Современная ангионеврология характеризуется ростом числа пациентов с цереброваскулярными нарушениями вследствие старения населения. Наряду с острыми формами цереброваскулярных расстройств хроническая ишемия головного мозга, традиционно обозначаемая в отечественной литературе как дисциркуляторная энцефалопатия (ДЭ), вносит существенный вклад в высокую инвалидизацию и смертность населения [1]. При этом под синдромом ДЭ понимают медленно прогрессирующую дисфункцию мозга с когнитивными и иными неврологическими нарушениями, развивающуюся как результат диффузного и/или мелкоочагового повреждения мозговой ткани в условиях перманентной недостаточности ее кровоснабжения или повторных острых дисгемий. Синдром Д.Э. имеет гетерогенный этиопатогенез; в ее возникновении наряду с гемореологическими нарушениями и эндотелиальной дисфункцией играют роль иммунные механизмы [2, 3].

Хроническая ишемия головного мозга, вызванная артериальной гипертензией, активирует микроглиальные клетки, приводя к индукции местного воспалительного ответа с участием цитокинов. Важные клетки-мишени последних (астроциты) участвуют в том числе в снижении иммунологической толерантности организма к тканям головного мозга, что, совместно с процессами эндотелиальной дисфункции и апоптоза, ведет к повреждению нейронов. Иммунное воспаление и нарушение липидного обмена вызывают необратимое повреждение фосфолипидных мембранных комплексов и деструктивный процесс в нейроглии. Указанные механизмы являются одним из компонентов хронического сосудистого повреждения головного мозга и одной из причин клинической картины ДЭ [4, 5].

Цитокины и система комплемента — наиболее важная и универсальная в функциональном отношении группа гуморальных факторов иммунного статуса, участвующих в опосредовании функций эндотелия, реализующих межклеточные взаимодействия при кроветворении, воспалении, иммунных процессах и межсистемных коммуникациях [4, 6, 7].

Логично предположить, что коррекция иммунных расстройств при ДЭ гипертензивного генеза может повлиять на выраженность неврологической симптоматики. В связи с этим актуальными являются исследования по изучению состояния иммунных (система цитокинов и комплемента, иммуноглобулины) и метаболических (перекисное окисление липидов, антиоксидантная защита, стабильные метаболиты оксида азота) показателей. Это обстоятельство подчеркивается и в Приказе Минздрава России № 281 от 30.04.13 о целесообразности создания новых методов ранней диагностики и персонифицированного подхода к лечению на основе изучения нейрогуморальных и иммунных механизмов развития сердечно-сосудистых заболеваний. Таким образом, разработка стратегии терапии острых и хронических ишемических повреждений головного мозга является одной из актуальных задач современной медицины [8—12].

Цель исследования — определение динамики иммунометаболических характеристик пациентов с ДЭ под влиянием различных сочетаний ноотропных и антиоксидантных препаратов и выявление на этой основе наиболее эффективных фармакотерапевтических комбинаций.

Обследованы 57 пациентов в возрасте от 40 до 60 лет (в среднем 50±5 лет) с II стадией ДЭ на фоне гипертонической болезни II стадии (основная группа).

Критериями включения в исследование являлись мужской пол; возраст от 40 до 60 лет; гипертоническая болезнь II стадии; ДЭ II стадии, диагностированная 5 лет и более тому назад. Диагноз Д.Э. II стадии был обоснован клинико-визуализационным симптомокомплексом: 1) нарушения самочувствия; 2) органическая церебральная очаговая симптоматика в виде вестибуло-атактического, мозжечкового, пирамидного, псевдобульбарного синдромов; 3) синдром когнитивной дисфункции; 4) сосудистая картина изменений головного мозга по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ) в виде лейкоареоза, лакунарных очагов, внутренней нерезко или умеренно выраженной гидроцефалии [1—3, 9].

Критерии исключения: гемодинамически значимые нарушения ритма сердечной деятельности и проводимости; пороки сердца; инфаркт миокарда, постинфарктный кардиосклероз и прогрессирующая стенокардия или наличие указаний на них в анамнезе; симптоматическая артериальная гипертензия; хроническая сердечная недостаточность более II ФК в соответствии с классификацией Нью-Йоркской ассоциации кардиологов (NYHA); сахарный диабет или нарушенная толерантность к глюкозе.

Контрольную группу составили 12 практически здоровых (средний возраст — 52±2 года).

Методы исследования включали клиническую оценку неврологического статуса; оценку степени выраженности когнитивных расстройств по шкале общего ухудшения — Global Deterioration Rating (GDR) [13], МРТ головного мозга (аппарат фирмы «Philips», напряженность магнитного поля 0,3 Тл). Все обследованные были консультированы офтальмологом и кардиологом.

Пациенты основной группы после разделения методом случайной рандомизации на три подгруппы по 19 человек получали комплексную базовую терапию: ингибитор ангиотензинпревращающего фермента эналаприл и вазоактивный препарат винпоцетин (кавинтон) по 10 мг на 200,0 мл физиологического раствора натрия хлорида внутривенно капельно и дополнительную терапию сочетаниями ноотропных и антиоксидантных препаратов. Все препараты назначались 1 раз в сутки в течение 10 дней. Пациенты 1-й подгруппы получали церебролизин по 10,0 мл (внутривенно капельно) и 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат (мексидол) по 5,0 мл (внутривенно струйно). Во 2-й подгруппе назначались эмоксипин по 4,0 мл внутримышечно в течение 10 дней и пирацетам 5,0 мл внутривенно струйно. В 3-й подгруппе больные получали актовегин по 5,0 мл внутривенно струйно и холина альфосцерат (церетон) по 1000 мг внутривенно капельно. Все пациенты находились на безнитратной диете.

Исследование крови пациентов осуществляли по общепринятой методике при поступлении в стационар. При оценке гемограмм за основу брали физиологические нормы, соответствующие международной системе единиц (СИ) в клинических исследованиях. Изучение иммунометаболических показателей проводили в сыворотке крови. Уровни фактора некроза опухоли (ФНО), интерлейкина-1β (ИЛ-1β), ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-18, ИЛ-4, ИЛ-10, рецепторного антагониста ИЛ-1 (РАИЛ), интерферона γ (ИФНγ), ИЛ-2, ИЛ-17, компонентов комплемента (С3, С3а, С4, С5, С5а), ингибиторов (фактор Н, С1-ингибитор), иммуноглобулинов классов M, G, A (IgM, G, A), неоптерина и церулоплазмина изучали при помощи наборов реагентов (ЗАО «Вектор-Бэст», НПО «Цитокин», ООО «Протеиновый контур», Санкт-Петербург) методом твердофазного иммуноферментного анализа. Содержание стабильных метаболитов оксида азота (СМNO) устанавливали с помощью набора для радиоиммунного анализа («Amersham», США), а С-реактивного белка (СРБ) — иммунотурбидиметрическим методом на полуавтоматическом биохимическом анализаторе («Roche», Германия). Выраженность перекисного окисления липидов оценивали по концентрации ацилгидроперекисей (АГП) и малонового диальдегида (МДА) [14]. Общую антиокислительную активность (ОАА) определяли методом, основанным на степени ингибирования аскорбат- и ферроиндуцированного окисления твина-80 до МДА [15]. Кроме того, определяли активность каталазы [16] и супероксиддисмутазы (СОД) [17].

Оценку клинико-лабораторных данных в основной и контрольной группах осуществляли в начале лечения и через 2 нед после его окончания. Оценку когнитивной дисфункции проводили через 2 мес после комплексного лечения (в основной группе). Для объективизации и унификации оценки изменений самочувствия и неврологического статуса пользовались разработанной нами балльной шкалой определения выраженности расстройств (табл. 1).

Статистическую обработку результатов исследования проводили с помощью непараметрических методов; статистически значимыми считали различия на уровне p<0,05 [18].

До начала лечения больные с ДЭ предъявляли жалобы на головные боли с локализацией в лобной и височных областях (в 100% случаев), ухудшение памяти и/или внимания (в 96%), головокружение и шаткость при ходьбе (соответственно в 73 и 62%), шум в ушах (в 46%), нарушение сна (в 88%), эмоциональную лабильность (в 56%). Степень интенсивности жалоб до начала лечения составляла 2,81±0,06 балла.

При оценке неврологического статуса были выявлены клинические синдромы, существенно снижающие функциональные возможности больного: вестибуло-атактический (у 96% больных), пирамидный (у 92%) и мозжечковый (у 79%), когнитивной дисфункции и эмоционально-волевых расстройств (у 94%), псевдобульбарный (у 21%). До лечения степень выраженности клинических синдромов составляла 2,88±0,05 балла. Изменения неврологического статуса у обследованных контрольной группы выявлены не были.

Когнитивные нарушения у пациентов основной группы с ДЭ выражались в снижении памяти и внимания, замедлении психических процессов, нарушении мышления, способности планировать и контролировать действия. Суммарная средняя оценка у больных до лечения по шкале GDR составила 2,50±0,07 балла, что соответствует легкому когнитивному расстройству.

После курса терапии в 1-й подгруппе отмечалась положительная динамика в виде снижения интенсивности и частоты жалоб, улучшения общего самочувствия пациентов. Выявлены уменьшение шаткости в пробе Ромберга, улучшение когнитивных функций и сна, некоторая стабилизация эмоциональной сферы. Степень выраженности жалоб после лечения составляла 2,11±0,08 балла, неврологических симптомов — 2,13±0,08 балла. Улучшилось состояние когнитивной сферы: средние значения по шкале GDR уменьшились до 2,16±0,09 балла.

Больные 2-й подгруппы после лечения отметили улучшение памяти, нормализацию сна. Уменьшились частота и интенсивность жалоб на головную боль, головокружение, шаткость при ходьбе. В неврологическом статусе положительная динамика соответствовала таковой в 1-й подгруппе; оценка интенсивности жалоб составляла 1,95±0,12 балла, неврологических симптомов — 2,16±0,09 балла; среднее значение по шкале GDR понизилось до 2,17±0,09 балла.

Пациенты 3-й подгруппы после лечения продемонстрировали наиболее существенную динамику в виде улучшения памяти и внимания, уменьшения частоты и выраженности цефалгии, инсомнии. У них улучшились координаторные пробы, результаты исследования рефлекторной сферы. Оценка интенсивности жалоб составила наименьшее значение по сравнению с другими подгруппами — 1,16±0,09 балла; выраженность неврологических симптомов — 1,42±0,12 балла; показатель по шкале GDR понизился до 1,74±0,10 балла.

До начала лечения в плазме крови больных ДЭ было установлено значительное повышение концентрации цитокинов ИФНγ, ИЛ-2, ИЛ-17, провоспалительных цитокинов ФНО, ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-18 с одновременным повышением противовоспалительных цитокинов ИЛ-4 и ИЛ-10 при неизмененном содержании РАИЛ. Кроме того, выявлено повышение уровней С5, С5а, снижение содержания С3-, С4-компонентов системы комплемента и всех исследованных классов иммуноглобулинов (IgM, IgG, IgA) при неизмененной концентрации ингибиторов системы комплемента (фактор Н, С1-ингибитор) и С3а-компонента по сравнению с представителями контрольной группы (табл. 2).

Введение в схему лечения церебролизина и мексидола (1-я подгруппа) приводило к нормализации уровня С3-, С4-компонентов комплемента и IgG, снижению концентрации ФНО, ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-18, ИФНγ, ИЛ-2, ИЛ-17, С5-компонента комплемента, повышению содержания IgA (но не до уровня нормы, зафиксированного в контроле), повышению по сравнению с моментом поступления в клинику содержания противовоспалительных цитокинов ИЛ-10 и РАИЛ (см. табл. 2).

При использовании эмоксипина и пирацетама (2-я подгруппа) были отмечены нормализация уровней ИЛ-17, С3-, С4-компонентов комплемента и IgG, коррекция (но не до уровня контроля) содержания ФНО, ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-18, ИФНγ, ИЛ-2, С5-, С5а-компонентов комплемента, IgA и М, повышение концентрации противовоспалительных цитокинов ИЛ-4, ИЛ-10 и РАИЛ, регуляторов системы комплемента (С1-ингибитор и фактор Н) по сравнению с исходными данными (см. табл. 2).

Аналогичные, но более выраженные иммунокорригирующие эффекты оказывала комбинация актовегина и церетона у пациентов 3-й подгруппы (см. табл. 2).

До начала лечения в плазме крови больных ДЭ было установлено повышение концентрации промежуточных и конечных продуктов перекисного окисления липидов (МДА, АГП), значительное изменение показателей антиоксидантной защиты (снижение активности каталазы, ОАА сыворотки крови, уровня церулоплазмина, увеличение содержания неоптерина). Кроме того, у пациентов с ДЭ было выявлено повышение концентрации СМNO и СРБ (табл. 3).

Применение церебролизина и мексидола приводило к нормализации ОАА сыворотки крови, содержания МДА и активности каталазы, снижению, но не до уровня нормы, концентрации АГП, неоптерина и СРБ (см. табл. 3).

Использование эмоксипина и пирацетама нормализовывало уровни МДА, СРБ и ОАА, снижало, но не до уровня нормы, концентрацию АГП, неоптерина и СМNO, повышало по сравнению с началом лечения активность каталазы, увеличивало, но не до уровня нормы, содержание церулоплазмина (см. табл. 3).

Назначение в составе комплексной фармакотерапии актовегина и церетона нормализовывало уровни МДА, АГП, церулоплазмина, СРБ, неоптерина и ОАА, снижало, но не до уровня нормы, концентрацию СМNO, повышало по сравнению с началом лечения активность каталазы (см. табл. 3).

Таким образом, на основании комплексного обследования пациентов с ДЭ при поступлении в клинику установлены изменения 25 (83,3%) из 30 изученных иммунометаболических показателей, что прямо или косвенно свидетельствует о наличии воспаления, дисфункции эндотелия, оксидантного стресса, снижении антиоксидантной защиты.

Наибольшей эффективностью, судя по динамике изменения лабораторных показателей в процессе лечения, обладает сочетание актовегина и церетона, наименьшей — церебролизина и мексидола; использование эмоксипина и пирацетама привело к промежуточным результатам (см. табл. 2, 3).

При сравнении результатов изменений показателей иммунного статуса и метаболических показателей под влиянием различных схем фармакотерапии с клиническими данными установлено их совпадение.

ДЭ приводит к возникновению неврологического дефицита, когнитивных расстройств, угрожает развитием острых нарушений мозгового кровообращения. Своевременно начатое лечение может на долгие годы сохранить профессиональную, социальную и бытовую адаптацию больного, улучшает прогноз в отношении продолжительности его жизни [15, 19]. Учитывая полученные результаты, в практике лечения ДЭ на фоне артериальной гипертензии можно рекомендовать использование сочетания актовегина и церетона.