Влияние иммуномодулирующей терапии на уровень циркулирующих иммунных комплексов у больных с рекуррентным депрессивным расстройством

Проблема депрессивных расстройств в психиатрии является актуальной уже на протяжении длительного времени, но особое значение она приобрела в последние десятилетия. Это связано прежде всего с ростом числа больных с данной патологией и увеличением ее влияния на качество жизни пациента [1, 2]. Известно, что депрессивные расстройства в настоящее время выходят на лидирующее место среди причин потери трудоспособности населения экономически развитых и развивающихся стран [3, 4]. По прогнозам экспертов ВОЗ, к 2020 г. депрессии выйдут на 1-е место по частоте среди всех патологических состояний, превышая тем самым по распространенности сердечно-сосудистые и онкологические заболевания [4, 5]. Актуальность рекуррентных депрессивных расстройств (РДР) обусловлена также сравнительно высокими показателями смертности вследствие суицидального поведения [6, 7].

Учитывая высокую значимость проблемы РДР для современной медицины, целесообразным и клинически перспективным является детальное изучение патогенетических механизмов развития и течения данного заболевания.

К настоящему времени установлено, что нервная, иммунная и эндокринная системы являются неотьемлемыми составными частями общей системы адаптации организма, обеспечивающей взаимодействие человека с окружающей средой [8, 9]. К настоящему времени определены многие аспекты взаимодействия ЦНС и иммунной системы при ряде психических заболеваний [1-12]. В наших предыдущих исследованиях было установлено, что у больных РДР отмечается увеличение в сыворотке крови уровня циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), что подтверждает концепцию о роли аутоиммунных механизмов в патогенезе депрессивных расстройств [13].

Цель настоящей работы - изучение влияния иммуноактивного препарата циклоферон на концентрацию ЦИК и их молекулярный состав у больных РДР при лечении в амбулаторных условиях.

Были обследованы 192 больных с диагнозом РДР.

В соответствии с критериями МКБ-10 ставились диагнозы легкого - (F33.0), умеренного - (F33.1) и тяжелого эпизода без психотических симптомов - (F33.2). «РДР текущий эпизод легкой степени» (F33.0) был установлен у 63 (32,8%) больных, «РДР текущий эпизод средней степени» (F33.1) - у 68 (35,4%) пациентов и «РДР текущий эпизод тяжелый без психотических симптомов» (F33.2) - у 61 (31,8%) больного. Пациенты с диагнозом «РДР текущий эпизод тяжелый с психотическими симптомами» нами не рассматривались, поскольку они нуждались в лечении в условиях психиатрического стационара.

Средний возраст больных был 30,8±5,4 года, женщин среди наблюдавшихся лиц было 124 (64,6%), мужчин - 68 (35,4%).

Больные, находившиеся под наблюдением, были разделены на две рандомизованные группы: 98 пациентов основная группа и 94 - группа сравнения. Основная группа включала 32 пациентов с диагнозом «РДР текущий эпизод легкой степени», 35 - с диагнозом «РДР текущий эпизод средней степени» и 31 пациента с диагнозом «РДР текущий эпизод тяжелый без психотических симптомов»; в группе сравнения с «РДР текущий эпизод легкой степени» (F33.0) был 31 больной, с «РДР текущий эпизод средней степени» (F33.1) - 33 и с «РДР текущий эпизод тяже­лый без психотических симптомов» (F33.2) - 30.

Контрольную группу составили практически здоровые лица.

Больные находились на амбулаторном лечении и обследовались один раз в месяц на протяжении 2 лет. В ходе наблюдения отмечались все обострения заболевания и повторные эпизоды, при этом регистрировалась степень тяжести, время возникновения и продолжительность. Под рецидивом понимали длительность депрессивной симптоматики не менее 2 нед. При возникновении депрессивного расстройства между запланированными визитами проводилось дополнительное обследование больных.

Больные РДР получали общепринятую поддерживающую терапию антидепрессантами и антипсихотиками согласно рекомендациям [7, 8]. Больные основной группы в ходе лечения получали дополнительно циклоферон по 2 таблетки на прием на 1, 2, 4, 6, 8, 11, 14, 17, 20 и 23-е сутки и далее по поддерживающей схеме по 2 таблетки на прием 1 раз в 3 дня в течение 2 мес.

Циклоферон - современный иммуноактивный препарат, который относится к гетероароматичным соединениям класса акридионов, обладающий иммунотропными свойствами [14]. В клинической практике отмечена способность циклоферона регулировать антителообразование, естественную киллерную активность Т-лимфоцитов и стимулировать фагоцитоз наряду с выраженным противовоспалительным и мембраностабилизирующим эффектом [15-17]. Иммуномодулирующий эффект циклоферона проявляется коррекцией иммуннного статуса организма при иммунодефицитных состояниях различного генеза, при этом в зависимости от типа нарушений имеет место активизация тех или других звеньев иммунной системы [14]. Циклоферон малотоксичен, не обладает канцерогенным, мутагенным, эмбриотоксическим эффектами [14].

В обеих группах обследованных больных проводили иммунологическое исследование, которое включало из­учение уровня ЦИК в сыворотке крови методом преципитации в растворе полиэтиленгликоля (ПЭГ) с молекулярной массой 6000 дальтон. Молекулярный состав ЦИК анализировали с помощью метода дифференцированной преципитации в 2, 3,5 и 6% растворе ПЭГ [18]. При этом определяли содержание мелко- (<11S), средне- (11S-19S) и крупномолекулярных (>19S) иммунных комплексов [19]. За норму были взяты данные, полученные у 30 практически здоровых лиц (добровольцы) аналогичного возраста.

Статистическую обработку полученных результатов производили методом дисперсионного анализа с использованием пакетов лицензионных программ Microsoft Office 2003, Microsoft Excel Stadia 6.1/prof и Statistica [20], при этом учитывали принципы использования статистических методов в клинических испытаниях лекарственных препаратов.

До начала терапии было установлено, что в основной группе больных РДР отмечалось увеличение общей концентрации ЦИК в сыворотке крови, преимущественно за счет наиболее патогенных среднемолекулярных (11S-19S) и мелкомолекулярных (<11S) фракций, при этом изменения изученных показателей были сходными при разной степени тяжести РДР, отличаясь лишь количественно (табл. 1).

Как видно из табл. 1, до начала лечения общий уровень ЦИК в основной группе больных РДР-F33.0 превышал соответствующий показатель нормы в среднем в 1,3 раза (р<0,05), в группе больных РДР-F33.1 общий уровень ЦИК в данный период исследования был больше нормы в 1,78 раза (р<0,001), у больных РДР-F33.2 общий уровень ЦИК до начала лечения был выше аналогичного показателя у практически здоровых в среднем в 2,0 раза (р<0,001).

Увеличение уровня ЦИК происходило преимущественно за счет наиболее токсичних средне- и мелко­мо­лекулярных фракций, при этом прослеживалась четкая тенденция к увеличению как процентного содержания, так и абсолютного количества соответствующих фракций. Следует также отметить, что степень их изменения коррелировала с тяжестью заболевания.

У больных основной группы с наличием РДР-F33.0 в абсолютном исчислении содержание наиболее патогенной среднемолекулярной фракции ЦИК достоверно превышало соответствующий показатель у здоровых (р<0,001), во всех диагностических группах. В относительном исчислении уровень данной фракции у обследован­ных основной группы с наличием РДР-F33.0 до начала лечения также был выше соответствующего показателя у практически здоровых лиц (р<0,01), а также у пациентов с наличием РДР-F33.1 - РДР-F33.2.

До начала лечения у больных РДР-F33.1 отмечалось также повышение уровня и мелкомолекулярных ЦИК, при этом концентрация данной фракции в абсолютном исчислении у пациентов этой группы превышала соответствующий показатель нормы (р<0,001). Наиболее выраженное повышение данной фракции отмечалось у больных при РДР-F33.2 - р<0,001. В относительном исчислении у больных РДР-F33.0 основной группы уровень мелкомолекулярных ЦИК до начала лечения был больше соответствующего показателя нормы (р<0,05), у больных РДР-F33.1 и у больных с наличием РДР-F33.2 он был выше аналогичного показателя у практически здоровых лиц (р<0,05).

У пациентов группы сравнения до лечения также отмечались аналогичные изменения со стороны общего уровня ЦИК и их фракционного состава (табл. 2).

При этом общий уровень ЦИК при наличии РДР-F33.0 был выше соответствующего показателя у здоровых (р<0,05), у пациентов с РДР-F33.1 и больных с РДР-F33.2 общий уровень ЦИК также превышал норму (р<0,001).

Содержание наиболее патогенной среднемолекулярной фракции ЦИК в сыворотке крови больных группы сравнения до начала лечения было выше соответствующего показателя у здоровых во всех диагностических подгруппах (р<0,001). В относительном исчислении уровень среднемолекулярной фракции у больных группы сопоставления с наличием РДР-F33.0 до лечения был достоверно выше соответствующего показателя нормы (р<0,05). Это же отмечено у больных с РДР-F33.1 и РДР-F33.2 при р<0,01и р<0,001.

Уровень мелкомолекулярных ЦИК в сыворотке крови у больных группы сравнения в абсолютном исчислении при РДР во всех диагностических подгруппах был выше аналогичного показателя нормы (р<0,001). Эти же изменения отличали и мелкомолекулярные ЦИК в группе сравнения при степени достоверности р<0,01.

Анализируя уровень ЦИК и их молекулярный состав после завершения курса лечения, установили, что у пациентов основной группы, получавших циклоферон, отмечена практически полная нормализация изученных иммунологических показателей (табл. 3).

У больных основной группы с РДР-F33.0 на момент завершения лечения общий уровень ЦИК снизился в динамике лечения в среднем в 1,33 раза по отношению к первоначальному значению, достигнув значений нормы (р<0,05). Концентрация крупномолекулярных ЦИК (>19S) у лиц данной группы в абсолютном и в относительном значении также стала нормальной. Показатели наиболее патогенных среднемолекулярных (11S-19S) фракций ЦИК также снизились как в абсолютном, так и в относительном значении по оношению к исходным показателям (р<0,001) и стали укладываться в границы нормы; мелкомолекулярные ЦИК у лиц данной группы в свою очередь снижались, приближаясь к значениям нормы (р>0,05).

У больных с РДР-F33.1 основной группы общий уровень ЦИК также снизился по сравнению с первоначаль­ным значением и на момент завершения терапии достоверно не отличался от соответствующего показателя у практически здоровых лиц (р>0,05). Это же относится и к концентрации крупномолекулярной фракции. Что касается среднемолекулярной фракции, то у больных РДР-F33.1 основной группы в абсолютном значении она уменьшилась по сравнению с исходной (р<0,001) и достоверно не отличалась от соответствующих показателей нормы (р>0,05). Отмечалась выраженная позитивная динамика и со стороны мелкомолекулярной фракции, данный показатель достоверно снизился по сравнению с начальным как в абсолютном, так и в относительном исчислении, достигнув соответствующих показателей у практически здоровых лиц (р>0,05). Следовательно у больных РДР-F33.1, получавших циклоферон, на момент завершения курса поддерживающей терапии наблюдалась нормализация как общего уровня ЦИК, так и концентрации их молекулярных фракций.

У больных основной группы с диагнозом РДР-F33.2 на момент завершения лечения общий уровень ЦИК снизился по сравнению с исходным значеним (р<0,001), перестав отличаться от нормы (р>0,05). Значительно снизилось и содержание наиболее патогенных средне- и мелкомолекулярных фракций ЦИК, при этом концентрация (11S-19S) на момент завершения терапии также достоверно не отличалась от соответствующих значений нормы (р>0,05), снизившись в ходе терапии как в абсолютном, так и в относительном значении.

Как видно из полученных в данной работе результатов, при использовании предложенного нами метода лечения у пациентов основной группы при всех степенях тяжести течения РДР отмечалась выраженная позитивная динамика со стороны концентрации ЦИК и их молекулярного состава.

У пациентов группы сравнения на момент завершения лечения также наблюдалась некоторая позитивная динамика изученных показателей, однако не настолько выраженная, как в основной группе. Концентрация ЦИК и их молекулярный состав отличались не только от нормы, но и от аналогичных значений у пациентов основной группы, при этом степень отличий изученных иммунологических показателей была максимальной при более тяжелом течении заболевания, т.е. в диагностической подгруппе F33.2, в то время как в подгруппе F33.0 превышение уровня ЦИК было мини­мальным (табл. 4).

Так, при РДР-F33.2 общий уровень ЦИК снизился по отношению к исходному в 1,28 раза (р<0,05), но при этом достоверно превышал соответствующий показатель нормы (р<0,001). У больных РДР-F33.1 общий уровень ЦИК в группе сравнения снизился (р<0,05), но при этом оставался выше нормы (р<0,01). У больных РДР-F33.0 общий уровень ЦИК на момент завершения курса поддерживающей терапии также снизился, но превышал со­ответствующий показатель у практически здоровых лиц (р<0,05).

Кроме того, у пациентов группы сравнения на момент завершения лечения сохранялся дисбаланс фракционного состава ЦИК. Как видно из табл. 4, у больных группы сравнения при РДР-F33.0 в абсолютном исчислении содержание наиболее патогенной среднемолекулярной фракции ЦИК снизилось по сравнению с начальным уровнем (р<0,001), но при этом оно по-прежнему превышало соответствующий показатель нормы (р<0,05), у больных с наличием РДР-F33.1 это содержание уменьшилось (р<0,001), оставаясь выше нормы (р<0,001); у пациентов с РДР-F33.2 оно также уменьшилось (р<0,05), оставаясь значительно выше соответствующего показателя у практически здоровых лиц (р<0,001). В основной группе после лечения у больных РДР-F33.0 отмечалось стойкое повышение уровня мелкомолеку­лярных ЦИК в сыворотке крови, при этом концентрация данной фракции в абсолютном исчислении уменьшилась по сравнению с исходной величиной (р<0,05), но по-прежнему превышала соответствующий показатель нормы (р<0,05); у обследованных с наличием РДР-F33.1 - снизилась в 1,47 раза (р<0,001), оставаясь при этом выше соответствующего показателя у здоровых (р<0,01). Наиболее выраженное повышение данной фракции (р<0,001) отмечалось у больных с наличием РДР-F33.2, при этом оно было ниже исходного значения (р<0,01).

Полученные данные свидетельствуют, что назначение циклоферона способствует нормализации как общей концентрации ЦИК, так и и молекулярного соотношения, в то время как применение лишь общепринятого лечения не обеспечивает полной нормализации изученных иммунологических показателей. В целом полученные данные позволяют считать применение циклоферона при лечении больных РДР патогенетически обоснованным и клинически перспективным.