Патогенетические механизмы деменции у пациентов старшего возраста с болезнью Паркинсона

В неврологии большое внимание уделяется изучению патогенеза, совершенствованию диагностики и лечения болезни Паркинсона (БП) [1-3], на долю которой приходится до 3,5% заболеваний нервной системы [4]. В нашей стране БП стоит на 5-м месте по обращаемости пациентов к неврологам. На амбулаторном приеме среди пациентов с БП преобладают лица старше 60 лет [5]. В литературе имеются описания при БП не только двигательных нарушений, но и немоторных расстройств, постуральных нарушений, когнитивного дефицита, нарушений сна, а также эмоциональных расстройств, депрессий. По мере увеличения возраста пациентов увеличивается риск развития деменции, нарушений координации и равновесия. У лиц с БП старше 80 лет деменция встречается в 70-80% случаев. Клинические и нейропсихологические данные свидетельствуют о том, что когнитивные нарушения при БП характеризуются расстройствами исполнительных, зрительно-пространственных функций и снижением внимания. Депрессивные, когнитивные расстройства и галлюцинации относят к наиболее инвалидизирующим немоторным нарушениям при БП [6, 7].

Настоящая статья представляет собой обзор современной научной литературы, касающейся патогенеза и основных методов лечения деменции при БП у пациентов старшего возраста.

БП относится к группе нейродегенеративных заболеваний с избирательным поражением нейронов черной субстанции с образованием в них патологических агрегатов белков альфа-синуклеина и убиквитина, которые содержатся также в тельцах Леви. Помимо черной субстанции такие изменения отмечаются также в среднем мозге и стволе мозга. Когнитивные нарушения при БП связаны с патогенезом этого заболевания, но большую роль в их развитии, особенно в позднем возрасте, играет также цереб­роваскулярная патология [8], что характеризует и другие нейродегенеративные заболевания [9].

Деменция при БП и сосудистая деменция имеют общие факторы риска [10]. Независимыми факторами риска деменции у пациентов с БП являются гипергомоцистеин­емия, дефицит витамина В12 и фолиевой кислоты. При этом заметим, что у пациентов с БП такие сосудистые факторы риска, как артериальная гипертензия, сахарный диабет, фибрилляция предсердий, ишемическая болезнь сердца, облитерирующий атеросклероз, гиперхолестеринемия, курение, злоупотребление алкоголем существенного влияния на развитие деменции не оказывают [11]. Тем не менее содержание гомоцистеина в крови у пациентов с БП значительно превышает таковое у лиц без данного заболевания. Наиболее высоким оно является при наличии деменции. В плазме крови при БП с деменцией достоверно снижено содержание фолиевой кислоты и витамина В12. Следует отметить, что на повышение уровня гомоцистеина в плазме крови, который способствует развитию атеросклероза, оказывают влияние и препараты леводопы [3].

Фактором риска развития БП является и принадлежность к мужскому полу. Считают, что эстрогены играют нейропротективную роль. Что касается андрогенов, то их действие зависит от имеющего важное значение в патогенезе болезни оксидантного стресса: оказалось, что мужские половые гормоны обладают нейропротективной функцией только при минимальном уровне оксидантного стресса, при высоком же его уровне они, напротив, увеличивают повреждения клеток [12].

При БП, как и при многих других нейродегенеративных болезнях, выявляется митохондриальная дисфункция. Механизм ее развития достаточно сложен. Известно, что семейные случаи БП ассоциируются с мутациями в генах PINK1 и паркина (PARK2). При этом митохондриальная киназа PINK1 и E3 убиквитин лигаза PARK2/Parkin защищают нейроны, удаляя разрушенные деполяризованные митохондрии путем аутофагии–митофагии [13]. Показано, что SIAH3, локализованный в митохондриях, ингибирует аккумуляцию PINKI, что снижает транслокацию паркина [14]. В развитии деменции у пациентов с БП имеет значение норадренергический дефицит, выявленный при данном заболевании, показано отложение альфа-синуклеина в области голубого пятна, поражение катехоламинергических структур [15]. В настоящее время холинергический дефицит, ведущий к развитию деменции и нарушению нейрососудистых связей, выявлен не только у пациентов с болезнью Альцгеймера, но и при БП [16, 17].

К холинергической системе относят педункулопонтинное ядро, с поражением которого связывают возникновение зрительных галлюцинаций при БП [18]. У пациентов с БП с деменцией и без деменции при наличии галлюцинаций с помощью нейровизуализации выявлялось снижение плотности серого вещества в области данного ядра и таламуса по сравнению с лицами с БП, не страдающими галлюцинациями. При наличии деменции потеря холинергических нейронов в области педункулопонтинного ядра была более выражена. Считают, что холинергический дефицит, ведущий к когнитивным нарушениям, вовлечен в развитие галлюцинаций при БП [19, 20]. Но у больных с БП происходит не только потеря холинергических нейронов, но и нарушение функции никотиновых холинорецепторов (α7-тип которых обеспечивает когнитивный процесс). У пациентов с БП уменьшено число α4β2-nA-холинорецепторов. Был выявлен [21] селективный дозозависимый ингибиторный эффект альфа-синуклеина на α4β2-nA-холинорецепторы. Роль холинергического дефицита в развитии деменции при БП была показана также с помощью позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) с применением (18)флуородопы, N-(11)C-метил-4-пиперидил ацетата и (18)флуородеоксиглюкозы [22]. При рассмотрении данных, полученных в ходе исследований, ряд авторов [23, 24] обращают внимание на пространственное совпадение недостаточности холинергической системы и снижения энергетического обмена в мозговой ткани, что, по их предположению, свидетельствует о корковой деафферентации, вызванной дегенерацией проекционных волокон от базальных отделов лобных долей.

В некоторых работах [25] при БП проводилась оценка церебрального кровотока с применением перфузионной МРТ и было установлено, что БП характеризуется распространенной корковой гипоперфузией; гипоперфузия была обнаружена также в области хвостатого ядра. Авторы этого исследования допускают, что гипоперфузия сопряжена с когнитивными нарушениями, которые могут развиваться даже на ранних стадиях БП. Было также показано [26], что при БП снижен региональный церебральный кровоток в задних отделах коры головного мозга, при этом такое снижение более выражено при наличии деменции. По данным [(99m)Tc]ECD/SPECT [27], когнитивный дефицит при БП коррелирует со снижением перфузии в лобных, височных, теменных областях мозга. Интересные данные были получены [28] при наблюдении 23 пациентов с БП в динамике с использованием ПЭТ с (18)флуородеоксиглюкозой: при первом обследовании в срок 3,9±1,2 года у больных не было признаков деменции, затем через 2 года у 6 больных деменция развилась. В это время уже отмечалось значительное снижение метаболизма глюкозы в области коры затылочной доли, ассоциированной с функцией зрения, и заднем отделе цингулярной извилины; в меньшей мере - в области хвостатого ядра. При дальнейшем прогрессировании деменции церебральный метаболизм глюкозы снижался как в подкорковых, так и корковых отделах мозга.

При сравнительном ультразвуковом исследовании экстракраниальных отделов сонных артерий у пациентов с БП и лиц с сосудистым паркинсонизмом были выявлены [29] атеросклеротические изменения в виде стеноза сосудов и формирования бляшек в обеих группах обследованных, но сосудистый паркинсонизм отличали большая степень каротидного стеноза и наличие менее стабильных бляшек с риском эмболизации. Но независимо от степени выраженности рассматриваемых явлений они соответствуют наблюдениям [30], свидетельствующим, что цереб­роваскулярная патология не только ассоциируется с прогрессирующим нейродегенеративным процессом, но и может обусловливать смерть при БП.

Механизм указанного влияния, по мнению некоторых авторов [31], может быть связан с функцией ренин-ангиотензиновой системы, которая регулирует АД и вод­ный гомеостаз. Такая система активно функционирует в черной субстанции, где выявлена экспрессия ангиотензин-гена и рецепторов для ангиотензина 1 и 2 и проренина. При этом необходимо учитывать, что дегенерация дофаминергических нейронов при БП, усиливающаяся при развитии хронической гипоперфузии мозга, ингибируется посредством блокады рецепторов ангиотензина [32]: в экспериментах на животных было установлено, что хроническая гипоперфузия вызывала гибель значительного числа дофаминергических нейронов и снижение уровня дофамина в стриатуме. Количество рецепторов ангиотензина 2-го типа было ниже, а количество рецепторов ангио­тензина 1-го типа, интерлейкина-1β и активность никотинамид-адениндинуклеотид-фосфатоксидазы (НАДФ) были выше в черной субстанции экспериментальных животных по сравнению с контролем. Известно, что образующийся в подкорковых структурах ангиотензин активирует данный фермент, способствующий усилению процессов перекисного окисления, особенно в условиях повышенного содержания железа. В связи с этим важно напомнить данные об увеличении объема черной субстанции по мере прогрессирования БП, что связывают с накоплением соединений железа [33]. Было также установлено [32], что потеря дофаминергических нейронов значительно уменьшалась при назначении антагониста рецепторов ангиотензина 1-го типа. Считают, что у лиц пожилого возраста с БП, а также в случае наличия факторов цереброваскулярного риска у пациентов с данным заболеванием необходимо улучшать кровоснабжение головного мозга; целесообразно также для нейропротекции использовать ингибирование ренин-ангиотензиновой системы.

Таким образом, в развитии деменции у пожилых пациентов с БП имеет значение не только дегенерация структур, значимых для осуществления когнитивных функций, но и ухудшение церебрального кровотока, ассоциированное с гипометаболизмом нервной ткани. В этом аспекте такая деменция может рассматриваться как смешанная. По современным представлениям, смешанная деменция является результатом сочетанного нейродегенеративного и сосудистого поражения головного мозга.

В последние годы в терапии разных типов деменции широко используются ингибиторы ацетилхолинэстеразы: галантамин (реминил), донепецил, ривастигмин, нейромидин [34-37].

Подробное изучение антиоксидантной и нейропротекторной активности галантамина и его дериватов показало [38], что этот препарат, являясь ловушкой для кислородных радикалов, оказывает нейропротективный эффект, снижая повреждение нейронов, связанное с оксидативным стрессом. Этот эффект может реализовываться посредством нескольких механизмов: 1) предотвращение активации P2X7-рецепторов; 2) защита потенциала митохондриальной мембраны; 3) предупреждение развития нарушений текучести мембран. Кроме того, под влиянием галантамина снижается продукция кислородных радикалов, чему способствует повышение уровня ацетилхолина в синапсах. Повышение содержания данного нейромедиатора объясняется свойствами галантамина ингибировать ацетилхолинэстеразу и вызывать аллостерическое потенцирование α7-подтипа ацетилхолиновых рецепторов. Последний лекарственный эффект ведет к индукции фосфорилирования серин-треонин протеиновой киназы, стимуляции фосфоинозитид-3-киназы и увеличению экспрессии протективного белка Bcl-2. Посредством активации этого нейропротективного каскада галантамин защищает нервную ткань от различных цитотоксических агентов (бета-амилоидный пептид, глутамат, перекись водорода, активный кислород). Следует подчеркнуть, что только галантамин (реминил), взаимодействуя с никотиновым холинорецептором α7-типа, аллостерически потенцирует рецепторный участок, реагирующий с ацетилхолином [39]. Полагают, что ингибиторы ацетилхолин­эстеразы могут быть более эффективными при БП, чем при болезни Альцгеймера. Было установлено [40], что галантамин (реминил) эффективен при деменции у пациентов с БП и обладает хорошей переносимостью.

Еще раз подчеркнем, что у пациентов с БП старших возрастных групп развивается смешанная деменция, являющаяся клиническим выражением сочетания нейродегенеративного процесса, свойственного БП, и цереброваскулярной патологии. В этом отношении ситуация аналогична таковой при болезни Альцгеймера, что отмечалось нами ранее [9]. Это делает необходимым в таких случаях проведение лечения не только основного заболевания, но и коррекции сосудистых факторов риска, прежде всего проявлений атеросклероза церебральных, кардиальных сосудов, а также гипергомоцистеинемии.

При БП наряду с дофаминергическим холинергическим дефицитом выявляется также нарушение функции норадренергической системы [41]. В этих случаях для понимания патогенетических механизмов смешанной деменции при БП может быть наиболее адекватной концепция интегративной медицины. Данная концепция включает представления о регуляции по типу негативной обратной связи и поддержании стабильности гомеостаза в условиях влияния множественных эффекторов, отвечающих за компенсаторную активацию альтернативных факторов и реакцию на стрессорные ситуации. Речь идет о том, что проведение рациональной терапии деменции у пациентов с БП старших возрастных групп требует междисциплинарного подхода, тесного сотрудничества невролога, психиатра, терапевта и кардиолога.