Effect of polymorphic variants of the HTR2A gene on the effectiveness and safety of sertraline in patients with mixed anxiety-depressive disorder

Gareeva A.E.; Nasibullin T.R.; Pozdnyakov S.A.; Borodina L.S.; Mikhailova E.G.; Gindullina P.A.; Timerbulatov I.F.

doi:https://doi.org/10.17116/jnevro202512508175

Смешанное тревожно-депрессивное расстройство (СТДР) характеризуется коморбидной тревогой и депрессией и считается одним из наиболее распространенных психических заболеваний [1]. Примечательно, что это заболевание связано с повышенной смертностью, низким качеством жизни и огромным экономическим бременем [1]. Сертралин относится к селективным ингибиторам обратного захвата серотонина (СИОЗС), широко используется в терапии СТДР из-за выраженного терапевтического эффекта и низкой частоты побочных реакций, являясь препаратом первой линии для лечения СТДР [2].

Эффективность и безопасность психофармакотерапии антидепрессантами имеет важное медицинское значение. Несмотря на наличие более 20 доступных антидепрессантов, эффективность терапии сильно различается у разных пациентов: 30—50% не отвечают на начальную терапию, а распространенные антидепрессанты оказываются эффективными лишь у 40% пациентов с депрессивными расстройствами [3]. Фармакогенетика стала перспективной областью персонализированной медицины, революционизировав подход к фармакологическому лечению, который может обеспечить более точную и эффективную персонализацию терапии. Теперь это фундаментальный компонент точной медицины, помогающий повысить безопасность и эффективность лечения.

Однонуклеотидные полиморфные варианты (ОНП), дупликация, делеции, инсерции могут оказывать влияние на экспрессию генов и функцию белков, что может приводить к изменению ответа на лекарственные препараты [2]. В дополнение к генам, участвующим в метаболизме лекарств, генетические вариации в генах, связанных с серотонином, также имеют решающее значение для определения ответа на СИОЗС. Рецепторы серотонина являются основными мишенями СИОЗС, что делает их логичными кандидатами для фармакогенетических исследований. Взаимосвязь полиморфных вариантов гена HTR2A с ответом на терапию антидепрессантами была изучена в целом ряде исследований, поскольку ген HTR2A играет важную роль в механизме действия антидепрессантов [4]. Полиморфные локусы генов рецепторов серотонина изучаются на предмет возможной связи с эффективностью антидепрессантов [5—7]. Наиболее часто изучаемыми ОНП гена HTR2A являются rs6311, rs6313, rs7997012 [4].

Несмотря на длительно проводимые исследования, порядка 15 лет в области фармакогеномики антидепрессантов, выявлено лишь несколько достоверных данных для применения в клинической практике. Основными причинами являются: проведение большинства исследований на относительно небольшой выборке пациентов со сниженной статистической мощностью, отсутствие репликации результатов изучения, незначительное количество исследований всего генома. Более того, фармакогенетические исследования включали больше типов антидепрессантов [8]. Основываясь на непоследовательности данных, опубликованных до сих пор, настоящее исследование направлено на оценку взаимосвязи между генетическими вариантами гена 2A рецептора серотонина HTR2A с ответом на лечение сертралином у пациентов с СТДР. Мы предположили, что генетические варианты гена HTR2A, связанного с передачей сигналов серотонина, будут значительно влиять на ответ на лечение сертралином у пациентов с СТДР.

Цель исследования — выявление фармакогенетических маркеров эффективности и безопасности фармакотерапии сертралином по полиморфным локусам (−1438G>A, rs6311), (102C>T, rs6313), (1354C/T, rs6314), (rs7997012 G>A) гена HTR2A у больных с СТДР из Республики Башкортостан.

Материал и методы

Объектом исследования эффективности и безопасности терапии сертралином явились 100 пациентов с основным диагнозом F 41.2 согласно международной классификации болезней МКБ-10 из Республики Башкортостан, находящихся на стационарном лечении в ГБУЗ «Республиканский клинический психотерапевтический центр Минздрава Республики Башкортостан». Средний возраст больных составил 46,22±1,57 года. От каждого больного получено подписанное информированное согласие.

Критерии включения: диагноз «смешанное тревожно-депрессивное расстройство» (F 41.2); применение в качестве основной терапии СИОЗС сертралина; возраст пациентов от 18 до 55 лет.

Критерии невключения: наличие других психических расстройств; наличие выраженных соматических расстройств; применение в терапии иных психотропных препаратов; клиренс креатинина <50 мл/мин, концентрация креатинина в плазме крови ≥1,5 мг/дл (133 мкмоль/л); масса тела менее 60 кг или превышающая 100 кг; наличие противопоказаний к применению сертралина (регламентированы в утвержденных Минздравом России инструкциях по медицинскому применению).

Пациенты получали сертралин в дозе 50—100 мг/сут с 1-го по 42-й день стационарного лечения. Кроме сертралина, все участники исследования в течение 42 дней также получали минимизированную стандартную терапию, которая не отличалась у разных пациентов и предусматривала использование инфузионных и ионосодержащих растворов (раствор натрия хлорида 0,9%+калия хлорид 10%+магния сульфат 25% в средней суточной дозе 800 мл), а также витаминов (раствор тиамина гидрохлорида 5% в средней суточной дозе 100 мг и раствор пиридоксина гидрохлорида 5% в средней суточной дозе 100 мг), гепатопротекторов. К неразрешенным группам препаратов относились любые психотропные препараты, антипсихотики, другие антидепрессанты, транквилизаторы, антиконвульсанты и ноотропы. Пациенты, нуждающиеся в применении препаратов, не разрешенных к приему в ходе исследования, не включались.

Оценка состояния участников с помощью стандартизированных психометрических шкал осуществлялась за 1 день до начала терапии, включающей сертралин, а также на 14, 28 и 42-й дни терапии. Полученные результаты оценивались в баллах. Эффективность терапии сертралином оценивалась с использованием для профиля депрессии шкалы депрессии Гамильтона — HAM-D (HDRS), которая считается «золотым стандартом» в проведении научных исследований, особенно в оценке клинического профиля действия антидепрессантов, являясь одной из самых распространенных и общепринятых методик клинической диагностики депрессии и оценки динамики состояния больного. HRDS представляет собой полуструктурированное интервью для выявления депрессии, основанное на диагностических критериях МКБ-10, состоящее из 17 пунктов, оценивающих следующие симптомы: пониженное настроение, чувство вины, суицидальные тенденции, трудности при засыпании и нарушения сна, работоспособность, заторможенность, возбуждение, признаки психической тревоги, соматизация, расстройства сексуальной сферы, ипохондрические расстройства, потеря веса, отношение к своему заболеванию [9]. Также применялись шкала депрессии Бека (BDI), представляющая собой ограниченный набор наиболее релевантных и значимых симптомов депрессии и наиболее часто предъявляемых пациентами жалоб [9], шкала депрессии Монтгомери—Асберга (MADRS), разработанная в качестве альтернативы HDRS, но в отличие от HDRS не имеющая в своем составе некоторых симптомов депрессии, таких как двигательная заторможенность или другие поведенческие расстройства [9]. Для профиля тревоги применялась шкала тревоги Бека (BAI) — методика диагностики депрессивных состояний, позволяющая выявить ограниченный набор наиболее релевантных и значимых симптомов депрессии и наиболее часто предъявляемых пациентами жалоб. Для профиля депрессии и тревоги — Госпитальная шкала тревоги и депрессии (HADS), являющаяся одним из наиболее известных скрининговых инструментов для выявления тревожной и депрессивной симптоматики. HADS включает в себя 2 подшкалы (HADS-D — для оценки депрессии и HADS-A — для оценки тревоги). Безопасность терапии сертралином оценивалась по шкале оценки побочного действия — UKU [9]. Для получения достоверных данных в исследование было включено два инструмента для субъективной оценки тревожной и депрессивной симптоматики, поскольку они не полностью соответствуют друг другу.

Анализ четырех полиморфных локусов rs6311, rs6313, rs6314, rs7997012 гена HTR2A проводили с помощью метода полимеразной цепной реакции синтеза ДНК (ПЦР) в реальном времени на ДНК-амплификаторе DTprime 5М1 («ДНК-Технология», Россия). Носительство полиморфного маркера определялось с помощью коммерческих наборов реагентов SNP-Скрин (ООО «НПФ Синтол», Россия). Для каждого полиморфизма был свой набор для ПЦР в реальном времени.

Исследование соответствовало всем положениям Хельсинкской декларации и было одобрено локальным биоэтическим комитетом УФИЦ РАН (Протокол №4 от 22.05.2023).

Статистический анализ. Статистическая обработка полученных результатов осуществлялась с помощью программ SPSS v. 13.0. Для установления значимости фармакогенетических параметров как предикторов эффективности и безопасности фармакотерапии применялись методы непараметрической статистики. Выбор был обусловлен отсутствием нормального характера распределения данных, проверка которого осуществлялась с помощью W-теста Шапиро—Уилка. Для оценки достоверности различий применяли критерии Манна—Уитни, Бенджамина—Хохберга. Непрерывные (количественные) данные представлены в виде медианы, интерквартильного размаха (ИКР), минимума и максимума. Порядковые, категорийные и качественные данные представлены в виде абсолютных (количества наблюдений) и относительных (процентов) частот. Сравнение нескольких выборок непрерывных данных производилось с помощью H-теста Краскелла—Уоллиса (для данных, не подчиняющихся закону нормального распределения).

Результаты

Результаты фармакогенетического анализа по полиморфным локусам rs6311, rs6313, rs6314, rs7997012 гена HTR2A представлены в табл. 1—4.

Таблица 1. Данные психометрических шкал у пациентов, получавших сертралин (баллы), в разные дни исследования (0, 14, 28, 42-й) по rs6311 гена HTR2A

Шкала, день	Генотипы		p*	Генотипы		p*	Генотипы		p*	p** (для трех групп)	p_fdr (для трех групп)
Шкала, день	G/G	G/A	p*	G/A	A/A	p*	A/A	G/G	p*	p** (для трех групп)	p_fdr (для трех групп)
HADSD, 0	16 [10; 17]	13 [10; 16]	0,233	13 [10; 16]	10 [10; 11]	0,006	10 [10; 11]	16 [10; 17]	0,009	0,009	0,020
HADSD, 14	13 [10; 13]	11 [10; 12]	0,134	11 [10; 12]	10 [10; 11]	0,282	10 [10; 11]	13 [10; 13]	0,175	0,186	0,241
HADSD, 28	8 [7; 9]	8 [6; 8]	0,404	8 [6; 8]	8 [7,5; 8]	0,166	8 [7,5; 8]	8 [7; 9]	0,457	0,321	0,381
HADSD, 42	4 [3; 7]	3 [2; 5]	0,148	3 [2; 5]	7 [6,5; 10]	<0,001	7 [6,5; 10]	4 [3; 7]	0,003	<0,001	<0,001
HADSA, 0	14 [10; 16]	10 [6; 13]	0,024	10 [6; 13]	10 [10; 17]	0,019	10 [10; 17]	14 [10; 16]	0,903	0,027	0,053
HADSA, 14	12 [9; 14]	10 [7; 12]	0,002	10 [7; 12]	10 [10; 11,5]	0,013	10 [10; 11,5]	12 [9; 14]	0,224	0,002	0,006
HADSA, 28	8 [5; 9]	8 [5; 8]	0,066	8 [5; 8]	8 [8; 11]	<0,001	8 [8; 11]	8 [5; 9]	0,028	<0,001	<0,001
HADSA, 42	5 [2; 7]	3 [1; 5]	0,152	3 [1; 5]	7 [6,5; 10]	<0,001	7 [6,5; 10]	5 [2; 7]	<0,001	<0,001	<0,001
HDRS, 0	30 [21; 36]	21 [17; 39]	0,938	21 [17; 39]	43 [25; 43]	0,06	43 [25; 43]	30 [21; 36]	0,012	0,054	0,088
HDRS, 14	20 [14; 27]	15 [13; 29]	0,766	15 [13; 29]	43 [19; 43]	0,007	43 [19; 43]	20 [14; 27]	0,008	0,014	0,029
HDRS, 28	15 [9; 18]	11 [7; 19]	0,888	11 [7; 19]	29 [17,5; 32]	0,002	29 [17,5; 32]	15 [9; 18]	0,001	0,003	0,008
HDRS, 42	7 [2; 13]	6 [3; 9]	0,593	6 [3; 9]	14 [14; 15]	<0,001	14 [14; 15]	7 [2; 13]	<0,001	<0,001	<0,001
BDI, 0	23 [18; 41]	18 [17; 22]	0,132	18 [17; 22]	18 [13,5; 19]	0,424	18 [13,5; 19]	23 [18; 41]	0,035	0,085	0,121
BDI, 14	21 [18; 29]	17 [15; 22]	0,118	17 [15; 22]	18 [17,5; 23]	0,39	18 [17,5; 23]	21 [18; 29]	0,116	0,166	0,223
BDI, 28	15 [6; 20]	9 [9; 10]	0,022	9 [9; 10]	9 [9; 10]	0,898	9 [9; 10]	15 [6; 20]	0,123	0,060	0,093
BDI, 42	6 [1; 10]	6 [2; 8]	0,259	6 [2; 8]	9 [8; 23]	<0,001	9 [8; 23]	6 [1; 10]	0,014	0,001	0,003
MADRS, 0	30 [20; 36]	28 [20; 34]	0,688	28 [20; 34]	34 [20; 34]	0,801	34 [20; 34]	30 [20; 36]	0,795	0,905	0,918
MADRS, 14	22 [12; 30]	22 [12; 28]	0,914	22 [12; 28]	30 [24; 34]	0,025	30 [24; 34]	22 [12; 30]	0,063	0,076	0,113
MADRS, 28	12 [7; 16]	10 [4; 12]	0,051	10 [4; 12]	22 [11; 34]	<0,001	22 [11; 34]	12 [7; 16]	0,004	<0,001	<0,001
MADRS, 42	2 [0; 2]	2 [0; 4]	0,738	2 [0; 4]	14 [10; 24]	<0,001	14 [10; 24]	2 [0; 2]	<0,001	<0,001	<0,001
BAI, 0	29 [13; 40]	21 [10; 34]	0,348	21 [10; 34]	31 [19,5; 34]	0,29	31 [19,5; 34]	29 [13; 40]	0,772	0,493	0,548
BAI, 14	19 [13; 40]	21 [9; 34]	0,261	21 [9; 34]	31 [22; 34]	0,45	31 [22; 34]	19 [13; 40]	0,885	0,507	0,555
BAI, 28	14 [6; 20]	6 [5; 20]	0,222	6 [5; 20]	22 [16,5; 22]	0,001	22 [16,5; 22]	14 [6; 20]	0,005	0,002	0,006
BAI, 42	4 [2; 10]	4 [2; 12]	0,754	4 [2; 12]	18 [15; 20]	<0,001	18 [15; 20]	4 [2; 10]	<0,001	<0,001	<0,001
UKU, 0	0 [0; 1]	0 [0; 1]	0,51	0 [0; 1]	1 [0; 1]	0,658	1 [0; 1]	0 [0; 1]	0,77	0,791	0,826
UKU, 14	1 [1; 3]	2 [0; 3]	0,817	2 [0; 3]	2 [1; 3]	0,123	2 [1; 3]	1 [1; 3]	0,021	0,083	0,121
UKU, 28	1 [1; 3]	4 [1; 5]	0,012	4 [1; 5]	4 [3; 6]	0,189	4 [3; 6]	1 [1; 3]	<0,001	0,001	0,003
UKU, 42	1 [1; 4]	5 [3; 6]	0,001	5 [3; 6]	6 [5; 8]	0,101	6 [5; 8]	1 [1; 4]	<0,001	<0,001	<0,001

Примечание. Здесь и в табл. 2—4: *p_u — Манн—Уитни; **p_kw — Краскел—Уоллис.

Таблица 2. Данные психометрических шкал у пациентов, получавших сертралин (баллы), в разные дни исследования (0, 14, 28, 42-й) по rs6313 гена HTR 2A

Шкала, день	Генотипы		p*	Генотипы		p*	Генотипы		p*	p** (для трех групп)	p_fdr (для трех групп)
Шкала, день	C/C	C/T	p*	C/T	T/T	p*	T/T	C/C	p*	p** (для трех групп)	p_fdr (для трех групп)
HADSD, 0	16 [10; 17]	12 [10; 16]	0,178	12 [10; 16]	10 [10; 15]	0,12	10 [10; 15]	16 [10; 17]	0,028	0,056	0,111
HADSD, 14	13 [10; 13]	10 [10; 12]	0,091	10 [10; 12]	10,5 [10; 13]	0,401	10,5 [10; 13]	13 [10; 13]	0,705	0,244	0,311
HADSD, 28	7,5 [6; 9]	8 [6; 8]	0,559	8 [6; 8]	8 [8; 8]	0,058	8 [8; 8]	7,5 [6; 9]	0,157	0,177	0,252
HADSD, 42	4 [2; 7]	4 [2; 5]	0,459	4 [2; 5]	7 [6; 10]	<0,001	7 [6; 10]	4 [2; 7]	0,004	0,001	0,004
HADSA, 0	14 [10; 18]	10 [6; 13]	0,011	10 [6; 13]	10 [10; 14]	0,063	10 [10; 14]	14 [10; 18]	0,435	0,024	0,058
HADSA, 14	12 [9; 14]	10 [7; 11]	0,001	10 [7; 11]	10 [10; 12]	0,013	10 [10; 12]	12 [9; 14]	0,229	0,001	0,004
HADSA, 28	8 [5; 9]	8 [5; 8]	0,049	8 [5; 8]	8 [8; 11]	<0,001	8 [8; 11]	8 [5; 9]	0,02	<0,001	<0,001
HADSA, 42	5 [2; 7]	3 [1; 5]	0,439	3 [1; 5]	7,5 [6; 10]	<0,001	7,5 [6; 10]	5 [2; 7]	<0,001	<0,001	<0,001
HDRS, 0	30 [17; 36]	21 [17; 43]	0,46	21 [17; 43]	38 [28; 43]	0,233	38 [28; 43]	30 [17; 36]	0,033	0,132	0,208
HDRS, 14	20 [14; 27]	15 [13; 32]	0,752	15 [13; 32]	33,5 [20; 43]	0,079	33,5 [20; 43]	20 [14; 27]	0,018	0,073	0,128
HDRS, 28	15 [9; 18]	12 [7; 19]	0,452	12 [7; 19]	27,5 [9; 31]	0,089	27,5 [9; 31]	15 [9; 18]	0,014	0,054	0,111
HDRS, 42	7 [2; 13]	6 [5; 13]	0,952	6 [5; 13]	14 [14; 15]	<0,001	14 [14; 15]	7 [2; 13]	0,001	0,001	0,004
BDI, 0	23 [17; 41]	18 [17; 19]	0,055	18 [17; 19]	18 [18; 47]	0,542	18 [18; 47]	23 [17; 41]	0,804	0,207	0,279
BDI, 14	21 [12; 29]	17 [15; 20]	0,039	17 [15; 20]	20,5 [18; 31]	0,004	20,5 [18; 31]	21 [12; 29]	0,656	0,018	0,045
BDI, 28	15 [6; 20]	9 [9; 10]	0,007	9 [9; 10]	10 [9; 21]	0,047	10 [9; 21]	15 [6; 20]	0,766	0,017	0,044
BDI, 42	6 [1; 10]	6 [4; 8]	0,717	6 [4; 8]	8,5 [8; 23]	0,017	8,5 [8; 23]	6 [1; 10]	0,124	0,093	0,155
MADRS, 0	30 [20; 36]	28 [20; 34]	0,665	28 [20; 34]	34 [30; 38]	0,069	34 [30; 38]	30 [20; 36]	0,256	0,242	0,311
MADRS, 14	22 [12; 30]	22 [12; 28]	0,884	22 [12; 28]	32 [30; 34]	0,002	32 [30; 34]	22 [12; 30]	0,004	0,004	0,015
MADRS, 28	12 [7; 16]	10 [4; 12]	0,133	10 [4; 12]	21 [16; 34]	<0,001	21 [16; 34]	12 [7; 16]	0,001	<0,001	<0,001
MADRS, 42	2 [0; 2]	2 [0; 8]	0,546	2 [0; 8]	13 [8; 24]	0,001	13 [8; 24]	2 [0; 2]	<0,001	0,001	0,004
BAI, 0	29 [13; 40]	26 [10; 34]	0,568	26 [10; 34]	32 [21; 34]	0,28	32 [21; 34]	29 [13; 40]	0,428	0,517	0,603
BAI, 14	19 [11; 40]	21 [9; 32]	0,321	21 [9; 32]	32,5 [30; 34]	0,019	32,5 [30; 34]	19 [11; 40]	0,371	0,113	0,184
BAI, 28	14 [6; 20]	6 [5; 20]	0,313	6 [5; 20]	22 [20; 22]	0,001	22 [20; 22]	14 [6; 20]	0,001	0,001	0,004
BAI, 42	4 [2; 10]	5 [3; 16]	0,205	5 [3; 16]	19 [12; 20]	0,022	19 [12; 20]	4 [2; 10]	<0,001	0,001	0,004
UKU, 0	1 [0; 1]	0 [0; 2]	0,792	0 [0; 2]	2 [0; 3]	0,012	2 [0; 3]	1 [0; 1]	0,022	0,048	0,105
UKU, 14	0 [0; 0]	1 [1; 2]	<0,001	1 [1; 2]	1 [1; 3]	0,565	1 [1; 3]	0 [0; 0]	<0,001	0,010	0,029
UKU, 28	0 [0; 0]	2 [1; 2]	<0,001	2 [1; 2]	2 [0; 3]	0,453	2 [0; 3]	0 [0; 0]	<0,001	<0,001	<0,001
UKU, 42	1 [0; 1]	4 [3; 5]	<0,001	4 [3; 5]	6 [2; 8]	0,169	6 [2; 8]	1 [0; 1]	<0,001	<0,001	<0,001

Таблица 3. Данные психометрических шкал у пациентов, получавших сертралин (баллы), в разные дни исследования (0, 14, 28, 42-й) по rs6314 гена HTR2A

Шкала, день	Генотипы		p*	p_fdr
Шкала, день	C/C	C/T	p*	p_fdr
HADSD, 0	13,5 [10; 16]	6 [0; 12]	0,019	0,037
HADSD, 14	11 [10; 13]	4,5 [0; 9]	<0,001	<0,001
HADSD, 28	8 [7; 8]	5 [0; 10]	0,572	0,667
HADSD, 42	4,5 [3; 7]	5 [0; 10]	0,784	0,823
HADSA, 0	11 [10; 16]	6 [4; 7]	<0,001	<0,001
HADSA, 14	10 [9; 13]	5,5 [2; 9]	0,002	0,007
HADSA, 28	8 [5; 8]	5 [0; 10]	0,715	0,813
HADSA, 42	5 [3; 7]	4 [0; 8]	0,784	0,823
HDRS, 0	31,5 [19; 43]	13 [10; 16]	0,001	0,004
HDRS, 14	24 [14; 32]	10 [3; 17]	0,009	0,020
HDRS, 28	16 [9; 26]	7,5 [0; 15]	0,034	0,058
HDRS, 42	8 [5; 14]	8 [0; 16]	0,783	0,823
BDI, 0	18,5 [18; 41]	11 [3; 19]	0,086	0,127
BDI, 14	19 [15; 29]	12 [3; 21]	0,116	0,156
BDI, 28	10 [9; 15]	11 [0; 22]	0,732	0,813
BDI, 42	7 [2; 9]	10,5 [0; 21]	0,732	0,813
MADRS, 0	31 [26; 36]	8 [2; 14]	<0,001	<0,001
MADRS, 14	26 [20; 32]	7 [2; 12]	<0,001	<0,001
MADRS, 28	12 [7; 20]	8 [0; 16]	0,230	0,298
MADRS, 42	2 [0; 12]	5 [0; 10]	0,564	0,667
BAI, 0	30,5 [13; 35]	6,5 [0; 13]	0,003	0,009
BAI, 14	30,5 [13; 34]	9,5 [3; 16]	0,009	0,020
BAI, 28	17,5 [6; 22]	5 [0; 10]	0,017	0,034
BAI, 42	5 [2; 18]	3 [0; 6]	0,087	0,127
UKU, 0	1 [0; 1]	0 [0; 0]	0,017	0,034
UKU, 14	2 [1; 3]	5 [2; 8]	0,026	0,048
UKU, 28	3 [1; 5]	8 [6; 10]	0,001	0,004
UKU, 42	5 [1; 6]	11 [8; 13]	0,001	0,004

Таблица 4. Данные психометрических шкал у пациентов, получавших сертралин (баллы), в разные дни исследования (0, 14, 28, 42-й) по rs7997012 гена HTR2A

Шкала, день	Генотипы		p*	Генотипы		p*	Генотипы		p*	p** (для трех групп)	p_fdr (для трех групп)
Шкала, день	G/G	G/A	p*	G/A	A/A	p*	A/A	G/G	p*	p** (для трех групп)	p_fdr (для трех групп)
HADSD, 0	10 [10; 17]	13 [10; 16]	0,33	13 [10; 16]	16 [14,5; 16]	0,044	16 [14,5; 16]	10 [10; 17]	0,025	0,047	0,097
HADSD, 14	10 [10; 12]	11 [10; 13]	0,263	11 [10; 13]	12 [11; 13]	0,304	12 [11; 13]	10 [10; 12]	<0,001	0,016	0,040
HADSD, 28	8 [7; 9]	8 [8; 9]	0,668	8 [8; 9]	7 [6; 7]	0,02	7 [6; 7]	8 [7; 9]	0,061	0,059	0,112
HADSD, 42	5 [3; 7]	4 [3; 7]	0,133	4 [3; 7]	3 [1; 6,5]	0,138	3 [1; 6,5]	5 [3; 7]	0,023	0,047	0,097
HADSA, 0	10 [8; 13]	12 [10; 16]	0,18	12 [10; 16]	14 [6; 18]	0,583	14 [6; 18]	10 [8; 13]	0,264	0,324	0,415
HADSA, 14	10 [8; 13]	11,5 [10; 12]	0,156	11,5 [10; 12]	10 [7; 14]	0,909	10 [7; 14]	10 [8; 13]	0,827	0,511	0,577
HADSA, 28	8 [5; 9]	8 [6; 8]	0,255	8 [6; 8]	7 [4; 9,5]	0,451	7 [4; 9,5]	8 [5; 9]	0,51	0,507	0,577
HADSA, 42	6 [3; 7]	3,5 [3; 7]	0,059	3,5 [3; 7]	5 [1; 7,5]	0,873	5 [1; 7,5]	6 [3; 7]	0,175	0,145	0,226
HDRS, 0	32 [19; 43]	29,5 [17; 43]	0,483	29,5 [17; 43]	24 [17,5; 37]	0,318	24 [17,5; 37]	32 [19; 43]	0,185	0,363	0,446
HDRS, 14	27 [14; 43]	22 [14; 32]	0,427	22 [14; 32]	18 [12,5; 29]	0,257	18 [12,5; 29]	27 [14; 43]	0,194	0,326	0,415
HDRS, 28	18 [7; 32]	12 [7; 21]	0,102	12 [7; 21]	12 [11; 19]	0,33	12 [11; 19]	18 [7; 32]	0,627	0,239	0,328
HDRS, 42	13 [5; 14]	6 [2; 14]	0,034	6 [2; 14]	9 [6; 12]	0,06	9 [6; 12]	13 [5; 14]	0,746	0,054	0,105
BDI, 0	18 [18; 27]	18,5 [16; 45]	0,454	18,5 [16; 45]	22 [18; 41]	0,468	22 [18; 41]	18 [18; 27]	0,029	0,195	0,279
BDI, 14	18 [17; 21]	18 [15; 33]	0,862	18 [15; 33]	23 [15; 29]	0,7	23 [15; 29]	18 [17; 21]	0,067	0,451	0,544
BDI, 28	10 [9; 15]	9,5 [7; 18]	0,518	9,5 [7; 18]	10 [6,5; 17]	0,617	10 [6,5; 17]	10 [9; 15]	0,725	0,769	0,792
BDI, 42	8 [5; 11]	6 [1; 9]	0,034	6 [1; 9]	6 [2; 14,5]	0,617	6 [2; 14,5]	8 [5; 11]	0,104	0,076	0,140
MADRS, 0	32 [20; 36]	28 [16; 34]	0,43	28 [16; 34]	31 [26; 40]	0,181	31 [26; 40]	32 [20; 36]	0,178	0,277	0,366
MADRS, 14	26 [12; 34]	28 [7; 34]	0,62	28 [7; 34]	22 [19; 28]	0,391	22 [19; 28]	26 [12; 34]	0,267	0,505	0,577
MADRS, 28	12 [10; 16]	14 [4; 20]	0,849	14 [4; 20]	12 [4; 14]	0,565	12 [4; 14]	12 [10; 16]	0,358	0,718	0,762
MADRS, 42	8 [2; 12]	2 [0; 8]	0,056	2 [0; 8]	0 [0; 13]	0,285	0 [0; 13]	8 [2; 12]	0,042	0,051	0,102
BAI, 0	30 [13; 35]	26 [9; 34]	0,66	26 [9; 34]	14 [10; 43]	0,651	14 [10; 43]	30 [13; 35]	0,627	0,828	0,828
BAI, 14	21 [13; 34]	31,5 [13; 38]	0,238	31,5 [13; 38]	14 [9; 40]	0,455	14 [9; 40]	21 [13; 34]	0,787	0,486	0,577
BAI, 28	10 [6; 20]	20 [6; 22]	0,387	20 [6; 22]	12 [5; 22]	0,856	12 [5; 22]	10 [6; 20]	0,725	0,782	0,793
BAI, 42	6 [3; 20]	7,5 [0; 18]	0,264	7,5 [0; 18]	4 [2; 8]	0,649	4 [2; 8]	6 [3; 20]	0,027	0,156	0,227
UKU, 0	1 [0; 1]	0 [0; 1]	<0,001	0 [0; 1]	1 [0; 3]	0,007	1 [0; 3]	1 [0; 1]	1,000	<0,001	<0,001
UKU, 14	2 [1; 3]	1 [1; 2]	0,014	1 [1; 2]	3 [3; 4]	<0,001	3 [3; 4]	2 [1; 3]	0,017	<0,001	<0,001
UKU, 28	4 [3; 8]	1 [1; 3]	0,001	1 [1; 3]	4 [4; 5]	0,001	4 [4; 5]	4 [3; 8]	0,463	<0,001	<0,001
UKU, 42	8 [5; 9]	2 [1; 5]	<0,001	2 [1; 5]	5 [5; 6]	0,016	5 [5; 6]	8 [5; 9]	0,021	<0,001	<0,001

Сравнение баллов по подшкале депрессивной симптоматики HADS-D шкалы HADS показало статистически значимые различия в выраженности депрессивной симптоматики между носителями разных генотипов rs6311 гена HTR2A на момент начала и на 42-й день исследования (см. табл. 1). Для rs6313 гена HTR2A сравниваемые группы были сопоставимы по изучаемому показателю с 1-го по 28-й день исследования. Статистически значимые различия между носителями разных генотипов rs6313 гена HTR2A были выявлены на 42-й день исследования. Более выраженная депрессивная симптоматика наблюдалась у носителей генотипов rs6311*A/A и rs6313*T/T (см. табл. 2). При сравнении баллов по HADS-D между носителями разных генотипов rs7997012 гена HTR2A не выявлено статистически значимых различий (см. табл. 4).

Статистически значимые различия между носителями разных генотипов rs6311 и rs6313 гена HTR2A по подшкале тревожной симптоматики HADS-A шкалы HADS наблюдались во все дни исследования (см. табл. 1,2). Более выраженная тревожная симптоматика была у носителей генотипов rs6311*A/A и rs6313*T/T (см. табл. 1, 2). Сравнение баллов по HADS-A между носителями разных генотипов rs7997012 гена HTR2A показало отсутствие статистически значимых различий (см. табл. 4).

Выраженность депрессивной симптоматики между носителями разных генотипов rs6314 гена HTR2A по шкалам HADS-D, HDRS, MADRS статически значимо различалась на момент начала и на 14-й день исследования. На 28-й и 42-й дни статистически значимые различия между носителями разных генотипов rs6314 гена HTR2A по шкалам HADS-D, HDRS, MADRS обнаружены не были (см. табл. 3).

Сравнение баллов по шкале HDRS у носителей разных генотипов по ОНП rs6311 гена HTR2A выявило, что на 14, 28 и 42-й дни исследования наблюдались статистически значимые различия между носителями разных генотипов по шкале HDRS (см. табл. 1) за счет статистически значимого повышения средних баллов у больных, несущих генотип rs6311*A/A, по сравнению с больными, несущими генотипы rs6311*G/A и rs6311*G/G (см. табл. 1). Для rs6313 гена HTR2A выявлены статистически значимые различия между носителями разных генотипов по шкале HDRS на 42-й оценочный день. Более выраженная депрессивная симптоматика наблюдалась у носителей генотипов rs6311*A/A и rs6313*T/T (см. табл. 1, 2). Сравнение баллов по HDRS между носителями разных генотипов rs7997012 гена HTR2A показало отсутствие статистически значимых различий (см. табл. 4).

Сравнение баллов по шкале BDI продемонстрировало статистически значимые различия между носителями разных генотипов rs6311 гена HTR2A на 42-й день исследования. Так, на 42-й день у носителей генотипа rs6311*A/A наблюдалась более выраженная депрессивная симптоматика, чем у носителей других генотипов (см. табл. 1). Для rs6313 гена HTR2A обнаружена более выраженная депрессивная симптоматика у носителей генотипа rs6313*T/T на 14-й и 28-й оценочные дни по сравнению с генотипом rs6313*T/C (см. табл. 2). Выявлено, что средние значения баллов у носителей генотипа rs6313*T/T на 42-й день были выше, чем у носителей других генотипов, однако эти различия оказались статически недостоверны (см. табл. 2). Сравнение баллов по BDI между носителями разных генотипов rs7997012 гена HTR2A показало отсутствие статистически значимых различий (см. табл. 4).

Сравнение баллов по шкале MADRS выявило, что на 28-й и 42-й дни выраженность депрессии между носителями разных генотипов ОНП rs6311 гена HTR2A статистически значимо различалась за счет более высоких баллов у носителей генотипа rs6311*A/A (см. табл. 1). Для rs6313 гена HTR2A выраженность депрессии между носителями разных генотипов ОНП rs6313 гена HTR2A статистически значимо различалась за счет более высоких баллов у носителей генотипа rs6313*T/T на 14, 28 и 42-й дни (см. табл. 2). Сравнение баллов по MADRS между носителями разных генотипов rs7997012 гена HTR2A показало отсутствие статистически значимых различий (см. табл. 4).

Обнаружены изменения количества баллов по шкале BAI у больных с разными генотипами rs6311 и rs6313 гена HTR2A. На момент начала исследования и на 14-й день сравниваемые группы были сопоставимы по изучаемому показателю (см. табл. 1). Однако на 28-й и 42-й дни выраженность тревоги между носителями разных генотипов ОНП rs6311 и rs6313 гена HTR2A статистически значимо различалась за счет более высоких баллов у носителей генотипа rs6311*A/A и rs6313*T/T (см. табл. 2). Для rs6314 гена HTR2A — статистически значимые различия наблюдались во все оценочные дни, однако к 42-му дню выраженность тревожной симптоматики была сопоставима между сравниваемыми группами (см. табл. 3). Сравнение баллов по BAI между носителями разных генотипов rs7997012 гена HTR2A показало отсутствие статистически значимых различий (см. табл. 4).

Сравнение баллов по шкале выраженности нежелательных побочных реакций (НПР) UKU выявило, что на 28-й и 42-й дни выраженность НПР между носителями разных генотипов ОНП rs6311 гена HTR2A статистически значимо различалась за счет более высоких баллов у носителей генотипа rs6311*A/A (см. табл. 1). Для rs6313 и rs6314 гена HTR2A выраженность НПР между носителями разных генотипов статистически значимо различалась за счет более высоких баллов у носителей генотипов rs6313*T/T и rs6314*C/T на 14, 28 и 42-й дни (см. табл. 2, 3). Сравнение баллов по UKU между носителями разных генотипов rs7997012 гена HTR2A выявило статистически значимые различия во все оценочные дни за счет более выраженных НПР у носителей генотипа rs7997012*G/G (см. табл. 4).

Таким образом, генотипы rs6311*A/A и rs6313*T/T можно рассматривать как маркеры низкой эффективности в отношении тревожной и депрессивной симптоматики и маркеры риска развития НПР при приеме сертралина. Генотипы rs6314*C/T и rs7997012*G/G можно рассматривать в качестве маркеров риска развития НПР при приеме сертралина.

Обсуждение

В данном исследовании проведен поиск фармакодинамических генетических маркеров эффективности и безопасности сертралина у пациентов со смешанным тревожно-депрессивным расстройством из Республики Башкортостан по четырем полиморфным локусам rs6311, rs6313, rs6314, rs7997012 гена HTR2A. Подобные исследования единичны как в мире, так и среди российских популяций [10].

В результате исследования установлено, что генотипы rs6311*A/A и rs6313*T/T можно рассматривать в качестве маркеров низкой эффективности в отношении тревожной и депрессивной симптоматики и маркеров риска развития НПР при приеме сертралина; генотипы rs6314*C/T и rs7997012*G/G могут служить маркерами риска развития НПР при приеме сертралина, что согласуется с рядом исследований [2, 11].

В ходе ранее проведенных исследований были получены противоречивые результаты относительно влияния ОНП rs6311, rs6313, rs7997012 гена HTR2A на ответ на антидепрессанты [11, 12]. Так, например, по данным 10 исследований, проведенных в период с 2008 по 2020 г., не было установлено взаимосвязи изученных полиморфных вариантов гена HTR2A с развитием НПР [4].

Из данных литературы известно, что полиморфные варианты rs6311A>G, rs6313C>T гена HTR2A находятся в сильном неравновесии по сцеплению. Оба варианта связаны с изменением экспрессии гена HTR2A в префронтальной и височной коре головного мозга у человека [11]. Известно, что мутантный аллель rs6311*A характеризуется повышенной экспрессией кодируемых рецепторов, а «дикий» вариант, напротив, связан с низкой экспрессией. Низкая экспрессия гена rs6311 HTR2A предрасполагает к высокой эффективности СИОЗС. Было выявлено повышение эффективности терапии флувоксамином в течение 6 нед у японцев [13]. Напротив, T. Sato и соавт. [14] не обнаружили данной взаимосвязи. По данным другого исследования, было установлено, что гетерозиготный генотип rs6311*G/A был маркером низкой эффективности эсциталопрама при лечении большого депрессивного расстройства (БДР) у малазийцев [15]. Кроме того, M. Kato и соавт. [13] установили ассоциацию генотипа rs6311*G/G с развитием НПР у японцев при приеме флувоксамина, что согласуется с результатами настоящего исследования.

Результаты, полученные для полиморфного варианта rs6313 в HTR2A, частично подтверждают предыдущие исследования, показывающие, что аллель rs6313*G связан с улучшенным ответом на лечение сертралином в терапии БДР у китайцев [11] и тревожно-депрессивного расстройства [2]. Напротив, ряду исследователей не удалось обнаружить ассоциацию ОНП rs6313 с эффективностью эсциталопрама у бразильцев [16], у индусов в терапии БДР [17], малазийцев [15], сертралина в терапии панического расстройства у китайцев [18] и венлафаксина у китайцев [19].

ОНП rs6314 ранее изучался как модификатор ответа на антидепрессанты в ряде исследований, в ходе которых не были установлены ассоциации [20]. В ходе другого исследования, напротив, была выявлена ассоциация аллеля rs6314*T с ответом на флуоксетин [21]. Это предполагает связь данного локуса с эффективностью СИОЗС. Исследовательской группой M. Wilkie и соавт. [22] установлена ассоциация генотипа rs6314*C/T с хорошим ответом на пароксетин. G. Qesseveur и соавт. [23] не выявили ассоциацию rs6314 с ответом на СИОЗС, что может быть обусловлено очень низкой частотой генотипа rs6314*T/T (3 из 563 генотипированных пациентов), что согласуется с результатами настоящего исследования, в ходе которого было установлено отсутствие генотипа rs6314*T/T (см. табл. 3).

Полиморфный локус rs7997012 локализован в интроне гена HTR2A, является наиболее широко изучаемым среди других ОНП гена HTR2A [12]. При исследовании данного ОНП получены противоречивые результаты. Так, в работе E. Peters и соавт. [21] и в исследовании группы F. McMahon и соавт. [24] 768 ОНП 68 генов в рамках консорциума STAR*D с участием 1953 больных установлен лучший ответ на циталопрам у гомозигот по минорному аллелю rs7997012*A/A в этнически смешанной выборке больных с БДР. Позднее другие исследовательские группы подтвердили вовлеченность ОНП rs7997012 в ответ на антидепрессанты, однако ими была установлена взаимосвязь с клиническим улучшением при приеме антидепрессантов с другим генотипом — rs7997012*G/G [7, 25, 26]. Результаты ряда метаанализов показали, что гомозиготы rs7997012*G/G и носители аллеля rs7997012*G продемонстрировали лучший ответ на антидепрессанты [11, 12, 27]. В ходе другого исследования установлена ассоциация генотипа rs7997012*A/A с резистентностью к терапии антидепрессантами [28].

В проведенном исследовании было выявлено, что генотип rs7997012*G/G можно рассматривать в качестве маркера повышенного риска развития НПР при приеме сертралина, что частично согласуется с результатами предыдущих исследований [21, 24]. Вероятной причиной неоднозначных результатов является дизайн исследования, этническая гетерогенность выборок. Помимо этого, возможно, что данный полиморфный вариант находится в неравновесии по сцеплению с другим функциональным вариантом, что также может быть причиной неоднозначных полученных ранее результатов.

Несмотря на то что полученные результаты указывают на взаимосвязь гена HTR2A и ответа на лечение сертралином при СТДР у больных из Республики Башкортостан, имеются некоторые ограничения, которые необходимо тщательно учитывать. Во-первых, длительность исследования составляла 42 дня, во-вторых, выборка включала 100 пациентов. Также было изучено четыре полиморфных варианта гена HTR2A. Для получения более полных и достоверных результатов необходимо проведение на большей выборке больных, изучение других частых полиморфных вариантов, а также редких, которые могут оказывать влияние на биологию рецептора 2A серотонина и в конечном итоге на эффективность терапии антидепрессантами.

Заключение

Впервые в подтверждение гипотезы о том, что полиморфные варианты гена HTR2A могут являться предикторами ответа на СИОЗС, показан фармакогенетический эффект четырех полиморфных локусов rs6311, rs6313, rs6314, rs7997012 гена HTR2A у больных с тревожно-депрессивным расстройством из Республики Башкортостан. Результаты исследования являются предварительными, необходимо проведение исследования на больших выборках, а также на выборках из других регионов РФ.

Исследование выполнено за счет гранта Российского научного фонда № 24-25-00378, https://rscf</em>.ru/project/24-25-00378/

The study was supported by a Russian Science Foundation Grant No. 24-25-00378, https://rscf.ru/project/24-25-00378/

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

РЕЗУЛЬТАТЫ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Материал и методы

Результаты

Обсуждение

Заключение