В настоящее время острые нарушения мозгового кровообращения являются наиболее частым жизнеугрожающим заболеванием и одной из главных причин инвалидизации не только в России, но и в мире. По данным Всемирной федерации неврологических обществ, ежегодно в мире регистрируется около 15 млн инсультов. В России заболеваемость инсультом составляет 3,4 на 1000 человек в год, при этом около 30% инсультов приводят к летальному исходу в остром периоде [1, 2]. В течение последующего года умирают еще 10—15% больных. У 80% выживших после инсульта развивается та или иная степень ограничений в повседневной жизни [3]. В нашей стране инвалидизация вследствие инсульта (3,2 на 10 000 населения в год) опережает другие заболевания [4].

Существенный негативный вклад в инвалидизацию больных после инсульта вносят когнитивные нарушения, поскольку зачастую при отсутствии четкой очаговой симптоматики именно расстройства когнитивной сферы определяют тяжесть состояния больного и трудности в процессе его бытовой и профессиональной адаптации. В течение первого года после ишемического инсульта деменция развивается в 25—30% случаев [5]. Приблизительно в 1/3 случаев она является результатом декомпенсации или активизации предшествующего нейродегенеративного процесса, в остальных случаях постинсультная деменция обусловлена сосудистой мозговой недостаточностью [6—8]. У больных с постинсультной деменцией увеличивается риск развития повторного инсульта, что может быть связано с трудностями проведения вторичной профилактики у этой группы пациентов. Есть данные о том, что наличие выраженного когнитивного дефицита негативно влияет и на восстановление двигательных функций [9—12].

Особой формой когнитивных расстройств является афазия, которая представляет собой нарушение сформировавшейся речи, возникающее при очаговых поражениях коры и прилежащей подкорковой области доминантного полушария головного мозга и являющееся системным расстройством различных форм речевой деятельности при сохранности элементарных форм слуха и движений речевого аппарата [13]. Тотальная и сенсорная афазии в остром периоде отмечаются у 84% больных с кровоизлияниями и у 50% — с ишемическим инсультом в случае поражения доминантного полушария, спустя несколько месяцев сенсомоторная афазия сохраняется у 12—13% больных [6]. Любая форма когнитивных нарушений в целом и речи, в частности, ведет к изменению личности, к нарушению общей и вербальной коммуникации. Меняется поведение больного, его эмоциональное состояние, качество жизни.

Длительное время широко обсуждается вопрос о применении препаратов нейропротективного действия в остром периоде инсульта. Большинство исследователей склоняются к мнению, что раннее назначение нейропротекторов позволяет улучшить прогноз восстановления нарушенных функций, увеличить период «терапевтического окна», уменьшить размеры очага повреждения головного мозга [14—16]. В настоящее время активно ведется поиск эффективных лекарственных средств для первичной и вторичной нейропротекции, проводятся исследования, доказывающие необходимость назначения данных препаратов в остром периоде инсульта.

В настоящее время разработан новый оригинальный нейропротективный препарат для парентерального введения — целлекс (ЗАО «Фарм-Синтез», Россия). Он представляет собой белково-пептидный комплекс из эмбрионального головного мозга свиней, который способен обеспечивать регенерацию нервной ткани человека. Целлекс обладает прямым нейрорепаративным действием, что принципиально отличает его от нейротропных средств из других групп. Прямое репаративное действие целлекса на нейрональный и глиальный клеточные пулы нервной ткани доказано доклиническими исследованиями: в экспериментах с лабораторными животными на моделях острого ишемического повреждения мозга методом фотоиндуцированного тромбоза, на клеточных культурах нейронов мозжечка в модели глутаматной токсичности, а также на моделях глобальной преходящей и неполной гипоксиях мозга.

Полученные результаты явились основанием для проведения клинического исследования «Многоцентровое рандомизированное сравнительное открытое клиническое исследование эффективности и безопасности препарата целлекс в лечении больных с острым нарушением мозгового кровообращения», в котором было предусмотрено изучение влияния целекса на когнитивные и речевые нарушения.

Цель исследования — изучение действия целлекса на восстановление когнитивных и речевых функций в остром периоде инсульта.

Многоцентровое сравнительное открытое клиническое исследование эффективности и безопасности препарата целлекс в лечении больных с острым инсультом проводилось на 6 клинических базах. В исследование были включены 180 пациентов с инсультом. Диагноз острого нарушения мозгового кровообращения, характер и локализация инсульта устанавливались согласно критериям регистра инсульта Национальной ассоциации по борьбе с инсультом (НАБИ) [5], на основании данных анамнеза (предшествующие заболевания сердечно-сосудистой системы, показатели артериального давления, характер развития неврологических симптомов), клинических данных (неврологический осмотр с оценкой выраженности общемозговых, оболочечных и очаговых симптомов) и данных дополнительных исследований (лабораторные исследования крови и цереброспинальной жидкости, осмотр глазного дна, компьютерная или магнитно-резонансная томография головного мозга, транскраниальная допплерография и дуплексное сканирование сосудов головного мозга с эмболодетекцией).

Критерии включения больных в настоящее исследование: мужчины в возрасте от 35 до 80 лет включительно; женщины в возрасте от 55 до 80 лет включительно, находящиеся в постменопаузальном периоде не менее 2 лет; больные, подписавшие письменное информированное согласие или их ближайшие родственники (при крайней тяжести пациента); больные с острым ишемическим или геморрагическим инсультом в соответствии с критериями МКБ-10, подтвержденными при рентгеновской компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга, госпитализированные в течение 1-х суток от развития заболевания.

Критериями исключения являлись: крайняя тяжесть пациента с уровнем сознания ниже 5 баллов по шкале комы Глазго (кома III cт. по отечественной классификации); регресс неврологической симптоматики в течение первых 24 ч от начала заболевания (транзиторная ишемическая атака); наличие у пациента заболеваний или состояний, указанных в противопоказаниях к назначению препарата целлекс: эпилепсия, маниакальный психоз, продуктивный бред, делирий; наличие в анамнезе анафилактических реакций на препараты белковой природы (альбумин, плазма крови, иммуноглобулины, сыворотки); наличие злокачественного новообразования; острые и/или хронические бактериальные и вирусные заболевания в стадии обострения; аутоиммунные заболевания в стадии декомпенсации, сопровождающиеся системным васкулитом; хроническая печеночная или почечная недостаточность в стадии обострения; выраженная или неконтролируемая патология сердца; предшествующая нейротропная метаболическая терапия в течение 14 дней перед госпитализацией пациента.

Среди включенных в исследование больных 147 (81,7%) перенесли ишемический инсульт и 33 (18,3%) — геморрагический инсульт.

К характеристике выборки можно также добавить, что у 148 (82%) больных были выявлены признаки атеросклероза. В 135 (75%) случаях отмечалось сочетание атеросклероза с артериальной гипертензией. В 158 (87,8%) наблюдениях имелась гипертоническая болезнь. Сахарный диабет, сочетающийся с атеросклерозом и артериальной гипертензией, выявлялся у 14 (7,8%) больных. В 78 (43,3%) наблюдениях определялись признаки ишемической болезни сердца, 15 (8,3%) больных ранее перенесли инфаркт миокарда. У 37 (20,5%) больных отмечалась постоянная форма мерцательной аритмии: на фоне коронарокардиосклероза — у 29, на фоне ревматизма — у 8; 8 (4,4%) пациентов ранее перенесли инсульт в том же сосудистом бассейне, из них у 3 этому предшествовали транзиторные ишемические атаки. Все больные были доставлены в стационар в течение первых суток заболевания.

Целлекс применялся на фоне стандартной базисной терапии в виде раствора для подкожного введения по 0,1 мг 1 раз в сутки первые 10 дней и с 21-х по 27-е сутки заболевания. Все препараты, не входящие в стандартную базисную терапию, обладающие нейротропным, антигипоксантным действием, были запрещены к применению на протяжении всего срока исследования. В случае, когда прием данных препаратов на фоне базисной терапии был неизбежен, пациент из исследования исключался.

В зависимости от особенностей терапии больные были разделены на две группы — основную и группу сравнения.

В основную группу из 180 вошли 90 (50%) больных, которым на фоне базисной терапии был назначен целлекс. Их средний возраст был 61,4±9,5 года. Группу сравнения также составили 90 (50%) пациентов, получавших только базисную терапию. Их средний возраст был 62,2±8,9 года.

Кроме того, в зависимости от тяжести состояния больные основной группы и группы сравнения были дополнительно разделены на три подгруппы. При определении тяжести состояния учитывались выраженность изменений сознания и других общемозговых симптомов, оболочечной симптоматики, вегетотрофических расстройств, очаговых неврологических нарушений на момент поступления в клинику. Разделение по тяжести состояния проводилось в соответствии со шкалой инсульта (NIHSS). Легкой степени соответствовали 0—6 баллов, средней — 7—14 баллов, тяжелой — 15 и выше баллов.

В основной группе легкая степень тяжести состояния была определена у 21 (23,3%) больного, средняя — у 49 (54,4%) пациентов и тяжелая — у 20 (22,2%). В группе сравнения легкая степень — в 36 (40%) случаях, средняя — в 44 (49%) и тяжелая — в 10 (11%).

Распределение больных в выделенных группах и подгруппах по возрасту, полу, степени тяжести, характеру и бассейну поражения представлено в табл. 1 и 2.

Всем больным проводился мониторинг основных физиологических показателей (артериальное давление, частота сердечных сокращений, электрокардиография, частота дыхания, температура тела, гликемия) в первые 48 ч от начала развития инсульта 4—6 раз в сутки в зависимости от тяжести состояния больного. Осуществлялись также коррекция и поддержание показателей гемодинамики, дыхания, водно-электролитного обмена и обмена глюкозы, коррекция отека мозга и повышенного внутричерепного давления, адекватная нутритивная поддержка, профилактика и борьба с осложнениями.

Оценка динамики нарушения высших корковых функций проводилась по тесту ТИПК (Информация—Память—Концентрация внимания) и ОР — опросник речи). Уровень сохранности сознания больных в остром периоде инсульта оценивали также в соответствии со шкалой комы Глазго: значения 8 баллов и ниже свидетельствовали о наличии комы, 9—12 баллов — от сопора до оглушения, 13—15 баллов — от легкой заторможенности до ясного сознания.

Статистическая обработка полученных результатов проводилась с использованием пакета программ Microsoft Exсel 2003 и Statistica 6.0 с использованием пакетов ANOVA и DENOVA. При нормальном распределении признака применялись t-критерий Стьюдента и дисперсионный анализ с повторными измерениями, при распределении, признака, отличного от нормального, — ранговый дисперсионный анализ, критерии знаков и парных сравнений Вилкоксона, для тестирования зависимости — точный критерий Фишера. Различия считались статистически достоверными при p<0,05.

Полное 4-недельное исследование закончили 168 больных; 4 больных выведены по объективным причинам: выявление метастатического поражения мозга, развитие алкогольного делирия, перевод в нейрохирургическое отделение для оперативного лечения внутримозговой гематомы, перевод в стационар другой больницы по настоянию родственников. Из 3 умерших больных группы сравнения у 1 пациентки смерть наступила в результате тромбоэмболии легочной артерии, у 1 пациента развился острый инфаркт миокарда на фоне пароксизма мерцательной аритмии, у 1 пациентки к 3-м суткам отмечалось нарастание общемозговой и очаговой неврологической симптоматики с отеком мозга. Из 5 умерших больных, получавших целлекс, у 1 пациента поставлен патологоанатомический диагноз — опухоль головного мозга, у 1 пациента, поступившего в крайне тяжелом состоянии, отмечалось нарастание отека с вклинением ствола мозга к 3-м суткам, у 3 пациентов, поступивших в тяжелом состоянии, отмечалось прогрессивное нарастание очагового неврологического дефицита и общемозговой симптоматики с декомпенсацией сопутствующей патологии (у 1 пациентки — сахарного диабета 2-го типа и мерцательной аритмии, у 1 пациента — печеночной недостаточности на фоне хронического алкоголизма, у 1 пациента — выраженное прогрессирование сердечно-сосудистой недостаточности на фоне несостоятельности кардиостимулятора).

При анализе состояния высших психических функций по клиническим шкалам (средний балл NIHSS; средний балл расстройств сознания, средние значения по ОР) сравниваемые группы исходно достоверно различались: состояние этих функций у больных, лечившихся целлексом, изначально было достоверно тяжелее, чем в группе сравнения (см. табл. 2).

Оценка динамики неврологического дефицита по клиническим шкалам от 1-х суток к 3, 6, 10, 21-м и 28-м суткам проводилась методом сравнения средних изменений клинического балла в исследуемых группах с применением t-критерия Стьюдента для независимых выборок. Исследование значимости различий между показателями в контрольных точках проводилось методом дисперсионного анализа.

При сравнении пациентов основной группы по тяжести заболевания было установлено, что больные с состоянием средней тяжести, получавшие целлекс, достоверно отличались от группы сравнения более быстрым регрессом неврологического дефицита по нарушениям высших корковых функций по ТИПК (р=0,047) и речевым нарушениям (р=0,048) к 3-м суткам. Эти данные обобщены в табл. 3. В группе с легким неврологическим дефицитом такие различия отсутствовали, что, вероятно, связано с эффектом «потолка», который наблюдается при подобных исследованиях [17], а в группе тяжелых пациентов такая оценка по указанной шкале оказалась невозможной в связи с нарушениями сознания (достоверная разница по улучшению сознания в группе тяжелых пациентов наблюдалась только к 6-м суткам от начала заболевания).

Отмечено улучшение высших корковых функций по ТИПК к 21-м суткам в общей группе больных с ишемическим инсультом (р=0,005), в том числе у больных с малым ишемическим инсультом (р=0,031) (табл. 1). Столь позднее появление изменений (на 21-е сутки), возможно, связано с исходно более тяжелым состоянием пациентов, получавших целлекс (табл. 3).

Отсутствие достоверных различий в группах ишемического инсульта с поражением ВББ и геморрагического инсульта, вероятно, связано с недостаточностью выборки (26 и 31 соответственно), а также особенностями локализации когнитивных функций преимущественно в коре больших полушарий головного мозга.

Проведенное исследование эффективности применения целлекса на фоне базисной терапии в остром периоде ишемического инсульта подтвердило его нейропротективное действие.

Получены достоверные данные о положительном влиянии целлекса в дозах 0,1 мг/мл на восстановление когнитивной и речевой функций, что свидетельствует об ускорении регрессии неврологического дефицита и возможности снижения уровня инвалидизации пациентов. Применение целлекса в остром и раннем реабилитационном периодах ишемического и геморрагического инсультов, особенно в группах пациентов со среднетяжелым и тяжелым течением заболевания, привело также к выраженному регрессу общемозговой и очаговой неврологической симптоматики с достоверной положительной динамикой клинического балла по NIHSS.

Нейропротективное действие целлекса, по-видимому, осуществляется первично за счет прерывания апоптоза в зоне пенумбры, уменьшения перифокального отека, реперфузии очага, стимуляцией нейрогенеза с направленной миграцией нейрональных стволовых клеток и нейробластов к области повреждения и вторично — путем нейропротекции в виде стимуляции редупликации ДНК и деления клеток (нейроны, глия), запуска синаптогенеза, улучшения тканевой иммунорегуляции с торможением иммуногенной цитотоксичности и регуляция нейромедиации. Указанные процессы ускоряют восстановление нарушенных когнитивных функций, расстройств речи, способствуя профилактике постинсультной деменции и увеличению реабилитационного потенциала, что приводит к ускорению восстановления трудоспособности и социальной адаптации пациентов.