Воспалительные механизмы формирования синдрома усталости при болезни Паркинсона

Усталость у пациентов с болезнью Паркинсона (БП) является распространенным немоторным синдромом, частота которого колеблется от 40 до 50% [1, 2]. Данный показатель в 2 раза превышает частоту в соответствующей возрастной популяции. Как и многие другие немоторные симптомы БП, усталость может предшествовать появлению основных моторных симптомов заболевания [3].

Патогенетические механизмы, приводящие к усталости, недостаточно изучены. Высказываются предположения, что определенную роль в формировании этого синдрома может играть нейромедиаторная дисфункция в системе стриато-таламо-корковых связей [4]. Обсуждается связь синдрома усталости с дефицитом дофамина, что подтверждается быстрым регрессом данного синдрома у пациентов после приема препаратов леводопы [5]. Есть сведения о серотонинергической природе усталости, в частности при рассеянном склерозе [6]. Лишь в немногих работах исследовали связь между немоторными симптомами БП и концентрацией цитокинов, являющихся участниками воспаления, в периферической крови [7]. Участие интерлейкина-6 (ИЛ-6) в развитии синдрома усталости при БП не исследовано.

Цель исследования — изучить клинические особенности синдрома усталости у пациентов с БП и роль воспалительных механизмов в его формировании.

Обследованы 98 больных, 33 мужчины и 65 женщин, в возрасте 47—84 лет (медиана возраста 64 (58—73) года) с достоверным диагнозом Б.П. Заболевание в среднем начиналось в возрасте 60 (53—69) лет. Длительность Б.П. составила 4 (2—5) года. Оценка по шкале Хена—Яра варьировала от I до IV стадии, в среднем 2,5 (2—2,5). Ранняя стадия болезни выявлена у 39 (40%) больных, развернутая — у 51 (52%), поздняя — у 8 (8%). Так как группа больных с поздней стадией заболевания представляла собой малую выборку, они были объединены с больными с развернутой стадией в одну группу — стадию выраженных клинических проявлений. У больных с ранней стадией заболевания его длительность составила 3 (2—4) года, со стадией выраженных клинических проявлений — 5 (3—7) лет (р=0,000). У 83 пациентов была смешанная форма болезни, у 15 — акинетико-ригидная.

Группу контроля составили 18 здоровых, сопоставимых по полу и возрасту с основной группой.

Клиническое обследование больных включало анализ анамнестических данных, объективных соматических симптомов. Количественную оценку двигательных нарушений проводили с помощью Унифицированной рейтинговой шкалы БП (УШОБП). Стадию болезни определяли по шкале Хена—Яра. Для оценки синдрома усталости использовали многомерную шкалу MFI-20, шкалу оценки влияния утомляемости на разные сферы жизни пациента (MFIS).Выраженность тревожно-депрессивных расстройств оценивали по Госпитальной шкале тревоги и депрессии (HADS). Оценку диссомнических нарушений проводили при помощи Эпвортской шкалы сонливости (ESS). Для выявления вегетативных нарушений использовали опросник для выявления признаков вегетативных изменений А.М. Вейна.

У 65 больных БП и 18 человек из группы контроля была определена концентрация ИЛ-6 в сыворотке крови методом твердофазного иммуноферментного анализа с помощью набора реагентов для иммуноферментного определения А-8768 («Вектор Бест»).

Статистическую обработку данных проводили при помощи пакета программ Statistica v. 6.0 с использованием непараметрических методов. Количественные признаки были охарактеризованы медианой, верхней и нижней квартилями. Для сравнения двух независимых признаков использовали критерий Манна—Уитни. Корреляционный анализ выполняли по Спирмену. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимали равным 0,05.

У обследованных наблюдался синдром усталости, который проявлялся постоянным ощущением крайнего психического и/или физического утомления, возникающего при выполнении повседневных дел, не проходящего после отдыха. На ранней стадии болезни данный синдром присутствовал в структуре жалоб пациентов чаще, чем при развернутой стадии, где данный феномен можно было выявить лишь при активном расспросе.

В основной группе усталость была зарегистрирована у 46 (47%) пациентов по шкале MFI-20 и у 45 (46%) — по шкале MFIS. Средний балл по шкале MFIS у больных БП составил 33,5 (26—44), что было достоверно выше по сравнению с контрольной группой (16,5; 12—25 баллов) (р=0,000), средний балл по шкале MFI-20 — 58 (48—66) и 36 (33—48) соответственно (р=0,000). Частота и выраженность синдрома усталости у мужчин и женщин была одинаковой. Возраст, социальный статус, характер выполняемого труда, форма болезни, латерализация акинетико-ригидного синдрома не влияли на выраженность синдрома усталости у пациентов с БП.

Методом корреляционного анализа было установлено, что по мере прогрессирования заболевания увеличивалась выраженность общей усталости (r=0,22, p=0,023) (по общему баллу MFIS) в основном за счет когнитивной усталости (r=0,29, p=0,003). Выявлена достоверная связь между стадией болезни по шкале Хена—Яра и физической усталостью по шкале MFIS (r=0,20; р=0,043), а также с физической усталостью (r=0,28; р=0,004) и общим баллом усталости (r=0,20; р=0,046) по шкале MFI-20.

Анализ связи синдрома усталости с выраженностью проявлений паркинсонизма, оцененных по шкале УШОБП, показал, что усталость ассоциируется c наличием аксиальных симптомов: повороты в постели (r=0,39, р=0,000), вставание со стула (r=0,19, р=0,049), поза (r=0,29, р=0,002), постуральная неустойчивость (r=0,24, р=0,014).

Для того чтобы определить, не является ли усталость проявлением акинезии и ригидности, была выделена группа с минимальным двигательным дефицитом (≤1 балла по шкале УШОБП). Анализ показал, что и в этой группе усталость превышала значения контроля (табл. 1).

Анализ вегетативных расстройств выявил существенное повышение среднего значения по опроснику А.М. Вейна у больных БП, которое составило 17 (14—25) баллов по сравнению с контролем — 15,5 (11—18) баллов (р=0,018). Однако достоверной зависимости вегетативных нарушений и синдрома усталости выявлено не было.

Медиана показателя дневной сонливости по шкале ESS у больных составила 6 (4—8) баллов при норме до 10. Таким образом, группе в целом не были свойственны диссомнические расстройства, и ощущение усталости не могло быть обусловлено ими. Патологическая сонливость была выявлена у 10 больных. У них была больше выражена психосоциальная усталость (5 (4—6) баллов), чем у остальных пациентов (3 (2—4) балла, р=0,013).

Уровень депрессии и тревоги в основной (7 (6—9) и 7 (5—9) баллов) и контрольной (7 (6—9) и 7 (6—8) баллов) группах не различался. Выявлена прямая корреляционная связь между депрессией и общей астенией (r=0,44, р=0,002), пониженной активностью (r=0,49, р=0,000) и общим баллом по шкале MFI-20 (r=0,42, р=0,003), а также показателем тревоги и общей астенией (r=0,46, р=0,001), физической астенией (r=0,32, р=0,031), пониженной активностью (r=0,35, р=0,017), снижением мотивации (r=0,34, р=0,021), общим баллом по шкале MFI-20 (r=0,44, р=0,001). Был проведен анализ выраженности синдрома усталости у пациентов с БП без эмоциональных расстройств и в контроле (табл. 2).

Из табл. 2 видно, что усталость и все ее компоненты присутствуют у пациентов с БП даже при отсутствии эмоциональных нарушений.

Результаты определения концентрации ИЛ-6 в сыворотке крови показали, что у пациентов с БП она существенно повышена и составляет 0,6 пг/мл (0,2—1,2 пг/мл) (в контрольной группе — 0,3 (0—0,8) пг/мл) (р=0,035).

Выявлены достоверные различия концентрации провоспалительного цитокина у пациентов с легкими и развернутыми проявлениями паркинсонизма (табл. 3).

На стадии выраженных клинических проявлений была выявлена положительная корреляционная связь концентрации ИЛ-6 в сыворотке и следующих пунктов повседневной активности: нарушение глотания (r=0,32, р=0,032), почерка (r=0,47, р=0,001), нарезания продуктов (r=0,35, р=0,021), трудности при одевании (r=0,32, р=0,038), принятии ванны (r=0,28, р=0,071), частые застывания (r=0,34, р=0,023). Обращает на себя внимание связь ИЛ-6 с постуральными расстройствами (r=0,36, р=0,017), ходьбой (r=0,30, р=0,046), позой (r=0,32, р=0,038), общим баллом двигательных расстройств (r=0,32, р=0,034), показателем общей брадикинезии (r=0,45, р=0,001), общим баллом по шкале УШОБП (r=0,44, р=0,003).

Проанализирована связь содержания ИЛ-6 в сыворотке крови больных БП и синдрома усталости. Медиана концентрации исследуемого цитокина была достоверно выше у пациентов с наличием данного синдрома (1,0; 0,5—1,9 пг/мл), чем без него (0,35; 0,0—0,9 пг/мл) (p=0,012).

Проведен анализ концентрации ИЛ-6 в сыворотке крови в зависимости от наличия синдрома усталости по каждому из подпунктов шкалы MFI-20. Выявлены достоверные различия концентрации ИЛ-6 у пациентов с общей и физической астенией, пониженной активностью (табл. 4).

Выявлена положительная корреляционная связь содержания провоспалительного цитокина в сыворотке крови у пациентов основной группы и выраженности общей (r=0,52, р=0,000) и физической (r=0,42, р=0,000) астении, пониженной активности (r=0,46, р=0,000), снижения мотивации (r=0,24, р=0,051), общим баллом по шкале MFI-20 (r=0,42, р=0,000).

Выявлена взаимосвязь концентрации ИЛ-6 в сыворотке крови с выраженностью немоторных симптомов БП: депрессии (r=0,36, р=0,002), тревоги (r=0,16, р=0,197), вегетативных расстройств (r=0,12, р=0,327), дневной сонливости (r=0,19, р=0,124).

Исследование показало, что частота и выраженность синдрома усталости у пациентов с БП значительна. В структуре усталости при БП в большей степени представлены такие составляющие синдрома, как физическая усталость, снижение мотивации и пониженная активность. Выявление усталости улучшается при психометрическом тестировании с использованием шкал MFIS и MFI-20. Известно, что субъективное ощущение усталости может быть обусловлено дезадаптацией, являющейся результатом тревожно-депрессивных расстройств, дневной сонливостью или вегетативной дисфункцией, а также являться следствием моторных нарушений, присущих паркинсонизму. Проведенный анализ показал, что усталость — самостоятельный симптом, а перечисленные выше явления могут лишь усугублять ее. Проявления усталости усиливаются по мере прогрессирования заболевания, и меньшая частота активных жалоб на усталость в развернутой стадии болезни обусловлена, по-видимому, снижением ее значимости на фоне выраженных моторных симптомов. Интерес представляет выявленная связь усталости с аксиальными моторными симптомами БП, которые имеют недофаминергическую природу. В частности, в недавнем исследовании PROMS-PD [8] выявлена связь аксиальных симптомов БП с дисфункцией холинергических путей. Таким образом, результаты нашей работы дают основание для предположения о том, что в биохимических механизмах усталости при паркинсонизме определенную роль играет холинергический дефицит.

Пациенты с БП имеют значительно более высокий уровень ИЛ-6 в сыворотке крови по сравнению с контрольной группой, что в сочетании с установленной закономерностью увеличения сывороточной концентрации ИЛ-6 с нарастанием тяжести болезни и ее связи с основными моторными симптомами заболевания (акинезия, ригидность и постуральная неустойчивость) подтверждает участие воспаления в механизмах мозгового повреждения при Б.П. Полученные данные соответствуют единичным сведениям об изменении цитокинового профиля у пациентов с БП [9, 10].

Концентрация ИЛ-6 коррелировала также с выраженностью усталости и ее основными компонентами, такими как общая и физическая усталость, пониженная активность, а также уровнем депрессии. Таким образом, повышенная концентрация ИЛ-6 в сыворотке крови коррелирует с моторными и некоторыми немоторными синдромами БП, что позволяет утверждать, что воспалительные механизмы участвуют в патогенезе и симптомообразовании этого заболевания.