Известно, что к основным клиническим проявлениям болезни Паркинсона (БП) относятся сочетание гипокинезии с мышечной ригидностью, тремором и пост­уральными нарушениями, а также разнообразные немоторные симптомы, при этом в рамках проявлений БП существуют различные комбинации симптомов, что обус­ловливает выраженную фенотипическую гетерогенность заболевания [1]. В связи с клинической неоднородностью БП затруднено выделение звеньев патогенеза, определяющих развитие отдельных клинических вариантов болезни и общих патогенетических механизмов, характерных для заболевания в целом.

Гетерогенность БП в первую очередь проявляется в виде различных сочетаний двигательных симптомов.

В клинической неврологии выделяют 3 формы БП: акинетико-ригидная (АРФ), дрожательная (ДФ) и смешанная (СФ). АРФ характеризуется преобладанием в клинической картине гипокинезии и ригидности при отсутствии или минимальной выраженности тремора. Для ДФ характерно наличие в клинической картине выраженного дрожательного гиперкинеза. СФ отличается сочетанием всех трех основных моторных симптомов.

По результатам наиболее крупных отечественных исследований [2, 3], на долю СФ приходится около 60-70% случаев БП, частота встречаемости АРФ составляет около 15-20%, ДФ - 5-10% случаев. Однако с учетом результатов международных исследований [4, 5] частота отдельных форм оказывается следующей: ДФ составляет 8-29%, АРФ - 26-55% и СФ - 16-66%. Наибольший разброс этого показателя характерен для СФ, что связано с отсутствием единства исследователей в подходах к диагностике этой формы. Кроме того, известно, что по мере прогрессирования болезни одна форма заболевания может трансформироваться в другую. Это может происходить, например, за счет уменьшения тремора на фоне нарастающей мышечной ригидности. В этом случае СФ трансформируется в АРФ. Наибольшие эпидемиологические, патоморфологические и патофизиологические различия имеют АРФ и ДФ. Так, ДФ по сравнению с АРФ характеризуется более ранним появлением симптомов, медленным темпом прогрессирования болезни, более частым семейным анамнезом, менее выраженной атрофией нейронов черной субстанции и меньшей распространенностью телец Леви (по данным морфологических исследований) [6, 7]. При ДФ БП наблюдается преимущественная дегенерация медиальной части черной субстанции и ретрорубральных волокон с низкой степенью глиоза. При АРФ в процесс нейродегенерации в большей степени вовлекается латеральная часть черной субстанции [7-9]. АРФ и ДФ имеют различия и по биохимическим показателям, в том числе по уровню противовоспалительного интерлейкина-10 в крови [10, 11].

Учитывая клинический и патогенетический полиморфизм БП, многие зарубежные исследователи стали выделять только 2 основных формы БП - АРФ и ДФ, относя форму со смешанной клинической симптоматикой к АРФ или ДФ в зависимости от преобладающего синдрома. Существует даже мнение, что БП по своей природе полинозологична, и АРФ и ДФ могут быть самостоятельными вариантами первичного паркинсонизма. Наличие в классификации БП СФ, естественно, размывает границы между формами, затрудняя установление доли в клинической картине того или иного синдрома [12]. Тем не менее если в ходе неврологического осмотра выявляются оба синдрома, т.е. акинетико-ригидный и дрожательный и их вклад в формирование клинической картины равноценен, неизбежно встает вопрос о поиске объективных методологических подходов для определения клинического варианта заболевания.

Гетерогенность БП обусловлена не только моторными симптомами. Некоторые авторы [13, 14] выделяют от 2 до 5 подтипов БП, основываясь на таких показателях, как длительность болезни, возраст больных к периоду ее начала, скорость прогрессирования и тяжесть заболевания, наличие и выраженность когнитивных, аффективных, постуральных и других нарушений, а также реакция на леводопатерапию. Можно полагать, что выявление удельного веса каждого из этих признаков в определении клинического фенотипа болезни позволит, с одной стороны, более четко определить понятие формы БП, с другой - установить, на какие клинические показатели следует опираться при формировании терапевтической стратегии.

Цель исследования - выявление клинических признаков, определяющих фенотипическую гетерогенность идиопатической БП посредством кластерного анализа.

В исследование были включены 72 пациента, наблюдавшиеся в клинике Научно-исследовательского института экспериментальной медицины (Санкт-Петербург) в 2012-2013 гг. В их числе было 42 (58%) женщины и 30 (42%) мужчин.

Все больные имели диагноз идиопатической БП в стадии заболевания с 1,0 по 4,0 по шкале Хена и Яра. Диагноз ставили в соответствии с критериями Британского банка мозга «Диагностика идиопатической БП».

Возраст больных колебался от 43 до 82 лет (медиана 65 [57; 73] лет). Продолжительность заболевания была от 2 до 16 лет и возраст пациентов к периоду начала заболевания - от 33 до 76 лет (медиана - 58 [51; 67] лет). У 7 (9,7%) пациентов БП началась в возрасте до 45 лет. Темп прогрессирования БП оценивался согласно рекомендациям Центра экстрапирамидных заболеваний Минздрава РФ: преобладал (57,5%) умеренный темп.

Все пациенты подписали информированное согласие на участие в исследовании.

Степень тяжести БП оценивалась по шкале Хена и Яра и унифицированной шкале оценки БП (UPDRS); уровень повседневной жизненной активности - по шкале Шваба и Ингланда; выраженность вегетативных и других немоторных проявлений - по шкале немоторных симптомов при БП (NMS PD); для оценки выраженности когнитивных нарушений применяли краткую шкалу оценки психического статуса (MMSE), тест рисования часов; тяжесть аффективных нарушений оценивали по госпитальной шкале тревоги и депрессии (HADS-A, HADS-D).

При статистической обработке данных оцениваемые признаки характеризовались медианой, верхним и нижним квартилями. С целью построения классификации анализировался массив, состоящий из 14 показателей: длительность, возраст начала, темп прогрессирования БП, сумма баллов по шкалам Хена и Яра, UPDRS (части I-IV), MMSE, тест рисования часов, NMS PD, Шваба и Ингланда, HADS-A, HADS-D. Для того чтобы принять решение о числе кластеров, на которое изначально целесообразно разбить исходное множество пациентов, применяли иерархический метод кластерного анализа, после чего кластеризацию данных проводили методом k-средних. Достоверность разделения показателей на кластеры устанавливали на уровне p<0,05 при минимальном количестве итераций. Достоверность различий между анализируемыми показателями в выделенных кластерах оценивали с помощью критерия Краскела-Уоллиса, медианного теста и множественного сравнения рангов, уровень значимости принимали при p<0,05. Обработку данных проводили с помощью пакета программ Statistica 8.0.

В соответствии с показателями клинических шкал с помощью кластерного анализа среди когорты пациентов с БП были выделены последовательно от 5 до 2 кластеров.

При разделении исследуемой выборки на 5 кластеров (групп больных) первый составили 16 человек - 9 (56%) пациентов с преобладанием акинетико-ригидного синдрома и 7 (44%) с преобладанием дрожательного синдрома, которые характеризовались максимальной выраженностью немоторных нарушений по NMS PD и наличием осложнений получаемой леводопатерапии (лекарственные дискинезии и моторные флюктуации). Второй кластер составили пациенты с наиболее выраженными проявлениями когнитивной дисфункции, минимальным уровнем повседневной активности и наибольшей скоростью прогрессирования БП (71,4% - пациенты с преобладанием акинетико-ригидного синдрома, 28,6% - дрожательного). В третью группу (третий кластер) вошли 72% пациентов с преобладанием акинетико-ригидного и 28% - дрожательного синдромов, все пациенты отличались поздним началом БП - медиана возраста дебюта БП была 72 [66; 74] года). Четвертый кластер составили 36% больных с акинетико-ригидным и 64% - с дрожательным синдромами. Они характеризовалась наибольшей сохранностью когнитивных функций, наименьшей выраженностью немоторных проявлений (в том числе тревоги и депрессии) и минимальной длительностью заболевания (медиана 4 [2; 5] года). Пятый кластер составили всего 3 пациента, отличавшиеся ранним началом БП с медленной скоростью прогрессирования. При формировании 4 кластеров эта группа вошла в четвертый кластер (группа с минимальными немоторными проявлениями) (см. рисунок).

Выделенные кластеры (группы больных) можно охарактеризовать следующим образом: 1-я группа: преобладали пациенты с АРФ БП или с выраженным акинетико-ригидным синдромом, с тяжелыми немоторными нарушениями и осложнениями леводопатерапии; 2-я группа: преобладали пациенты с АРФ БП с выраженными когнитивными нарушениями вплоть до деменции, низкой повседневной активностью, быстрым темпом прогрессирования заболевания; 3-я группа: пациенты с выраженным дрожательным синдромом, с поздним возрастом начала и медленным темпом прогрессирования болезни; 4-я группа: преобладали пациенты с ДФ БП, с более ранним возрастом начала, минимальными когнитивными и аффективными нарушениями, медленным темпом прогрессирования заболевания.

Наибольший интерес представляют результаты анализа на уровне 3 кластеров. В 1-й группе, оставшейся неизменной с предыдущего этапа исследования, по-прежнему превалировали пациенты с АРФ (64%). Все больные, вошедшие в данную группу, независимо от преобладающего в клинической картине синдрома, отличались выраженными стадиями БП по шкале Хена и Яра и характеризовались наибольшей выраженностью депрессии и немоторных нарушений. При этом у представителей этой группы болезнь проявилась в более раннем возрасте - 49 [44; 57] лет. Во 2-ю группу в основном вошли пациенты с дрожательным синдромом (64%), у них наблюдалась минимальная выраженность когнитивных, аффективных, вегетативных и других немоторных нарушений, тяжесть БП по UPDRS была значительно меньше, чем в 1-й группе (p=0,0002). Последняя, 3-я группа имела сходство со 2-й, так как ее составили больные, у которых в клинической картине отмечался выраженный тремор и были высокие показатели сохранности когнитивных функций. Данная группа пациентов характеризовалась относительно поздним началом заболевания - 72 [66; 74] года, по сравнению с 1-й и 2-й группами (p=0,0008 и p=0,005 соответственно). Подробная характеристика этих групп приведена в табл. 2.

Следующим этапом анализа было формирование двух групп, объекты внутри которых максимально похожи, а сами группы максимально различаются между собой.

В 1-ю группу вошли 70% пациентов с преобладанием в клинической картине акинетико-ригидного синдрома, все представители данной группы отличались большей тяжестью заболевания как по двигательным, так и по недвигательным его проявлениям, более ранним началом БП, низкой повседневной активностью. Во 2-ю группу вошли преимущественно пациенты с выраженным дрожательным синдромом (57%), характеризовавшиеся меньшей тяжестью моторных и немоторных проявлений, более доброкачественным течением заболевания, низкой частотой осложнений противопаркинсонической терапии (p=0,00005). По сравнению с предыдущим этапом исследования нивелировалась разница между группами по возрасту начала заболевания, так как все пациенты с поздним началом БП распределились между двумя группами (см. рисунок). При этом 79% таких больных вошли во 2-ю группу, с представителями которой они были схожи по моторному фенотипу, 21% - в 1-ю группу. Таким образом, пациенты 1-го и 2-го кластеров различались между собой в первую очередь по стадии заболевания по шкале Хена и Яра (p=0,000006), выраженности моторных симптомов, результатам оценки III части UPDRS (p=0,0004), сохранности повседневной активности (p=0,000009) и наличию осложнений проводимой терапии (p=0,00005). Кроме того, наблюдались отличия по выраженности немоторных нарушений по шкале NMS PD (p=0,0002) и I части UPDRS (p=0,001).

Таким образом, нами было выявлено, что наибольшее значение при формировании гетерогенности БП имеет форма заболевания, т.е. преобладание акинетико-ригидного или дрожательного синдрома, а также такие показатели, как возраст больных к периоду начала болезни, тяжесть моторного дефицита и выраженность вегетативных симптомов. Стадия заболевания по шкале Хена и Яра, пол и возраст пациентов имеют второстепенное значение. Интересно, что выраженные различия между кластерами по темпу прогрессирования болезни были «размыты» на этапе формирования 3 кластеров, и, хотя группа пациентов с преобладанием акинетико-ригидного синдрома характеризовалась более высоким темпом прогрессирования БП по сравнению с больными с преобладанием дрожательного синдрома, различий выявлено не было (p=0,8).

В проводимых ранее исследованиях клинической гетерогенности БП наряду с соотношением проявлений дрожания и ригидности учитывали также возраст пациентов к периоду начала заболевания и соотношение двигательных и недвигательных симптомов. Так, R. Erro и соавт. [15] с помощью кластерного анализа выделили 4 группы пациентов с БП в зависимости от преобладания в клинической картине двигательных или недвигательных симптомов и их соотношения при дебюте болезни. Несомненной ценностью этого исследования является описание фенотипически различных вариантов дебюта заболевания. Однако в связи с тем, что в него были включены только пациенты на ранних стадиях болезни, полученные данные не вносят ясности в изучение клинической гетерогенности БП в целом, с учетом изменения соотношения дебютных симптомов по мере прогрессирования заболевания. В другой работе M. Selikhova и соавт. [16] выделили 4 подтипа БП, исходя из скорости прогрессирования и выраженности моторных нарушений: тремор-доминантная группа, нетремор-доминантная группа, группа пациентов с ранним началом и группа пациентов с быстрым прогрессированием заболевания. В этом исследовании не учитывалась выраженность аффективных, вегетативных и других немоторных симптомов, что значительно снижает его практическую ценность, так как немоторные симптомы возникают уже на ранних стадиях болезни, а на развернутых стадиях заболевания являются одной из ведущих причин инвалидизации больных. Несомненный интерес представляет исследование S. Van Rooden и соавт. [14], которые выделили 4 подгруппы больных БП в зависимости от возраста пациентов к началу болезни и длительности леводопатерапии, наличия осложнений и выраженности немоторных симптомов. В этом случае не учитывалась форма заболевания, и акцент делался на временны`е параметры развития болезни. По нашему мнению, включение в анализ преобладающего в клинике дрожательного или акинетико-ригидного синдрома и показателей тяжести когнитивных и аффективных расстройств наряду с временны`ми параметрами позволяет наиболее полно охарактеризовать соответствующие группы пациентов.

Таким образом, нами было показано, что понятие «форма БП» имеет более широкое значение по сравнению с устоявшимся. При определении формы болезни необходимо принимать во внимание не только преобладание в клинике определенного моторного симптома, но и учитывать совокупность дополнительных клинических парамет­ров: возраста начала болезни и тяжести немоторной симптоматики, а также ограничения повседневной активности и выраженности осложнений леводопатерапии. Следуя такому подходу, возможно выявление «новых» однородных подтипов БП, что особенно важно для идентификации не известных ранее звеньев патогенеза, определяющих особенности течения болезни в каждой подгруппе пациентов, и создания современных терапевтических стратегий.