Актуальность

Заболевания спектра оптиконейромиелита (ЗСОНМ) — группа аутоиммунных астроцитопатий, сопровождающихся вторичной демиелинизацией, с преимущественным поражением зрительного нерва, спинного мозга и областей головного мозга, прилежащих к желудочковой системе [1]. Ведущую роль в патогенезе заболевания играет комплемент-зависимая цитотоксичность, реализуемая посредством антител к аквапорину-4 (AQP4).

Поражение ствола встречается в 16—60% случаев заболевания, наиболее характерным является поражение area postrema, расположенной в области дна IV желудочка [2]. Системы ствола, реализующие цикл сон—бодрствование, расположены преимущественно центрально и латерально, в том числе парабрахиальное ядро [3] и комплекс педункулопонтинного ядра [4]. В центральной области продолговатого мозга расположены системы, обеспечивающие синхронизацию коры, что также играет существенную роль в механизмах инициации и поддержания сна [5].

Еще одной частью мозга, часто подвергающейся аутоиммунной атаке при ЗСОНМ, является орексиновая область гипоталамуса, повреждение которой приводит к клиническим проявлениям, сходным с нарколепсией (примерно 3% обострений) [6]. Опосредованное аутоантителами к AQP4 воспалительное повреждение вентролатеральной и медианной преоптических областей может препятствовать эффективному подавлению сигналов возбуждения в ночное время, что приводит к нарушению сна без быстрых движений глаз. Так, в одной из работ было выявлено значительное снижение N3-сна без промедления, эффективности сна и индекса возбуждения у лиц с ЗСОНМ по сравнению с контрольной группой [7].

Помимо этого поражение систем регуляции мышечного тонуса, нарушения после перенесенных миелитов существенно повышают вероятность развития синдрома беспокойных ног (до 46% пациентов), что также может нарушать нормальное течение сна [8]. Патогенез заболевания приводит к тому, что неврологический дефицит, возникающий при обострениях, не поддается полному восстановлению, и более чем у 75% пациентов могут сохраняться остаточные клинические нарушения, влияющие на качество жизни [9].

Эмоциональные расстройства, такие как депрессия и тревога, также вносят существенный вклад в бремя ЗСОНМ и снижают качество жизни пациентов [10]. В работах разных авторов клинически значимая депрессия выявлялась примерно в 40% случаев, при этом в большинстве случаев адекватная ее коррекция не проводилась [10]. Кросс-секционное исследование показало, что депрессия и нарушение ходьбы при ЗСОНМ значительно снижают качество жизни [11]. Снижение качества сна при ЗСОНМ значительно влияло на качество жизни как напрямую, так и через усиление депрессии и тревоги [12].

Цель исследования — анализ субъективной оценки своего сна пациентами, имеющими подтвержденный диагноз ЗСОНМ.

Материал и методы

Исследование было проведено на базе научно-образовательного центра демиелинизирующих заболеваний при кафедре нервных болезней с медицинской генетикой и нейрохирургией Ярославского государственного медицинского университета г. Ярославля. Обследованную выборку составили 20 пациентов (17 женщин и 3 мужчин, медиана возраста — 44,5 года [Q₁:Q₃=27,0:60,3]) с диагнозом ЗСОНМ, установленнным согласно действующим диагностическим критериям от 2015 г. [1], вне стадии обострения, давших свое согласие на публикацию полученных данных в обезличенном виде. Девять пациентов имели серопозитивный статус в отношении антител к AQP4, 12 — серонегативный. Из всей когорты клиника изолированного оптического неврита (ОН) встречалась у 6 пациентов (из них AQP4(+) — 3; AQP4(–) — 3), изолированного поперечного миелита (ПМ) — у 9 (из них AQP4(+) — 3; AQP4(–) — 6), сочетанного ОН с ПМ — у 5 (из них AQP4(+) — 3; AQP4(–) — 2).

Все пациенты получали патогенетическую терапию на протяжении как минимум 3 мес. до проведения опроса, в том числе моноклональные антитела к CD20 (ритуксимаб, окрелизумаб, дивозилимаб) — 15 (75%), моноклональные антитела к рецептору интерлейкина-6 (сатрализумаб) — 2 (10%), прочую патогенетическую терапию (глюкокортикостероиды, цитостатики) — 3 (15%).

Оценка качества сна среди пациентов с ЗСОНМ была проведена с помощью Питтсбургского опросника (PSQI) [13], разработанного Питтсбургским университетом, который наиболее часто используется в Российской Федерации как в практической, так и в исследовательской деятельности с целью первичной и комплексной оценки нарушений сна в течение последнего месяца. Анкета содержит 19 пунктов, которые помогают оценить сон по 7 компонентам: субъективное качество сна, латентность сна, длительность сна, субъективная оценка достаточности количества сна, нарушение качества сна, использование снотворных медикаментов, нарушение дневного функционирования. Суммарный балл по всем компонентам шкалы — от 0 до 21, результат <5 баллов ассоциирован с высоким качеством сна, >6 баллов — с низким, по отдельным шкалам составляет от 0 до 3 баллов, чем ниже, тем выше качество сна. Каждому респонденту предварительно предлагалось ознакомиться с инструкцией и ответить на предлагаемые вопросы.

Для оценки тревоги использовалась шкала Гамильтона, содержащая 14 вопросов, ответ на каждый варьируется по степени выраженности от 0 до 4 баллов, баллы суммируются. При этом 0 —7 баллов трактуются как отсутствие тревоги, 8—17 — наличие симптомов тревожного расстройства, 18—24 — средняя выраженность тревожного расстройства, 25—56 — тяжелая степень выраженности [14]. Для оценки депрессии использовалась шкала Гамильтона, содержащая 17 вопросов, ответ на каждый варьирует от 0 до 4 баллов, баллы суммируются, при этом 0—7 — оценивается как норма, 8—13 — легкое депрессивное расстройство, 14—18 — средней тяжести, 19—22 — тяжелое, >23 — крайне тяжелой степени [15].

Статистический анализ включал методы описательной статистики (медиана, квартильный размах) и методы непараметрической статистики (ранговый критерий Краскела—Уоллиса, медианный тест, U-критерий Манна—Уитни). Для обработки использован программный пакет Statistica 8,0 (StatSoft). Пороговым уровнем ошибки для принятия решения о достоверности полученных результатов являлись 5% (p<0,05).

Результаты и обсуждение

Все пациенты (n=20), согласно проведенному интервью, за последний месяц соблюдали режим сна и бодрствования, при котором время отхода ко сну ежедневно приходилось на промежуток времени от 22:00 до 00:00, а время пробуждения варьировало от 05:30 до 09:00 утра, при этом среднее время продолжительности сна составило 7—9 ч, что является оптимальной физиологической нормой, при этом 55% пациентов на процесс засыпания требуется от 30 до 60 мин, а 45% — от 5 до 20 мин.

Ночные пробуждения в середине ночи или под утро на протяжении последнего месяца не более 1 раза в неделю отмечались в 25% случаев, в 15% — пробуждения беспокоили не более 2 раз в неделю, 35% пациентов просыпались в течение ночного сна более 3 раз в неделю, у 1/4 — пробуждения не отмечались.

Ночные пробуждения, вызванные необходимостью воспользоваться ванной комнатой, возникали от 1 до 3 раз и более в неделю у 70% респондентов. Пробуждения ввиду затруднения дыхания во время ночного сна встречались лишь у 10% пациентов, ввиду приступов кашля или храпа — у 15%. Пробуждения, связанные с ощущением холода, встречались в 45% случаев, с ощущением жажды — в 20%, пробуждения из-за боли — в 40%, что в целом согласуется с данными, полученными Y. Song и соавт., и значительно превышает встречаемость подобных нарушений в когорте контроля (20 против 2, p=0,0457) [7].

Также пациентам предлагалось указать свои причины, которые, по их мнению, приводили к ночному пробуждению: в единичных случаях оно возникало из-за негативных мыслей, связанных с переживаниями за будущее, стрессовых событий в жизни и выраженной никтурии.

Стоит отметить, что на вопрос, касающийся субъективной оценки качества своего сна за последний месяц, 65% пациентов дали ответ «достаточно хорошее», 5% из которых — «очень хорошее». Таким образом, у 35% пациентов качество сна было оценено как «скорее плохое» и «очень плохое».

При вычислении объективного индекса качества сна и последующем анализе полученных данных было установлено, что пациенты, имеющие общий балл до 5 включительно из возможного 21 (n=6) (что коррелирует с хорошим качеством сна), вошли в 65% тех, кто субъективно был доволен качеством своего сна. Среди имеющих объективный балл от 5 и выше из возможного 21 (n=14) (что коррелирует со сниженным качеством сна) 50% пациентов субъективно оценивали качество сна за последний месяц как «скорее плохое» и «очень плохое», однако 50% — склонялись в сторону «хорошее».

Ощущение сонливости при выполнении повседневных задач испытывали 70% респондентов, а недостаточное количество сил для реализации дневных задач — 50%. Препараты, обладающие гипнотическим эффектом, на протяжении последнего месяца принимали 35% пациентов.

Суммарный балл семи компонентов шкалы вариабелен (от 0 до 21 балла), суммарный результат до 5 баллов включительно ассоциирован с высоким качеством сна, от 6 баллов и выше — с низким. Среди всех респондентов (n=20) индекс высокого качества сна встречается у 30% (n=6), 70% (n=14) продемонстрировали снижение качества ночного сна за прошедший месяц.

При анализе субшкал PSQI в зависимости от клинической картины следует отметить, что показатель продолжительности сна (компонент PSQI 1) лучше среди пациентов с изолированным ОН, хуже среди имеющих в клинической картине сочетанное поражение спинного мозга и зрительного нерва (табл. 1).

Таблица 1. Медианные значения и квартильный размах по основным компонентам Питтсбургского опросника в зависимости от клинических проявлений ЗСОНМ, баллы

Нарушение сна (компонент PSQI 2) менее выражено у пациентов с изолированным поражением спинного мозга и максимально выражено в группе пациентов с сочетанием неврита зрительного нерва и поперечного миелита, так же как по результатам компонента PSQI 1, оценивающего продолжительность сна.

Задержка сна (PSQI 3) менее выражена у пациентов с поперечным миелитом, чаще — с ОН и поперечным миелитом. Дневная дисфункция из-за сонливости (PSQI 4) также более выражена у последних, однако при оценке эффективности сна (PSQI 5) данная группа пациентов продемонстрировала наилучшие результаты среди средних значений по данному компоненту (0,4 из 3), в то время как пациенты с изолированным ОН продемонстрировали худший результат (0,91 из 3 баллов). По данным Y. Song и соавт. [7], при сравнении эффективности сна (PSQI 5) среди пациентов с ЗСОНМ (n=33) с группой контроля здоровых лиц (n=20) у пациентов с ЗСОНМ наблюдалось снижение эффективности сна (7%; p=0,0341), а также отмечалось снижение сна без быстрых движений глаз (12%; p<0,0001) и индекса возбуждения (6; p=0,0138). Таким образом, субъективные нарушения сна, выявленные в нашей когорте пациентов, вероятно, имеют объективное подтверждение [7].

Общее качество сна (PSQI) и суммарный балл были выше также у тех, кто в клинической картине сочетают проявления как ОН, так и ПМ, однако данное различие не достигло степени достоверности.

Различия качества сна по шкале PSQI и подшкалам в группах пациентов с AQP4(+) и AQP4(–) не достигли степени достоверности.

При оценке возможного влияния терапии на качество сна установлено, что в когорте получающих терапию анти-CD20 препаратами (n=15) низкое качество сна наблюдалось у 10 пациентов, в когорте получающих сатрализумаб (n=2) — у всех, в когорте иной терапии (n=3) — у 2.

Средний общий балл PSQI хуже в группе пациентов, находящихся на патогенетической терапии сатрализумабом (табл. 2), однако эта разница не достигла уровня достоверности (H (2, n=20)=4,674, p=0,096), что, вероятно, с одной стороны, связано с небольшим объемом выборки, а с другой — с тем, что в эту когорту попали пациенты с более тяжелым неврологическим дефицитом (обе пациентки имели сочетанное поражение спинного мозга и зрительного нерва). При этом по шкалам PSQI 6 (общее качество сна) и PSQI 3 (задержка сна) различие показателей достигло степени достоверности H (2, n=20)=7,221, p=0,027 и χ²=12,016, cc=2, p=0,003 соответственно).

Таблица 2. Медианные значения и квартильный размах по основным компонентам PSQI в зависимости от получаемой патогенетической терапии, баллы

При оценке выраженности тревоги у пациентов с ЗСОНМ в исследуемой когорте установлено, что в группе с изолированными миелитами она имеет наименьшее значение — 10,1 [6,0—15,0] балла, в группе с оптическими невритами — 15,3 [9,3—22,0] балла, в группе с сочетанным поражением — 24,4 [24,0—27,0] балла, несмотря на явное нарастание тревоги по мере вовлечения зрительного анализатора и увеличения объема поражения, различия не достигли уровня статистической значимости (H (2, n=20)=4,600, p=0,100). При сопоставлении различных видов терапии достоверных отличий также не было получено (H (2, n=20)=3,745, p=0,153): при терапии анти-CD20 — 12,7 [5,0—17,5] балла, антителами к рецептору интерлейкина-6 — 32,5 [28,2—36,7] балла, при иной терапии — 16,7 [11,5—19,5] балла.

При аналогичном исследовании уровня депрессии установлено достоверное различие (H (2, N=20)=7,371, p=0,025) группы с изолированными ПМ — 6,6 [5,0—9,0] балла, против группы ОН — 12,7 [11,0—17,0] балла и сочетанного поражения — 15,0 [14,0—15,0] балла. При сопоставлении различных видов терапии достоверных различий выявлено не было: при терапии анти-CD20 — 9,1 [5,5—12,5] балла, анти-ИЛ6Р — 22,0 [20,5—23,5] балла, иной терапии — 10,0 [7,5—12,5] балла. В обоих случаях следует отметить значительно более высокие показатели в группе сочетанного поражения нервной системы и группе использования антител к рецептору интерлейкина-6, что может быть объяснено объемом выборки, с одной стороны, и более тяжелым состоянием пациентов, получающих терапию данной группой препаратов, — с другой.

При сопоставлении выраженности депрессии и тревоги в группах пациентов с позитивным и негативным статусом в отношении антител к AQP4 достоверных различий получено не было.

Интересно отметить, что при сопоставлении больных с низкими (PSQI ≤5 баллов) и высокими (PSQI >5 баллов) показателями оценки качества сна не было выявлено достоверных различий в выраженности тревоги (U=20,0, p=0,076) и депрессии (U=24,5, p=0,152), что может косвенно свидетельствовать о более значительном вкладе очагового поражения нервной системы, чем эмоциональных отклонений, в появлении нарушений сна. Имеющиеся данные международных исследований в целом подтверждают полученные нами данные о высокой распространенности тревоги и депрессии в исследуемой когорте и влиянии их на качество сна, однако детального сопоставления клинической картины заболевания и получаемой патогенетической терапии в них не проводилось [12].

Заключение

ЗСОНМ преимущественно поражают перивентрикулярные области мозга, которые отличаются высокой плотностью каналов AQP4 и субпопуляциями нейронов, отвечающих за регуляцию циркадных ритмов, в том числе ядра ретикулярной системы ствола, туберомаммилярного ядра и преоптической области гипоталамуса, что делает эту группу заболеваний особенно интересной с позиции не только клинициста, но и нейроморфолога.

По результатам данного исследования при помощи опросника PSQI 70% анкетируемых с подтвержденным диагнозом ЗСОНМ (G36.0) имеют снижение качества ночного сна за последний месяц. Аналогичные результаты были продемонстрированы A. Eshtiaghi и соавт. [12] в систематизированном обзоре, включившем более 1000 пациентов (n=1041) и 13 отдельных когортных исследований на преимущественно азиатской популяции пациентов с ЗСОНМ.

Достаточное количество сна не всегда влияет на его качество, что подтверждает проведенное исследование: несмотря на соблюдение режима сон—бодрствование и среднюю продолжительность ночного сна от 7 до 9 ч/сут, большая часть пациентов с ЗСОНМ (G36.0) демонстрируют снижение индекса качества сна. На качество сна существенное влияние оказывают характерные для данной нозологии проявления заболевания: наличие болевого синдрома, по причине которого ночные пробуждения встречаются в 40% случаев, наличие тревожно-депрессивных расстройств, присутствующих у 65% когорты, чувствительные нарушения по типу ощущения жара или холода, которые встретились в 20 и 45% случаев соответственно, а также тазовые нарушения, характерные для поперечного поражения спинного мозга, в результате которых также может наступать пробуждение, — необходимость воспользоваться ванной комнатой, по результатам опросника, встретилась в 70% случаев.

Инсомнии являются частой проблемой среди людей разного возраста и с различной соматической патологией, в том числе среди пациентов с ЗСОНМ. Данные нарушения должны оцениваться в процессе динамического наблюдения, вовремя диагностироваться и подвергаться коррекции при помощи медикаментозных и немедикаментозных методов. Необходимо своевременное назначение патогенетической терапии, зарегистрированной на территории РФ, ввиду предотвращения и минимизации симптомов данного заболевания, оказывающих существенное влияние на сон и качество жизни в целом, таких как чувствительные и двигательные расстройства, нарушение тазовых функций, психоэмоциональные нарушения.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.