморфизмы генов CYP2C19 и CYP3A4 влияют на уровень клозапина в плазме крови, но роль в развитии экстрапирамидных побочных эффектов антипсихотической терапии хорошо не изучена. Только в двух исследованиях [40, 56] изучалась роль CYP3A4 и CYP3A5 в развитии экстрапирамидных расстройств, но результаты были отрицательными.

На основании генетического тестирования и установления носительства полиморфизмов генов цитохромов Р450 можно спрогнозировать развитие побочных эффектов, в том числе экстрапирамидных расстройств и поздней дискинезии на фоне антипсихотической терапии, а также рассчитать начальную дозировку назначаемого препарата. Однако в рутинную психиатрическую практику генетическое тестирование пока не введено ввиду отсутствия достаточной доказательной базы.

Гликопротеин Р экспрессируется на цитоплазматических мембранах клеток в различных органах и тканях человека, в том числе эндотелиоцитах гематоэнцефалического барьера. Гликопротеин Р функционирует как АТФ-зависимый насос, ограничивая проникновение в ЦНС и ускоряя выведение различных субстратов, в том числе антипсихотиков. Тем самым активность транспортера влияет на внутримозговую концентрацию препарата и определяет индивидуальный ответ на лечение [57].

Ген MDR1, кодирующий гликопротеин Р, имеет несколько значимых полиморфизмов. В настоящее время активно изучается клиническая значимость четырех полиморфных маркеров, представляющих собой замену в нуклеотидной последовательности ДНК, — G2677T, G2677, C1236T, C3435T.

Что касается индуцированных антипсихотиками побочных эффектов, в частности экстрапирамидных нарушений, то проведенные исследования дали неоднозначный ответ. Некоторые авторы [56] не нашли ассоциации между полиморфизмом С3435Т MDR1 и развитием поздней дискинезии, другие исследователи [58] продемонстрировали положительные результаты. Проводились также исследования относительно риска развития острых экстрапирамидных расстройств: в одних работах [59] была установлена связь полиморфизмов MDR1 и экстрапирамидных нарушений, в других [60] — был получен отрицательный результат. В целом необходимы дальнейшие исследования, чтобы оценить роль полиморфизмов MDR1 в возникновении побочных эффектов.

В соответствии с дофаминовой гипотезой предполагается, что при шизофрении имеет место повышение активности дофаминовой системы мозга с увеличением выделения дофамина, усилением дофаминовой нейротрансмиссии и гиперчувствительностью дофаминовых рецепторов, т. е. предполагается, что дофаминовые нейроны находятся в гиперактивном состоянии [61, 62]. Антидофаминергический эффект антипсихотиков первого и второго поколения является основным механизмом их действия. Дофамин имеет несколько подтипов рецепторов: D1, D2, D3, D4, D5, но только D2, D3, D4 широко изучаются в области фармакогенетики. Антипсихотики снижают передачу нервных импульсов в тех системах мозга, где их передатчиком является дофамин, в том числе в ответственной за развитие экстрапирамидных побочных эффектов нигростриальной области [62, 63]. Поэтому генетическая вариабельность рецепторов дофамина, влияющая на их плотность, экспрессию и активность, является важным фактором в регуляции индивидуального ответа на лечение.

DRD2. Все антипсихотики в той или иной степени блокируют D2-рецепторы [64]. Полиморфизмы гена DRD2 были исследованы наиболее интенсивно, среди них −141C Ins/Del (rs1799732), Taq1A (rs1800497), A-241G (rs1799978), Ser311Cys (rs1801028) и Taq1B (rs1079597) [65]. Проведенные метаанализы продемонстрировали взаимосвязь между полиморфизмом Taq1A гена DRD2 и развитием поздней дискинезии на фоне терапии антипсихотиками [53, 66]. В метаанализе, проведенном С. Zai и соавт. [66], было установлено: аллель А2 и генотип А2/A2 связаны с повышенным риском развития поздней дискинезии. По сравнению с гомозиготами A1/A1 и гетерозиготами A1/A2, гомозиготы с A2/A2-генотипом имеют на 50% выше риск развития двигательных расстройств (OR=1,50). В последующем метаанализе, проведенном P. Bakker и соавт. [53], изложенные результаты были подтверждены, и авторы пришли к выводу, что носительство аллеля A1 приводит к снижению плотности D2-рецепторов в стриатуме, что в свою очередь уменьшает антагонизм антипсихотиков к дофаминовым рецепторам и снижает риск развития поздней дискинезии. В исследованиях, проведенных в европейской [66], индийской [67], японской [68] и корейской [69] популяциях, были получены результаты, опровергающие ассоциацию между этим полиморфизмом и риском поздней дискинезии. По данным исследования полиморфизма Taq1B [70], было установлено, что гомозиготы B2/B2 более восприимчивы к развитию поздней дискинезии. Для других полиморфизмов DRD2, в том числе –141C Ins/Del и Ser311Cys, связь с развитием экстрапирамидных нейролептических расстройств установлена не была [68, 69, 71, 72].

DRD3. Из полиморфизмов гена DRD3 только Ser9Gly широко исследовался на предмет ассоциации с риском развития побочных антипсихотических моторных эффектов. Аллель Gly, ранее изученный на ассоциацию с клиническим ответом на антипсихотические препараты, также связан с более высоким риском развития поздней дискинезии, что было подтверждено в двух ранних метаанализах [53, 73] в некоторых ретроспективных исследованиях, проведенных в американской, российской и азиатской популяциях [56, 71, 74]. Однако метаанализ, проведенный H. Tsai и соавт. [75], показал незначительную связь: носители аллеля Gly несколько более подвержены риску развития поздней дискинезии по сравнению с носителями, у которых данный аллель отсутствует. Результаты исследования CATIE (Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness) [43] не подтвердили связь между Ser9Gly и поздними экстрапирамидными расстройствами. Данный полиморфизм исследовался также на предмет развития острых экстрапирамидных синдромов. Например, P. Eichhammer и соавт. [76] сообщили об учащении развития акатизии среди носителей аллеля Gly, однако два других исследования [77, 78] дали в этом отношении отрицательные результаты.

DRD4 не изучен так широко, как DRD2 и DRD3. Тем не менее некоторые исследования [66, 67, 79] дали положительные результаты на предмет ассоциации риска развития поздней дискинезии и полиморфизмов DRD4, но эти работы нуждаются в дальнейшей репликации, тем более что в исследовании корейской популяции [80] таких ассоциаций найдено не было.

DRD1 и DRD5. Ген DRD1 также изучен недостаточно и результаты малочисленных исследований неоднозначны. I. Lai и соавт. [81] нашли ассоциацию полиморфизма rs4532 с поздней дискинезией. Однако в других исследованиях [82] связь полиморфизмов DRD1 с развитием антипсихотикиндуцированных экстрапирамидных симптомов не была обнаружена.

Полиморфизмы гена DRD5 к настоящему времени интенсивно не исследовались, их возможная клиническая значимость может быть продемонстрирована только в будущем.

Переносчик дофамина (DAT1) осуществляет трансмембранный транспорт дофамина из синаптической щели. Нарушения функции DAT, обусловленные вариантами полиморфизма гена, приводят к изменениям концентрации дофамина в синаптической щели и влияют на характеристики передачи нервного импульса. Было установлено, что пациенты с клиническими проявлениями поздней дискинезии, имеют более низкий уровень белка-транспортера [83]. Однако в исследованиях, проведенных в еврейской и индийской популяциях [68, 84], ассоциации между полиморфизмами гена DAT1 и развитием поздней дискинезии найдено не было.

Катехол-О-метилтрансфераза (COMT) — цитозольный фермент, играющий важную роль в распаде катехоламинов, в том числе дофамина. Известно, что его активность оказывает влияние на терапевтическую реакцию при приеме антипсихотиков. Ген COMT расположен на хромосоме 22q11.21. Полиморфизм Val108Met может вызывать существенные изменения в активности фермента. У гомозигот по аллелю Met активность фермента катехол-О-метилтрансферазы в 3—4 раза ниже по сравнению с гомозиготами по аллелю Val, в свою очередь гетерозиготы Met/Val имеют промежуточную активность фермента. Другими словами, носительство аллеля Val приводит к низкой концентрации дофамина в синапсах за счет его быстрой редукции [73]. Полиморфизм гена СОМТ представляет интерес и в отношении экстрапирамидных расстройств, вызываемых антипсихотиками. При обследовании японской и китайской популяций ассоциации Val108Met с экстрапирамидными расстройствами обнаружено не было [85, 86]. Проведенный P. Bekker и соавт. [53] метаанализ, в который было включено пять исследований, охватывающих 1089 пациентов, из которых 382 страдали поздней дискинезией и 707 не имели экстрапирамидных расстройств, показал, что носители аллеля Met менее склоны к развитию поздней дискинезии (OR=0,66). Авторы метаанализа пришли к заключению, что пациенты с генотипом Val/Val имеют на 51% более высокий риск развития поздней дискинезии. Данный полиморфизм был изучен и в рамках острых экстрапирамидных расстройств [87].

Исследовались также гены других ферментов, задействованных в обмене дофамина, таких как моноаминоксидаза (МАО) типа, А и В, на предмет влияния на риск развития экстрапирамидных расстройств, но их роль при обследовании в японской и европейской популяций не была доказана [85, 88].

Регулятор G-белка сигнализации 2 (RGS2) модулирует передачу сигнала в дофаминовых рецепторах, в связи с чем функциональные варианты в гене могут влиять на развитие экстрапирамидных расстройств при лечении антипсихотическими препаратами. В двух исследованиях [89, 90] была показана ассоциация риска развития экстрапирамидных расстройств с полиморфизмом RGS2 (rs4606). Однако в одном из других исследований [91] был получен отрицательный результат. Таким образом, несомненно, RGS2 заслуживает дальнейшего изучения.

Везикулярный транспортер моноаминов (VMAT 2) — транспортный белок, переносящий моноамины (дофамин, серотонин, норадреналин, ГАМК и т. д.), содержащиеся в цитозоле нейрона, в синаптический пузырек, используя протонный градиент. Роль VMAT2 в регуляции освобождения нейротрансмиттеров делает его привлекательным для изучения при психических расстройствах, в патогенезе которых эти системы задействованы. VMAT2 также является мишенью для таких средств, как тетрабеназин, который используется в терапии ряда гиперкинетических расстройств, в том числе поздней дискинезии [92, 93]. VMAT2 кодируется геном SLC18A2 и экспрессируется преимущественно в головном мозге [94]. В исследовании, проведенном C. Zai и соавт. [95], была показана роль полиморфизмов rs363390, rs363224, rs14240 в возникновении и развитии поздней дискинезии при длительной терапии антипсихотиками. В данном исследовании речь шла о взаимодействии полиморфизма rs363224 с функциональным полиморфизмом rs6277 (C957T) DRD2, что подтверждает дофаминовую гипотезу возникновения поздней дискинезии. Высокая экспрессия VMAT2 и/или его гиперфункция приводит к чрезмерной восприимчивости к дофамину и, как следствие, повышенному риску развития поздней дискинезии.

В области риска развития побочных эффектов экстрапирамидного спектра наиболее изучены гены HTR2A и HTR2C, хотя результаты отдельных исследований противоречат друг другу. В ряде исследований было установлено, что C-аллель в полиморфизме T102C (rs6313) HTR2A связан с недостаточной реакцией на антипсихотическую терапию [96] и ассоциирован с риском развития поздних экстрапирамидных расстройств [66, 97, 98]. В метаанализе [99], который включал 635 пациентов (256 — с симптомами поздней дискинезии и 379 — без них), было обнаружено, что носители C-аллеля имеют на 64% выше риск развития поздней дискинезии, чем гомозиготы T/T (OR=1,64, р=0,004). Тем не менее в некоторых более поздних исследованиях [44, 100, 101], проведенных в трех различных этнических группах (индийцы, афро-карибская этническая группа и американцы смешанных национальностей) эти данные не были подтверждены. Параллельно аллель С полиморфизма T102C исследовался в плане риска развития острых экстрапирамидных нарушений при проведении антипсихотической терапии [102]. Были получены также положительные результаты относительно ассоциации риска развития поздней дискинезии с носительством полиморфизма -1438G/A гена HTR2A и Cys23Ser в HTR2C. Так, аллель G связан со снижением экспрессии рецепторов 5-HT2A в некоторых участках головного мозга, и собственно базальных ганглиях, что может быть предиктором развития экстрапирамидных расстройств, но есть работы [44] и отрицающие влияние данных полиморфизмов на развитие данных побочных эффектов.

Полиморфизмы Cys23Ser и —697C/G гена HTR2C, как сообщалось некоторыми авторами [103, 104], связаны с развитием экстрапирамидных побочных реакций, другие исследователи [99, 105] ассоциацию не нашли. Таким образом, и в отношении генов 5-HTR необходимы дальнейшие исследования.

Снижение активности ГАМКергических нейронов полосатого тела — одна из возможных причин развития поздней дискинезии при длительной антипсихотической терапии [106]. В работе T. Inada и соавт. [107] при расширенном полногеномном секвенировании (GWAS) было исследовано восемь генов (ABAT, ALDH9A1, GABRA3, GABRA4, GABRB2, GABRAG3, GPHN и SLC6A11), из них ассоциация с развитием поздней дискинезии была найдена с полиморфизмами генов SLC6A11 (ГАМК-транспортер 3-го типа), GABRB2 (β-2 субъединица ГАМК-рецептора), и GABRG3 (C-3 субъединицы ГАМК-рецептора). Однако в другой работе [44] с идентичным дизайном (GWAS) при рассмотрении 2580 полиморфизмов в 118 генах-кандидатах, в том числе и ГАМК-системы в рамках исследования CATIE, связи между полиморфизмами ГАМКассоциированных генов и возникновением поздней дискинезии установлено не было. В недавнем исследовании [108] на предмет влияния на склонность к развитию поздней дискинезии были выбраны следующие полиморфизмы: SLC6A11 (rs4684742), GABRG3 (rs2061051) и GABRB2 (rs918528). Из них только SLC6A11 (rs4684742) (р=0,049) имел различную представленность аллелей у пациентов с поздней дискинезией и без нее.

Существует гипотеза, согласно которой длительная терапия антипсихотиками приводит к увеличенному выбросу глутамата. В высокой дозировке глутамат обладает токсичным действием, в результате чего поражаются нейроны базальных ганглиев, в частности ГАМКергические стриарные нейроны, что в свою очередь ведет к развитию экстрапирамидных нарушений [109]. Были проанализированы [110] несколько полиморфизмов гена GRIN2B, кодирующего NR2B-субъединицу глутаматного NMDA-рецептора (200T/G, 366C/G и 2664C/T), в китайской популяции. Однако связи с развитием поздней дискинезии найдено не было.

Антипсихотические препараты увеличивают концентрацию свободного дофамина, что приводит к избыточному образованию окислительных метаболитов, особенно в богатых дофамином зонах головного мозга, таких как базальные ганглии. Вместе с тем антипсихотики, благодаря своей липофильности, могут встраиваться в клеточные мембраны и нарушать энергетический метаболизм клеток [111]. Чрезмерная продукция свободных радикалов и других активных форм кислорода, превышающая антиоксидантные защитные механизмы, приводя к их взаимодействию с липидами, белками и нуклеиновыми кислотами, может способствовать дисфункции и гибели клеток [112]. Дегенерация нейронов по причине оксидативного стресса рассматривается в качестве одного из звеньев патогенеза экстрапирамидных побочных эффектов. Этой гипотезе соответствуют данные о повышенном содержании продуктов перекисного окисления липидов в цереброспинальной жидкости пациентов с экстрапирамидными нейролептическими расстройствами [113, 114], а также положительном влиянии витамина Е на симптомы поздней дискинезии [115].

Марганец-супероксиддисмутаза (MnSOD) относится к первой линии антиоксидантной защиты. Он играет ключевую роль в предотвращении повреждения клеток свободными радикалами. Это связано в тем, что MnSOD является внутримитохондриальным ферментом, катализирующим переход супероксида в кислород и пероксид водорода [116].

В нескольких исследованиях [117—119] была установлена ассоциация полиморфизмов гена MnSOD с предрасположенностью к развитию поздней дискинезии. Кроме того, в одном из метаанализов была показана ассоциация между полиморфизмами гена MnSOD и развитием поздней дискинезии [54]. Однако большинство исследований были основаны на небольшой выборке пациентов и показали противоречивые данные о том, какие генотипы и аллели связаны с высоким риском развития поздней дискинезии. Полиморфизм Ala9Val (rs4880) гена MnSOD является наиболее изученным, замена в нем Ala на Val влияет на активность фермента [120]. Было проведено немало исследований [54, 119, 121, 122], изучающих генетическую ассоциацию между полиморфизмом Ala9Val и поздними экстрапирамидными расстройствами. Однако в двух корейских исследованиях [123, 124] связи между полиморфизмом Ala9Val и развитием поздней дискинезии установлено не было. Аномальные непроизвольные движения были более тяжелыми у носителей Ala-аллеля, без такового носительства (р=0,044) [123].

Глутатион-S-трансферазы (GST) — семейство ферментов, катализирующих конъюгацию различных эндо- и экзогенных соединений с отщеплением глутатиона, в том числе антипсихотических препаратов. Каталитическая активность GST обеспечивает клетку механизмом защиты от вредного воздействия этих веществ [57]. GST можно разделить на четыре основных класса: A, M, P и T.

Анализ [125] полиморфизмов генов GST-M1, GST-T1 и GST-P1 на предмет связи с риском развития поздней дискинезии выявил, что генетические полиморфизмы GST не влияют на развитие индуцированных антипсихотиками экстрапирамидных расстройств, но тяжесть симптоматики поздней дискинезии связана с генотипом Ile/Ile полиморфизма Ile105Val (GST-P1). Однако в другом исследовании [126] наличие этой ассоциации подтверждено не было. Связь между полиморфизмом гена GST-P1 и риском развития, а также тяжестью симптоматики с поздней дискинезией была обнаружена в исследованиях в российской популяции, где также была показана протективная роль Val-аллеля полиморфизма [74].

Исследовали влияние на развитие нейролептических расстройств экстрапирамидного спектра генов хинон-оксидредуктазы (NQOl — NADF (H)), синтетазы оксида азота (NOS) и глутатионпероксидазы (GSH-Px). Было установлено, что Т/Т-генотип полиморфизма 609C/T (rs1800566, Pro187Ser) гена NQO1 связаны с более высоким риском развития поздней дискинезии [127, 128]. Тем не менее в других исследованиях и метаанализах [129, 130] данный результат не был повторен. Для полиморфизма Pro197Leu гена глутатионпероксидазы GSH-Px не была найдена ассоциация с экстрапирамидными побочными расстройствами [131], так же как и для гена NOS1 [132]. Неоднозначные результаты были получены для полиморфизмов гена NOS3 (–786T/C, 27 bp VNTR, Glu298Asp), потому что не было найдено существенной разницы представленности генотипов у пациентов, страдающих поздней дискинезией, и без экстрапирамидных нарушений. Тем не менее частота гаплотипа Т-4b-Glu была значительно выше у пациентов без поздней дискинезии [133].

Известно, что этот фактор играет большую роль в поддержании функционирования нейронов [134]. Появляется все больше фактов, доказывающих роль мозгового нейротрофического фактора (BDNF) как в предрасположенности к шизофрении, так и развитии антипсихотических эффектов нейролептиков и поздней дискинезии. Содержание BDNF в сыворотке крови у пациентов с поздней дискинезией значительно ниже, чем без проявлений экстрапирамидных нарушений [135]. Было найдено [136] межгенное взаимодействие между полиморфизмом Val66Met гена BDNF и 507T/C гена гликогенсинтазы-киназы 3-β (GSK3B): гомозиготы СС GSK3B с Val-аллелем BDNF дают более низкий шанс развития поздней дискинезии. Однако в других исследованиях [137, 138] ассоциации между полиморфизмами гена BDNF и риском развития экстрапирамидных нейролептических расстройств найдено не было. Хотя недавно проведенный метаанализ [139] показал отсутствие значительной ассоциации между полиморфизмом Val66Met BDNF и риском развития поздней дискинезии, его результаты продемонстрировали влияние Val66Met на тяжесть клинических проявлений в европейской популяции.

Индуцированные антипсихотиками экстрапирамидные расстройства остаются важной областью фармакогенетических исследований. В связи с трудностью прогнозирования развития такого рода нежелательных реакций до и во время раннего периода антипсихотической терапии генетические исследования моторных нарушений перспективны и клинически выгодны. Есть основания полагать, что углубленное изучение данного вопроса позволит раскрыть генетические механизмы, лежащие в основе патогенеза побочных эффектов экстрапирамидного спектра.

Гены-кандидаты для прогнозирования риска экстрапирамидных нарушений хорошо изучены в течение последних 20 лет. Достигнуты положительные результаты в ассоциативных исследованиях для генов как фармакокинетических (CYP2D6 и CYP1A2), так и фармакодинамических факторов. Наиболее достоверные данные были получены для полиморфизмов генов дофаминовых рецепторов: DRD2 Taq1A и DRD3 Ser9Gly, так как развитие экстрапирамидных расстройств опосредовано через воздействие антипсихотиков на дофаминергическую систему. Также достоверно значимые результаты продемонстрировал полиморфизм Val108Met гена COMT. Учитывая активность антипсихотиков не только в отношении дофаминергической нейротрансмиссии, фармакогенетические исследования побочных эффектов нейролептиков были направлены на изучение влияния генов других нейротрансмиттерных и нейропептидных систем мозга. Достоверные результаты были получены для полиморфизма T102C гена серотонинового рецептора HTR2A.

Предполагается, что одним из основных факторов, способствующих повреждению нейронов базальных ганглиев при длительном приеме нейролептиков, является индуцируемый ими окислительный стресс.

На сегодняшний день недостаточно исследований, анализирующих ассоциацию экстрапирамидных побочных эффектов антипсихотиков и генов, связанных с окислительным стрессом. Наиболее изученным полиморфизмом данной группы является Ala9Val гена MnSOD, однако результаты остаются спорными. Таким образом, необходимы дальнейшие фармакогенетические исследования экстрапирамидных расстройств, основанные на гипотезе роли окислительного стресса в механизмах их развития.

Поиск новых целей для фармакогенетических исследований антипсихотикиндуцированных моторных нарушений активно продолжается. Так, за последние 14 лет на предмет ассоциации с поздней дискинезией в единичных исследованиях были изучены генетические полиморфизмы таких генов, как α1А-адренергический рецептор человека (ADRA1A) [140], регулятор G-белка сигнализации 9 (RGS9) [141], везикулярный транспортер моноаминов (SLC18A2) [95], синтаз