Депрессия — полиморфное гетерогенное заболевание со сложными патофизиологическими механизмами. С тех пор как в 50-х годах XX века были открыты антидепрессанты, патогенез депрессии стали связывать с недостатком моноаминов в головном мозге. Согласно моноаминовой теории в основе расстройств настроения лежат нарушения серотонинергической передачи, а учитывая тесное взаимодействие серотонин-, норадрен- и дофаминергической систем, предполагается также прямое или опосредованное участие последних в патогенезе депрессии [1]. В одном из исследований указанных нейрохимических систем H. Miller и соавт. [2] назначали больным с депрессией, находящимся в ремиссии на поддерживающей терапии имипрамином и флуоксетином, ингибитор тирозингидроксилазы (участник биосинтеза ноадреналина (НА) и дофамина (Д)) [2]; больные, лечившиеся имипрамином, реагировали на применение препарата рецидивом депрессии, тогда как при терапии флуоксетином настроение не менялось. По мнению авторов, это доказывает, что в развитии антидепрессивного ответа при применении трициклических антидепрессантов значительную роль играет восстановление баланса НА и Д, тогда как воздействия на обратный нейрональный захват серотонина явно недостаточно для поддержания или восстановления моноаминергической регуляции.

В настоящее время моноаминовая теория существенно изменилась. Основное внимание стало уделяться нарушениям процесса синаптической передачи нейромедиаторов [3, 4].

Проведенный H. Ruhе´ и соавт. [5] метаанализ исследований, экспериментально изменяющих концентрации моноаминов для проверки гипотезы моноаминовой недостаточности, показал, что у здоровых, несмотря на снижение уровня моноаминов, настроение не меняется. Рецидив депрессии развивался у больных депрессией в ремиссии, принимающих поддерживающую терапию, причем только в том случае, если вводимое экспериментально вещество затрагивало механизм действия антидепрессанта (острая недостаточность триптофана провоцировала рецидив у больных, получающих СИОЗС, а предшественников Д и НА — фенилаланина и тирозина — у принимающих ТЦА). Авторы делают вывод, что истощение моноаминов не связано напрямую с изменениями настроения. Тем не менее незначительное снижение настроения, развивавшееся в ответ на истощение моноаминов у здоровых с семейной историей аффективных расстройств, доказывает вовлеченность моноаминергических систем в генетически детерминированную предрасположенность к развитию депрессии. Одним из путей дальнейшего развития моноаминовой гипотезы авторы называют продолжение изучения генетических полиморфизмов белков, участвующих в процессах моноаминергической регуляции [5].

Существует предположение, что норадренергическая система принимает участие в механизмах развития антидепрессивного эффекта посредством изменения аффинитета адренорецепторов и активности белка-переносчика Н.А. Стимуляция α2-адренорецепторов приводит к пресинаптическому торможению выделения НА, их блокада — к повышению высвобождения НА в синапс [6]. Исследования аутопсийного мозга [7] показали повышение плотности α2-адренорецепторов в префронтальной коре жертв суицида. G. Sanacora и соавт. [8] выявили потенцирование антидепрессивного эффекта флуоксетина введением йохимбина — селективного блокатора α2-адренорецепторов. В обзоре C. Cottingham и Q. Wang [9] представлено резюме работ, выявивших повышение плотности α2-адренорецепторов в тромбоцитах нелеченых больных с депрессией.

Вместе с α2-адренорецепторами в формировании антидепрессивного ответа могут играть роль β-адренорецепторы. J. O’Donnell и соавт. [10] показали на грызунах развитие антидепрессивного эффекта при внутрижелудочковом введении изадрина и связали его влияние с активацией β1— и β2-адренорецепторов. Однако P. Paetsch и соавт. [11] не выявили каких-либо изменений со стороны β2-адренорецепторов при длительном применении дезипрамина — блокатора обратного захвата моноаминов (преимущественно НА), но в то же самое время установили, что введение в течение нескольких недель дезипрамина снижает чувствительность β1-адренорецепторов, при этом концентрация внеклеточного НА в ЦНС повышается в 2—4 раза. H. Zhang и соавт. [6] по результатам собственных экспериментов сделали вывод, что антидепрессивный эффект дезипрамина опосредуется преимущественно за счет воздействия на α2-адренорецепторы, а также, возможно, связан с десенситизацией β1-адренорецепторов, при этом авторы признаются, что не могут объяснить механизма такого действия.

В литературе имеются два исследования [12, 13], касающиеся связи полиморфизма гена α2-адренорептора (ADRA2A) rs11195419 с повышенным суицидальным риском у больных с депрессией. Имеются также данные [14] о полиморфизме Glu9/Glu12, распространенном почти у 1/3 (31%) европеоидной расы и связанном со снижением чувствительности α2-адренорецепторов. A. Gibbs и соавт. [15] сообщают о достоверно более частом развитии побочных эффектов при применении ребоксетина (селективный блокатор обратного захвата НА) у носителей хотя бы одного дефектного (короткий) аллеля. В другой своей работе они [16] не выявили каких-либо ассоциаций полиморфизма с фармакологическими эффектами ребоксетина, но сами авторы признают, что дизайн исследования имел методические недостатки.

Что касается β1-адренорецепторов, здесь интерес представляет полиморфизм Gly389Arg (1165G>C). Частота мутантного аллеля Arg389 среди европеоидов составляет 0,24—0,28 [17]. Arg389 отличается более высокой связывающей способностью с рецептором Gs и увеличенной активностью аденилатциклазы по сравнению с Gly389, что клинически сопровождается более быстрым и лучшим ответом на фармакотерапию антидепрессантами [18].

Ген SLC6A2 (NET) кодирует переносчик НА, обеспечивающий обратный захват НА в пресинаптических окончаниях и регулирующий таким образом его гомеостаз. Обратный захват НА затрагивает специальные Na- и Cl-транспортные системы, являющиеся мишенями воздействия трициклических антидепрессантов (имипрамин и дезипрамин). Дефект гена представлен несколькими вариациями: замена аланина на пролин в позиции 369 аминокислотной последовательности белка (rs5566) ассоциируется с недостаточностью транспортной активности белка; замена аспарагина на треонин в позиции 292 (rs5563) — со снижением экспрессии NET; фенилаланина на цистеин в позиции 528 (rs5558) — с повышением транспортной активности NET [19, 20]. H. Kim и соавт. [21] отметили более выраженный антидепрессивный эффект ингибиторов обратного захвата НА у носителей GG-генотипа полиморфизма G1287A (rs5569). Исследуя влияние различных генетических модификаций гена NET на антидепрессивный эффект милнаципрана, K. Yoshida и соавт. [22] выявили наиболее значимые ассоциации с T-182C (rs2242446), причем Т-аллель является предиктором лучшего ответа. Исследуя азиатскую популяцию, W. Min и соавт. [23] подтвердили связь антидепрессивного ответа с полиморфизмом NET T-182C, но не выявили связи с G1287A. Относительно европеоидов P. Zill и соавт. [24] не подтвердили ассоциации T-182C и G1287A с риском развития депрессии. В исследовании GENDEP (Genome-based Therapeutic Drugs for Depression), проведенном учеными нескольких стран [25], были обследованы 760 больных с депрессией, лечившихся эсциталопрамом или нортриптилином: из 116 полиморфизмов 10 генов только 8 показали связь с антидепрессивным ответом, в том числе 2 полиморфизма NET — rs36029 и rs1532701; полиморфизмы T-182C и G1287A не показали достоверных изменений.

Белок-переносчик дофамина (DAT) играет ключевую роль в процессе регуляции дофаминергической трансмиссии посредством обратного захвата Д из синаптической щели и доставки его обратно в пресинаптическую терминаль. Ген переносчика Д (SLC6A3) ассоциируется с развитием ряда психических расстройств: шизофрений [26], зависимости от психоактивных веществ [27], депрессии [28, 29], синдрома гиперактивности с дефицитом внимания [30]. VNTR-полиморфизм длиной 40 пуриновых оснований представлен аллельными вариантами 9 и 10 копий. J. Kirchheiner и соавт. [31] описали наличие хотя бы одного аллеля с 9 повторами как предиктор худшего ответа на терапию антидепрессантами. Однако W. Saung и соавт. [32] эти данные не подтвердили.

Ген триптофангидроксилазы вследствие ключевой роли фермента в процессе биосинтеза серотонина в последние годы считался одним из наиболее обещающих кандидатов для изучения фармакогенетики антидепрессантов [19]. Триптофангидроксилаза (ТРН) имеет две изоформы: ТРН1 и ТРН2, кодируемые соответственно двумя различными генами [33]. ТРН1 присутствует преимущественно в периферических тканях, тем не менее некоторыми исследователями выявлена связь полиморфизмов гена с фармакологическим ответом при применении антидепрессантов [19, 34—36, 38]. По результатам исследования D. Andreou и соавт. [39], гаплотипы полиморфизмов ТРН1 были ассоциированы с изменениями концентраций гомованилиновой и 5-гидроксииндолуксусной кислот в цереброспинальной жидкости, и авторы делают вывод, что генетические особенности ТРН1, несмотря на преимущественное распределение фермента в периферических органах, влияют на уровень серотонина в головном мозге [39].

Наиболее изучен полиморфизм TPH1 218A/C (218A> С; rs1800532) [34]. Выявлено, что он повышает риск развития аффективных расстройств и суицидального поведения [40]. Финские ученые M. Viikki и соавт. [36] изучали связь полиморфизма 218A/C с тяжестью депрессии и эффективностью терапии депрессии (СИОЗС и электросудорожная терапия). СС-генотип значительно чаще встречался среди больных с депрессией по сравнению со здоровыми (38,2 и 26,8% соответственно; p=0,008). В группе больных с депрессией СС-генотип чаще выявлялся у пациентов, получавших ЭСТ, по сравнению с получавшими психофармакотерапию СИОЗС (42,0 и 33,7% соответственно; p=0,026), т. е. по словам авторов, при более тяжелой депрессии. Сравнив нонреспондеров из группы ЭСТ с пациентами из группы СИОЗС, достигшими ремиссии, авторы выявили, что СС-генотип является отрицательным предиктором достижения ремиссии при терапии депрессии (53,1 и 23,3 соответственно, p=0,049). B. Arias и соавт. [41] получили противоположный результат — А-аллель снижает эффективность терапии циталопрамом, причем только при меланхолических и психотических депрессиях. B. Ham и соавт. [37] и A. Serretti и соавт. [38] показали также, что А-аллель ухудшает антидепрессивный ответ при терапии циталопрамом у корейцев и флувоксамином у итальянцев соответственно. Однако в ряде исследований [34, 42, 43] связь 218A/C полиморфизма с эффективностью или переносимостью антидепрессантов не была подтверждена.

Ген ТРН2 кажется более реальным кандидатом для фармакогенетических исследований антидепрессантов, так как экспрессируется преимущественно в ЦНС [33]. Изменения гена ассоциируют с развитием депрессии, суицидальным риском, развитием обсессивно-компульсивных расстройств, синдрома гиперактивности с дефицитом внимания, но дальнейшие исследования пока не подтверждают эти результаты [19]. Ген ТРН2 имеет более 300 SNP-полиморфизмов, но по результатам обзора S. Porcelli и соавт. [34] для внимания исследователей фармакогенетики антидепрессантов интерес представляют полиморфизмы rs1843809, rs1386494, rs1487276, rs10897346, rs1487278, rs2171363.

Моноаминоксидаза, А (MAOA) — митохондриальный фермент, осуществляющий окислительное дезаминирование и инактивацию биологических аминов и соответственно вовлеченный в патогенез депрессии и связанный с развитием терапевтического эффекта антидепрессантов [44]. Имеются данные, что ген MAOA может быть связан с развитием депрессии [45, 46], расстройств личности [47], алкоголизма [48] и невротических расстройств (посттравматическая стрессовая реакция, панические атаки) [48]. Наряду с этим отсутствие активности МАОА и связанное с этим повышение уровня серотонина в мозге сопровождается агрессивностью и нарушением полового поведения [49].

Ген, кодирующий MAOA, расположен на Х-хромосоме. В промоторной области данного гена расположен полиморфизм различной длины тандемных повторов (MAOA-uVNTR), представленный шестью аллельными вариантами, состоящими из 2, 3, 3,5, 4, 5 или 6 копий повторов. Аллели с 3 и 4 копиями повторов являются наиболее распространенными. Исследования аллелей с учетом их транскрипционной активности показали, что транскрипция и соответственно экспрессия гена выше при вариантах полиморфизма с 3,5 и 4 повторами (High activity — MAOA-H) по сравнению с вариантами с 2, 3 и 5 повторами (Low activity — MAOA-L) [48, 50]. Аллельные варианты с высокой транскрипционной активностью приводят к повышенному риску развития депрессии [45, 48, 51—53], самоубийств [46]. Посмертные результаты показали повышенный уровень активности MAOA в гипоталамусе мозга жертв суицида с депрессивным расстройством [54]. Проведенный M. Fan и соавт. [55] метаанализ показал, что ассоциация данного полиморфизма с риском развития аффективных расстройств наиболее значима для азиатской популяции (отношение шансов (ОШ) = 1,23 (1,02—1,47), р=0,03), причем риск развития депрессии среди монголоидов — носителей MAOA-H, выше у мужчин, чем у женщин (ОШ=1,47 (1,06—2,05), р=0,02).

Учитывая влияние МАОА на серотонинергическую активность, возможно и опосредованное влияние фермента на эффективность терапии СИОЗС. Попытки исследователей подтвердить эту гипотезу пока не дали обнадеживающих данных — большинство работ показывает отсутствие взаимосвязи MAOA-uVNTR с эффективностью антидепрессантов: флувоксамина [42], пароксетина, моклобемида [34], флуоксетина [43], циталопрама [41]. Есть и противоположные результаты. В исследовании Y. Yu и соавт. [56] женщины — гомозиготные носители 3 копий повторов, значительно лучше отвечали на терапию флуоксетином по сравнению с носителями 4 повторов (p=0,024), в то время как для мужчин такая корреляция не достигала уровня статистической значимости (p=0,081). Для азиатской популяции эта связь была подтверждена D. Tzeng и соавт. [57]; K. Yoshida и совт. [58] сообщают о худшей переносимости флувоксамина; K. Domschke и соавт. [59] показали для европеоидной популяции меньшую эффективность и более долгое развитие антидепрессивного эффекта у носителей аллельных вариантов 3a, 4, 5, но достоверных значений корреляция достигала только для женского пола.

Катехол-O-метилтрансфераза (COMT) — фермент, катализирующий О-метилирование катехоламинов и их гидроксилированных метаболитов. Наиболее активное участие в катаболизме дофамина COMT принимает в клетках префронтальной коры, отвечающей за сложные когнитивные и поведенческие функции, эмоции, волевую сферу [60, 61]. Таким образом, генетически детерминированная изменчивость каталитической активности СОМТ может привести к нарушениям дофаминзависимых психических процессов. Была изучена также связь генетических изменений СОМТ с развитием наркотической зависимости [62], нарушениями когнитивных функций [61, 63], агрессивным поведением [64], влиянием полиморфизма на клинические особенности и течение шизофрении [65]. Однако, предполагая влияние дофаминовой регуляции на серотонинергическую активность, исследователи выявили ассоциацию антидепрессивного ответа с полиморфизмом гена СОМТ [19]. Известно более 350 полиморфизмов гена, наиболее изученный из которых rs4680, представляющий собой однонуклеотидную замену аденина на гуанин в экзоне 4 гена мембраносвязанной формы СОМТ, приводящей к замене в аминокислотной последовательности белка валина на метионин, и сопровождаемой 3—4-кратным снижением активности фермента [60, 66]. Этот полиморфизм ассоциируется с повышенным суицидальным риском, риском развития личностных расстройств. В обзоре S. Porcelli и соавт. [19] из рассмотренных 10 из 11 исследований выявили связь данного полиморфизма с эффективностью антидепрессивной терапии и 3 — подтвердили влияние полиморфизма на переносимость антидепрессантов. Однако результаты этих исследований несколько противоречивы. Так, B. Baune и соавт. [67], F. Benedetti и соавт. [68], S. Tsai и соавт. [69], K. Yoshida и соавт. [70] отмечали большую эффективность антидепрессантов у гомозиготных Met/Met носителей, тогда как B. Arias и соавт. [35] и A. Szegedi и соавт. [71] выявили меньшую эффективность при применении соответственно миртазапина и циталопрама. N. Kocabas и соавт. [72] изучали 7 однонуклеотидных полиморфизмов СОМТ у 396 больных с депрессией и не выявили связи rs4680 с эффективностью антидепрессивной терапии, но показали влияние гаплотипа полиморфизмов rs4633, rs4818 и rs4680. Сходные результаты получили Y. Ji и соавт. [73], изучавшие в STAR*D (Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression) исследовании 33 SNP-полиморфизма гена СОМТ в группе из 1914 больных с депрессией.

Интересные данные были получены C. Conway и соавт. [74]: исследуя сопряженное воздействие полиморфизма белка-переносчика серотонина 5-HTTLPR и стресса на риск развития депрессии, авторы выявили модулирующее влияние rs4680. Гомозиготы Val/Val с генотипом 5-HTTLPR LL были более устойчивы к стрессу по сравнению с генотипами SL и SS. Наличие хотя бы одной аллели Met независимо от генотипа 5-HTTLPR значительно повышало депрессогенное воздействие стресса. Авторы заключают, что дальнейшие исследования 5-HTTLPR, касательно как его влияния на развитие депрессии, так и взаимосвязи с эффективностью терапии, необходимо проводить с обязательным одновременным изучением полиморфизмов генов других белков, участвующих в моноаминергических процессах головного мозга.

Нейротрофическая гипотеза объясняет патогенез депрессии снижением уровня нейротрофинов и нарушениями процессов нейрогенеза и пластичности нейрональных связей. У больных депрессией наблюдается снижение нейротрофинов, преимущественно мозгового нейротрофического фактора (Brain-derived neurotrophic factor, BDNF) [75—77]. Выявлена достоверная отрицательная корреляция между уровнем BDNF в плазме и выраженностью депрессии по шкале депрессии Гамильтона [78]. Предполагается, что антидепрессанты способны влиять на процессы нейрогенеза и нейрональной пластичности. В исследованиях in vitro [79] были выявлены нейропротективные и нейротрофические свойства антидепрессанта тианептина: способность предотвращать вызванную стрессом атрофию дендритов в гиппокампе; увеличение пролиферации пирамидных клеток в гиппокампе и роста апикальных дендритов. Механизмы воздействия антидепрессантов на пластичность нейрональных связей до конца не ясны. По мнению H. Schmidt и соавт. [80], антидепрессанты повышают экспрессию нейротрофического фактора BDNF в лимбической системе и других структурах, вовлеченных в патофизиологию депрессии. В исследовании E. Shimizu и соавт. [78] было выявлено достоверное отличие уровня BDNF в плазме у больных депрессией, получавших (30,6 нг/мл) и не получавших (17,6 нг/мл) лечение антидепрессантами. Некоторые авторы [81, 82] предполагают, что механизм индукции BDNF антидепрессантами связан с серотонинергической активацией ц-АМФзависимого транскрипционного фактора CREB (cAMP response element-binding protein), который является необходимым фактором для запуска транскрипции мРНК для BDNF. В экспериментальном исследовании L. Breuillaud и соавт. [83] у мышей с недостатком CRTC1 (CREB regulated transcription coactivator 1 — активатор транскрипции CREB) было выявлено снижение моноаминовой передачи в префронтальной коре с одновременным уменьшением экспрессии некоторых генов нейропластичности, в том числе кодирующих BDNF и его рецептор TrkB (tropomiosin-related kinase B). Клинически это проявлялось развитием тревоги, агрессивности, психомоторной заторможенности, ангедонии, снижением аппетита.

Один из наиболее изученных дефектов гена BDNF — SNP-полиморфизм G196A (rs6265). Замена гуанина на аденин вызывает замещение аминокислоты валин на метионин в кодоне 66. Аллель Met влияет на транспорт нейропептида внутри клетки и снижает уровень белка в гиппокампе [84, 85]. Была выявлена связь G196A с нарушениями памяти, обсессивно-компульсивным расстройством, нервной анорексией, булимией, развитием психоза [34]. В нескольких исследованиях [86—89] была также установлена связь полиморфизма с риском развития аффективных расстройств (депрессия, тревога, биполярное расстройство), но имеются и противоположные результаты [90, 91].

В отношении антидепрессивной фармакотерапии также получены противоречивые данные. M. Choi и соавт. [92] сообщили о большей эффективности циталопрама у пациентов с М-аллелем, R. Uher и соавт. [25], R. Kang и соавт. [93], S. Tsai и соавт. [94], A. Rajewska-Rager и соавт. [95] — об отсутствии такой связи. K. Yoshida и соавт. [96] выявили лучший ответ при антидепрессивной терапии у носителей генотипа Val/Met по сравнению с генотипами Val/Val и Met/Met. S. Tsai и соавт. [88] изучали корреляцию 8 SNP-полиморфизмов BDNF и их гаплотипов с эффективностью терапии антидепрессантами. Статистически достоверная связь была выявлена только для полиморфного локуса rs908867 — гетерозиготные носители показывали лучший ответ на антидепрессивную терапию, чем гомозиготные. M. Gratacos и соавт. [87] обнаружили более высокую эффективность терапии при гаплотипе TAT (rs12273363, rs908867 и rs1491850). Были также получены данные о корреляции эффективности антидепрессивной терапии с полиморфизмами rs61888800 [97], и rs7124442 и rs7103411 [98].

Высказывались предположения [86, 99], что снижение уровня BDNF, наблюдаемое у депрессивных больных, может быть обусловлено повышением уровня кортизола и связыванием гормона с ядерными рецепторами мозга, наиболее плотно расположенными в гиппокампе. Гиперкортицизм в свою очередь ассоциируется с дефицитом моноаминергических систем. Повышенный уровень кортизола активирует ферменты триптофан-пирролазу и тирозин-траснаминазу. Триптофан-пирролаза усиливает кинурениновый путь биотрансформации триптофана [100], что приводит к снижению синтеза серотонина. Тирозин-трансаминаза катаболизирует тирозин, соответственно ее активация сопровождается снижением уровня катехоламинов. Дефицит моноаминов приводит к нарушению суточного ритма секреции кортизола и увеличению содержания гормона, формируя, таким образом, «порочный круг». Постулируя гипотезу участия гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы в патогенезе депрессии, некоторые исследователи стали включать в фармакогенетические исследования антидепрессантов полиморфизмы генов этой системы. Были обнаружены корреляции эффективности антидепрессивной терапии с генетическими особенностями рецепторов кортикотропин-рилизинг-фактора, глюкокортикоидных рецепторов, FK506-связывающего белка.

Кортикотропин-рилизинг-гормон (КРГ) является главным регулятором гипоталамо-гипофизарно-адреналовой оси, играет важную роль в регуляции поведенческих и иммунных реакций при стрессе, а также как фактор противовоспалительного каскада [101]. Рецепторы КРГ представлены двумя изоформами. Рецепторы типа 1 (CRHR1) расположены в основном в передней доли гипофиза, миндалине, гиппокампе, коре мозжечка. Активация CRHR1 вызывает развитие тревожного и депрессивного поведения. Антагонисты CRHR1 последовательно продемонстрировали антидепрессивные свойства у подопытных животных и человека [102, 103]. В обзоре J. Kehne и соавт. [103] были представлены 22 химических соединения, проходившие исследования (преимущественно доклинические) как селективные антагонисты CRHR1. 6 соединений изучаются на II фазе клинических исследований как препараты антидепрессивного спектра.

В нескольких исследованиях [104—106] была подтверждена связь мутаций гена CRHR1 с риском развития депрессии. Работы J. Licinio [107] и Z. Liu [108] выявили влияние полиморфизма rs242941 на эффективность терапии антидепрессантами [107, 108]; S. Papiol и соавт. [109] не обнаружили прогностической значимости изменений гена CRHR1 при терапии циталопрамом, но показали достоверное влияние полиморфизма rs2270007 гена CRHR2. E. Binder и соавт. [110, 111] выявили корреляции реакции на антидепрессанты с полиморфизмом CRHR1 rs12942300 и CRHR2 rs2267716, что говорит о возможном участии обоих типов рецепторов в формировании антидепрессивного ответа.

Глюкокортикоидный рецептор (NR3C1) — ядерный рецептор, фактор транскрипции множества белков, в регуляции которых участвуют глюкокортикоидные гормоны. Экспрессируется практически во всех клетках организма, кодируется геном GCCR, известным также по названию рецептора — NR3C1 (Nuclear Receptor subfamily 3, group C, member 1). Полиморфизм BclI (rs41423247) представлен заменой цитозина на гуанин в позиции 647, находящейся в некодирующей области гена, и постулируется как ассоциированный с гиперчувствительностью NR3C1.

E. Van Rossum и соавт. [112] показали, что гомозиготные носители BclI-полиморфизма имеют повышенный риск развития депрессии. По результатам того же исследования полиморфизм ER22/23EK (rs6189 и rs6190), ассоциируемый с резистентностью NR3C1, также повышал риск развития депрессии и приводил к более быстрому развитию антидепрессивного эффекта.

В неактивном состоянии глюкокортикоидный рецептор находится в цитоплазме как компонент мультикомплекса, состоящего из двух шаперонов (hsp90 и hsp70 — heat shock proteins) и FK506-связывающего белка 52 (FKBP5), регулирующего чувствительность рецептора, и, согласно данным некоторых исследований [111, 113, 114], способного влиять на эффективность антидепрессантов различных классов. Полиморфные локусы rs4713902 и rs7757037 в гене FKBP5 являются функционально значимыми и влияют на экспрессию гена. Имеются данные об ассоциации данных полиморфных локусов с биполярным расстройством [115], депрессией [116, 117], суицидальным поведением [115]. M. Lekman и соавт. [113] и J. Kirchheiner и соавт. [114] сообщают о возможности прогнозировать эффективность антидепрессивной психофармакотерапии с помощью полиморфизмов rs4713916A, rs3800373C и rs1360780T.

Нейрохимические исследования патофизиологических основ депрессии также включают изучение механизмов внутриклеточной передачи сигнала, в частности роль гетеротримерных G-белков, которые играют ключевую роль в трансмембранной передаче сигнала и внутриклеточной сигнализации. Рецепторы, сопряженные с G-белком, связываются среди многочисленных других химических веществ в том числе с биогенными аминами (дофамин, норадреналин, серотонин). Регуляция рецепторов, сопряженных с G-белком, производится реакцией фосфорилирования цАМФзависимыми протеинкиназами и GRK-киназами. Были представлены доказательства причастности G-белков и вторичных посредников системы внутриклеточной сигнализации (цАМФ и протеинкиназа С) к патогенезу депрессии и механизмам действия антидепрессантов [118—121].

Специалисты Мюнхенского университета [122, 123] изучали функциональный полиморфизм β3 субъединицы G-белка C825T (rs5443). В их работах была выявлена значительно более высокая частота Т-аллеля у больных депрессией, чем у здоровых, и лучший ответ на терапию антидепрессантами у гомозиготных ТТ-носителей. Эти результаты подтвердили корейские ученые, выявившие ассоциацию носительства Т-аллеля с риском развития депрессии и более высокой эффективностью терапии антидепрессантами. Была показана [124] также статистически значимая связь Т-аллеля с более тяжелой депрессивной симптоматикой.

Интересные данные, касающиеся возрастного аспекта вопроса, получили P. Joyce и соавт. [125]: у более молодых (менее 25 лет) людей имелись статистически значимые ассоциации эффективности терапии нортриптилином и флуоксетином с генетическими мутациями белка-переносчика серотонина; у больных старше 25 лет была определена связь с полиморфизмом C825T G-белка. Однако A. Drago и соавт. [126], рассмотрев это исследование в своем обзоре, обратили внимание на недостаточный размер выборки и особенности дизайна, которые не позволяют считать приведенные результаты достоверными. Тем не менее система внутриклеточной передачи сигнала представляет интерес для дальнейших фармакогенетических исследований антидепрессантов.

Известно, что глутамат является основным возбуждающим медиатором в ЦНС, активирующим два негомологичных класса рецепторов: ионотропные и метаботропные. Как правило, метаботропные рецепторы глутамата выполняют модулирующую функцию, в то время как ионотропные — опосредуют быстрое проведение сигналов. Ионотропные рецепторы глутамата разделяют на три типа: NMDA, АМРА и каинатные. Роль ионотропных рецепторов глутамата в механизме антидепрессивного ответа была изучена и подтверждена на лабораторных животных [127]. В одном из первых STAR*D исследований [113] среди 68 генов-кандидатов изучались гены, кодирующие рецепторы глутамата (NMDA, АМРА и каинатные). Было выявлено, что дефектные аллельные варианты гена каинатного рецептора глутамата GRIK4 (rs1954787) достоверно чаще представлены в группе больных, не ответивших на терапию циталопрамом. Впоследствии была выявлена прогностическая значимость полиморфизма гена GRIK2 (rs2818224) [128]. Для азиатской популяции значимость полиморфизма rs1954787 подтвердили китайские исследователи [129], изучавшие 114 SNP-полиморфизмов генов глутаматергической и ГАМКергической систем. S. Horstmann и соавт. [130] исследовали 82 SNP-полиморфизма гена GRIK4 и выявили достоверную связь с полиморфизмами rs1954787, rs12800734, rs2276319, rs2156633 и rs1944522. Несомненна значимость генетических маркеров глутаматергической системы в прогнозировании антидепрессивного ответа, однако их специфичность для фармакогенетических исследований антидепрессантов представляется невысокой, и в перспективе, при продолжении научных работ, эти маркеры должны рассматриваться комплексно с другими генами для ранжирования их значимости.

Таким образом, к настоящему времени накоплено большое количество данных о фармакогенетике антидепрессантов, хотя ни один из изученных маркеров до сих пор нельзя с уверенностью рекомендовать для использования в клинической практике с целью прогнозирования реакции на терапию. Не сформулированы стандарты проведения фармакогенетических исследований. Результаты большинства работ несопоставимы из-за различий критериев отбора изучаемых выборок, методов исследования и статистической обработки. Кроме того, представляет сложность и оценка «ген → фармакологический ответ» из-за значительного количества влияющих на это соотношение факторов (пол, влияние стресса, сопутствующая соматическая и психическая патология и др.). Следует принимать во внимание обстоятельства, что еще не известны точные механизмы действия антидепрессантов. Тем не менее есть основания считать, что дальнейшее развитие науки в большой мере связано с генетическими (в том числе фармакогенетическими) исследованиями.