Введение

В последние годы во всем мире отмечается увеличение количества случаев заболевания аногенитальными бородавками (АГБ), представляющих трудности в лечении для врачей различных специальностей — дерматовенерологов, гинекологов, урологов, колопроктологов [1].

Несмотря на широкий спектр способов лечения АГБ, представленных в отечественных и зарубежных клинических рекомендациях (вапоризация лазером, криодеструкция, электрокоагуляция, радиоволновая терапия, применение интерферонов — ИФН), достичь ремиссии папилломавирусной инфекции (ПВИ) и элиминации вируса папилломы человека (ВПЧ) удается не всегда [2—4]. В ряде случаев отмечаются рецидивы с тенденцией к диссеминации, инфильтрации подлежащих тканей, малигнизации.

При разработке стратегии лечения важно учитывать локализацию, количество элементов, площадь поражения, частоту рецидивов АГБ. Так, в работе E.D. Saadet и соавт. [5] с участием 201 пациента с АГБ показано, что частота рецидивов достоверно возрастала при количестве бородавок более 10, при локализации в области лобка и после криотерапии. Исследование J.D. Wilson и соавт. [6] продемонстрировало, что при лечении остроконечных кондилом площадью 2—19 мм² требуется значительно меньше сеансов и времени для выздоровления, чем при лечении кондилом с большей площадью (100—1038 мм²).

Исходя из биологических особенностей ПВИ, помимо удаления генитальных бородавок деструктивными или иммунологическими методами большое внимание должно быть уделено устранению провоцирующих факторов. Результаты многочисленных научных публикаций, включающие данные PubMed и EMBASE за последние 10 лет (2015—2025 гг.), свидетельствуют о том, что вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) и сифилис являются факторами риска прогрессирования АГБ [7—9]. Согласно актуальным клиническим рекомендациям, всем пациентам с АГБ рекомендуется серологическое исследование на сифилис, ВИЧ, гепатиты B и C [2]. Кроме того, лабораторные диагностические исследования должны включать исследование соскобов из урогенитального тракта (УГТ) (при наличии анамнестических данных — из анального канала) микроскопическим и молекулярно-биологическим методами с целью определения воспалительной реакции, инфекций, передаваемых половым путем (ИППП), нарушений микробиоценоза [10, 11]. В случае нетипичных проявлений или рецидивирования процесса для уточнения диагноза, идентификации генотипа ВПЧ, выявления степени вирусной нагрузки и прогнозирования течения заболевания рекомендуется определение ДНК ВПЧ в соскобах из зоны поражения при помощи молекулярно-биологических методов (полимеразно-цепной реакции (ПЦР), ПЦР в реальном времени) [2]. Определение вирусной нагрузки позволяет прогнозировать прогрессирование инфекции до дисплазии; в частности, высокая вирусная нагрузка может быть сопряжена с риском развития интраэпителиальной неоплазии [12—14].

У пациентов с рецидивирующими АГБ следует уделять внимание сопутствующим соматическим заболеваниям, а именно исключать наличие предиабета, сахарного диабета, метаболического синдрома, заболеваемость которыми неуклонно растет, независимо от пола и возраста. Метаболические нарушения, инсулинорезистентность и изменения иммунитета, которые сопутствуют данным состояниям, являются потенциальными триггерами для ВПЧ-инфекции, что отражено в ряде научных исследований [15—17].

В случае рецидивирования АГБ, особенно перианальной и анальной локализации, отмечена связь с хроническими заболеваниями органов пищеварения, таким как энтеропатии, синдром раздраженного кишечника (СРК), синдром избыточного бактериального роста (СИБР), колит, мальабсорбция [18].

С учетом того, что состояние иммунитета играет важную роль в предотвращении прогрессирования ВПЧ-инфекции, очевидна необходимость комплексного подхода, включающего выявление и устранение провоцирующих факторов и применение эффективных средств с иммунотропным и противовирусным действием.

В настоящее время из доступных методов иммунотерапии применение 5% крема имихимода характеризуется самой низкой частотой рецидивов АГБ как в комбинации с физическими методами деструкции (до или после), так и в монотерапии [19—24]. Имихимод является синтетическим имидазохинолиновым гетероциклическим амином с молекулярной массой 240,3 Да, лигандом толл-подобного рецептора 7, иммуномодификатором. Противовирусные свойства имихимода реализуются через систему врожденного иммунитета, в частности через индукцию ИФН 1-го типа и провоспалительных цитокинов: ИФНα, фактора некроза опухоли альфа (TNF-α), интерлейкина (ИЛ)-1, ИЛ-8, ИЛ-12. Противоопухолевое действие обусловлено способностью ингибировать ангиотензинсигнальные пути, включая блокаду циклооксигеназы-2, mTOR (mammalian target of rapamycin, белка-мишени рапамицина у млекопитающих), активатора Gli (семейство онкогенов, ассоциированных с глиомой) [25—27]. Кроме того, имихимод оказывает проапоптозное действие [28]. Перечисленные свойства явились основанием для включения средства в отечественные и зарубежные клинические руководства по лечению АГБ с уровнем достоверности и убедительности рекомендаций 1А, а также в рекомендации по лечению интраэпителиальной неоплазии, ассоциированной с ВПЧ [2, 3, 29, 30].

Цель исследования — совершенствование диагностических и терапевтических подходов в ведении пациентов с рецидивирующими АГБ.

Материал и методы

В период с 2023 по 2024 г. проведено наблюдательное проспективное когортное исследование с участием 27 пациентов (18 мужчин и 9 женщин) в возрасте от 20 до 62 лет с рецидивирующими (2 рецидива и более за 6 мес) бородавками аногенитальной зоны.

Больным проводили объективный осмотр и сбор анамнестических данных, включающие оценку распространенности, количества, размера АГБ, информацию о частоте рецидивов, проводимом лечении, перенесенных заболеваниях (в том числе о коронавирусной инфекции), сопутствующей соматической патологии. Лабораторное обследование включало: 1) микроскопическое исследование отделяемого УГТ; 2) молекулярно-биологическое исследование при помощи ПЦР в реальном времени соскобов из УГТ (при наличии показаний исследовали материал из анального канала) с целью определения ДНК C. trachomatis, T. vaginalis, M. genitalium, N. gonorrhoeae, условно-патогенных микроорганизмов; 3) генотипирование ВПЧ в соскобах с поверхности высыпаний; 4) серологическое исследование на сифилис, ВИЧ, гепатиты В и С. При наличии полового партнера проводили его осмотр и обследование с целью выявления/исключения клинических и субклинических проявлений АГБ, при обнаружении которых партнер также получал лечение.

Пациенты получали следующее лечение: 24 больным был рекомендован для самостоятельного применения 5% крем имихимод (Кераворт), который наносился на АГБ 3 раза в неделю на ночь (время нахождения крема на коже 6—10 ч), длительность использования — до разрешения АГБ, но не менее 8 нед и не более 16 нед, в случае сохранения небольшого числа элементов (не более 5) с площадью менее 25 мм² после окончания применения крема выполняли радиоволновую деструкцию; 3 больным с наличием до 5 элементов АГБ и размером 25—100 мм² на начальном этапе проводили деструкцию, после заживления рекомендовался 5% крем имихимода (Кераворт) в течение 8 нед.

При выявлении ИППП и нарушений микробиоценоза больные получали лечение согласно российским клиническим рекомендациям.

При наличии сопутствующей соматической патологии, влияющей на течение вирусного процесса, пациенты были консультированы и получали лечение у профильных специалистов (эндокринолога, гастроэнтеролога).

После проведенного лечения динамическое наблюдение проводилось в течение 1 года с целью оценки рецидивов АГБ.

Результаты

По результатам сбора анамнеза и объективного осмотра средняя длительность заболевания у пациентов с рецидивирующими АГБ составила 9,3 мес, в 16 (59,3%) случаях наблюдалось 3 и более рецидива за 6 мес. Среди физических методов лечения, которое получали пациенты, лидировали электрокоагуляция (19/70,4%) и CO₂-лазерная деструкция (13/48,1%), криодеструкция проводилась реже (5/18,5%), что свидетельствует о низкой эффективности применяемых подходов к лечению и наличии провоцирующих факторов, ведущих к устойчивому нарушению противовирусного иммунитета. Местную и/или системную терапию интерферонами на фоне деструктивных методов лечения получали лишь 4/14,8% пациентов.

У 18 (66,7%) больных АГБ располагались в области наружных половых органов, у 9 (33,3%) — в перианальной и анальной зоне.

Нужно отметить, что у большинства (24/88,9%) пациентов с рецидивирующими АГБ было более 5 элементов: от 5 до 10 — у 18 (66,7%) больных, более 10 — у 6 (22,2%) больных, при этом размер их составлял 25—100 мм² либо 100—400 мм². При наличии небольшого числа АГБ (до 5) размер их достигал более 400 мм². Данное наблюдение подтверждает, что чем больше элементов и площадь поражения, тем выше частота рецидивов при лечении таких пациентов с использованием только физических методов деструкции.

Выявление перенесенных заболеваний и сопутствующей соматической патологии позволило определить основные триггеры рецидивирования АГБ. В 6 (22,2%) наблюдениях АГБ появились после новой коронавирусной инфекции (COVID-19). У 6 (22,2%) пациентов с перианальной локализацией рецидивирующих АГБ более полугода отмечался неустойчивый стул, по результатам обследования и консультации у врача-гастроэнтеролога были диагностированы энтеропатия (у 3 пациентов), СРК (у 2 пациентов) и синдром мальабсорбции (у 1 пациента). Метаболический синдром/предиабет/сахарный диабет выявлены в 8 (29,6%) наблюдениях (табл. 1).

Таблица 1. Данные анамнеза и объективного осмотра пациентов с рецидивирующими АГБ

При анализе результатов лабораторного исследования на ИППП и условно-патогенные микроорганизмы ДНК T. vaginalis обнаружена у 2 мужчин, ДНК C. trachomatis — у 1 пациента (с внутриуретральной локализацией АГБ), M. genitalium — у 1 пациента. У 14 (51,9%) больных определялись повышенные концентрации Gardnerella vaginalis, Prevotella bivia, Streptococcus agalactiae, Streptococcus aureus, Ureaplasma spp. и/или Mycoplasma hominis, Candida spp. Данные серологического исследования на сифилис, ВИЧ, гепатиты В и С показали отрицательные результаты (табл. 2).

Таблица 2. Результаты лабораторного обследования больных с рецидивирующими АГБ

Анализ частоты выявления генотипов ВПЧ у пациентов, принявших участие в исследовании, показал, что наиболее часто определялась ДНК ВПЧ генотипов 6 и 11 — 19 (70,4%) и 10 (37%) случаях соответственно. У 17 (63%) пациентов отмечено коинфицирование ВПЧ: у 5 (18,5%) — сочетание ВПЧ генотипов 6 и 11, у 9 (33,3%) — ВПЧ генотипов 11 и 16, у 3 (11,1%) — коинфицирование генотипов 6, 11 и 52. Полученные результаты согласуются с данными литературы о возрастании устойчивости АГБ к деструктивным методам и рисках рецидивирования при коинфицировании несколькими генотипами ВПЧ [31, 32].

В результате комплексного подхода к лечению АГБ с применением 5% крема имихимода (Кераворт) с учетом выявленных лабораторных отклонений, сопутствующих заболеваний полное разрешение АГБ через 2 мес лечения отмечено у 20 (74%) пациентов. Удаление единичных бородавок (до 5 элементов) с помощью радиоволнового метода после окончания использования крема произведено в 4 (14,8%) случаях. При нанесении лечебного средства в 6 (22,2%) наблюдениях отмечены зуд и покалывание в месте нанесения, незначительное покраснение, что являлось транзиторными нежелательными явлениями и не требовало отмены препарата.

При наблюдении за 24 пациентами (3 больных выбыли из исследования), получавшими лечение как в монотерапии, так и в сочетании с физическими методами деструкции, в течение года отмечены ремиссия у 22 (91,7%), рецидивы у 2 (8,3%) (1 пациент — мужчина, практикующий секс с мужчинами, 1 случай — реинфекция M. genitalium).

Представляем наблюдения пациентов с рецидивирующими АГБ.

Клинический случай 1

Пациент А., 62 года, обратился в клинику с жалобой на образования в области половых органов, выраженный зуд в области головки. Впервые высыпания появились около 6 мес назад. Лечился у уролога с диагнозом АГБ (остроконечные кондиломы полового члена). Произведены удаление кондилом радиоволновым методом, вапоризация лазером. Рецидивы через 1—1,5 мес после деструкции, количество элементов увеличивалось, в связи чем обратился на прием.

Сопутствующие заболевания: сахарный диабет 2-го типа, медикаментозно нескорректированный.

Локальный статус: патологический кожный процесс локализуется на головке и крайней плоти полового члена, представлен папилломатозными разрастаниями в виде цветной капусты с ороговением на поверхности. Количество элементов более 10, площадь поражения более 400 мм² (рис. 1, а).

Рис. 1. Клиническая картина рецидивирующих АГБ у пациента А. 62 лет с сахарным диабетом 2-го типа.

а — до лечения, б — через 8 нед применения Кераворта (полное разрешение АГБ). Собственные наблюдения.

На основании данных анамнеза, особенностей клинической картины, а именно отсутствия эффекта от проводимой терапии, проведено дообследование, по результатам которого обнаружена ДНК ВПЧ генотипов 11, 16, а также уровень глюкозы в крови 14 ммоль/л.

Клинический диагноз: рецидивирующие аногенитальные бородавки. Сопутствующие заболевания: сахарный диабет 2-го типа.

Рекомендован имихимод 5% крем (Кераворт) 3 раза в неделю в течение 8 нед, консультация эндокринолога с целью нормализации уровня глюкозы. Через 3 мес лечения наблюдалось полное разрешение АГБ с отсутствием рецидивов в последующие 12 мес (рис. 1, б).

Клинический случай 2

Пациент Г., 33 года, обратился с жалобой на зуд и дискомфорт в перианальной зоне, новообразования ануса, затрудняющие гигиену. Лечился у колопроктолога с диагнозом «аногенитальные (венерические) бородавки». Длительность заболевания составляла около года. Произведена деструкция — с последующими рецидивами (4 рецидива за год), тенденцией к увеличению количества элементов. ИППП из анального канала исключены. Половой партнер обследован — данные, свидетельствующие о наличии АГБ у полового партнера, отсутствуют. При сборе анамнеза отмечено, что более года у пациента неустойчивый стул.

Локальный статус: в перианальной области множественные мягкие выросты в виде петушиного гребня с типичным петлеобразным рисунком на общем основании (рис. 2, а).

Рис. 2. Клиническая картина перианальных АГБ у пациента Г. 33 лет.

а — до лечения, б — через 12 нед применения имихимода (Кераворт) 5% крема и лечения СРК. Собственные наблюдения.

Результаты лабораторного обследования: генотипирование ВПЧ — обнаружена ДНК ВПЧ типов 6, 11, 52. В связи с наличием жалоб на неустойчивый стул пациент консультирован и обследован врачом-гастроэнтерологом, диагностирован синдром раздраженного кишечника.

Клинический диагноз: рецидивирующие аногенитальные бородавки (остроконечные кондиломы ануса). Сопутствующие заболевания: синдром раздраженного кишечника.

Лечение: имихимод (Кераворт) 5% крем 3 раза в неделю 12 нед наружно на АГБ. Назначена терапия по поводу синдрома раздраженного кишечника. При клиническом осмотре через 12 нед проводимой терапии отмечено значительное улучшение объективных симптомов: единичные АГБ диаметром до 5 мм (рис. 2, б). Произведена деструкция остаточных элементов радиоволновым методом. Спустя один год наблюдения рецидивов нет.

Клинический случай 3

Пациентка Е., 30 лет, обратилась с жалобой на образования в области половых органов, ануса, зуд, выделения из половых путей. Анамнез заболевания: больна в течение 4 мес, когда впервые отметила появление вышеуказанных жалоб, обратилась к врачу-гинекологу. По результатам обследования диагностированы хламидийный цервицит (получала лечение доксициклином), остроконечные кондиломы (получала лечение изопринозином, интерфероном-2α — без выраженного эффекта). В связи с прогрессирующим ростом образований обратилась на прием.

По результатам данных осмотра, анамнеза, комплексного обследования диагностированы остроконечные кондиломы аногенитальной области (рис. 3, а), анаэробный вагинит, вульвовагинальный кандидоз.

Рис. 3. Клиническая картина перианальных АГБ у пациентки Е. 30 лет.

а — до лечения, б — через 8 нед комплексного лечения с применением Кераворта, в — через 2 нед после деструкции остаточных АГБ радиоволновым методом. Собственные наблюдения.

Проведено лечение: имихимод (Кераворт) 5% крем 3 раза в неделю 8 нед наружно на АГБ, нистатин + нифурател вагинальные капсулы внутривагинально на ночь 8 дней. При клиническом осмотре через 8 нед терапии отмечено практическое полное разрешение АГБ с сохранением единичных элементов диаметром до 5 мм (рис. 3, б), произведена деструкция радиоволновым методом (рис. 3, в). Через 1 год наблюдения рецидивы не зафиксированы.

Заключение

Исходя из результатов, полученных в ходе исследования, можно сделать вывод, что при выборе тактики ведения пациентов с рецидивирующими АГБ местная иммунотерапия с применением крема имихимод 5% (Кераворт) является одной из самых эффективных, это подтверждается не только высокой частотой разрешения АГБ без применения деструктивных методов, но и предупреждением последующих рецидивов у преобладающего числа больных. Несомненным преимуществом препарата является возможность его использования в домашних условиях. Устранение провоцирующих факторов с проведением подробного сбора анамнеза и дополнительного обследования оптимизирует лечение, способствуя также снижению вероятности рецидивирования. Таким образом, предложенный подход с комплексной диагностикой и лечением может существенно помочь в практической работе врачей с пациентами данной категории.

Участие авторов:

Концепция и дизайн — Чернова Н.И.

Подготовка материала — Чернова Н.И., Задорожная И.С.

Написание текста — Чернова Н.И., Задорожная И.С.

Редактирование — Чернова Н.И.

Статья подготовлена при поддержке компании Гленмарк.