Особенности перекисно-антиоксидантного дисбаланса у пациентов с розацеа и подходы к комплексной терапии

Розацеа — хроническое воспалительное заболевание кожи с многофакторной этиологией, встречается с частотой 1,65 случая на 1000 населения [1]. Частота значительно выше у пациентов старше 30 лет [2]. В зависимости от методологии и изученных популяций распространенность колеблется от 1% до более чем 20% [3]. Считается, что розацеа более распространена у лиц со светлой кожей, особенно среди лиц кельтского, северного и восточно-европейского происхождения, I и II фототипами кожи по шкале Фитцпатрика [4]. Папулопустулезная и глазная розацеа — два наиболее распространенных клинически подтипа, фиматозная розацеа чаще встречается у мужчин [5, 6]. Рефрактерность к терапии пациентов с розацеа может привести к значительным страданиям из-за видимых высыпаний в области лица, вызывает неудовлетворенность и способствует поиску индивидуальных методов лечения [6, 7]. Результаты многих научных исследований подтверждают, что при розацеа значительно ухудшается качество жизни по мере увеличения тяжести заболевания и при наличии факторов, усугубляющих симптомы розацеа [8]. Чрезмерная инсоляция может приводить к функциональным изменениям свойств кожи и большей восприимчивости к внешним факторам и снижает ее устойчивость из-за нарушений в клеточных структурах [9—11]. Патофизиопатология розацеа многофакторна, и наиболее важными из них являются генетическая предрасположенность, нарушение иммуного ответа, нейрогенное воспаление, нарушение регуляции сосудистой и нервной систем [12, 13]. В последние годы подчеркивается роль окислительного стресса в патогенезе розацеа [8]. Окислительный стресс активно участвует в патофизиологии розацеа, поскольку связан с воспалением, изменениями сосудов и окислительным повреждением тканей [14]. Рядом авторов [15] получены сведения, свидетельствующие о значимости оксидантного стресса в патогенезе розацеа. Известно, что ферментные антиоксиданты имеют специфическую клеточную локализацию, что позволяет им эффективно нейтрализовать окислительный стресс в определенных клеточных компартментах, таких как митохондрии или цитоплазма. Однако в отношении розацеа, хронического воспалительного заболевания кожи, пока недостаточно изучены данные о связи между прооксидантно-антиоксидантным гомеостазом и этим заболеванием. В то же время исследования ряда авторов [16] показывают, что у пациентов с розацеа могут наблюдаться повышенный уровень окислительного стресса и дефицит антиоксидантной активности. Это может быть связано с усиленной продукцией активных форм кислорода и снижением активности антиоксидантных ферментов, способствующих воспалению и ухудшению состояния кожи. Клинические и лабораторные исследования могут помочь в дальнейшем понимании роли антиоксидантной системы в патогенезе розацеа и выявлении потенциальных терапевтических подходов, направленных на восстановление антиоксидантного баланса и снижение окислительного стресса у пациентов с этим заболеванием. В связи с этим является оправданным дальнейшее изучение эффективности терапии у пациентов с розацеа.

Цель исследования — изучить показатели перекисно-антиоксидантного состояния организма и эффективность комплексной терапии с включением этилметилгидроксипиридина малата (ЭМГПМ) у пациентов с розацеа.

В нашем исследовании 38 пациентов с папулопустулезным типом розацеа были рандомизированы на 2 группы по 19 человек с учетом пола, возраста и места проживания. Пациенты 1-й группы получали стандартное лечение, в то время как во 2-й проходили комплексную терапию с использованием ЭМГПМ. Клиническое обследование перед началом исследования позволило определить исходные уровни состояния клинической картины и лабораторных показателей. По завершении исследования сравнивали изменения лабораторных параметров в обеих группах, что позволило оценить преимущества и безопасность использования в комплексной терапии ЭМГПМ. Такой подход обеспечил высокую степень надежности и точности в оценке результатов лечения, что является ключевым для разработки эффективных и безопасных медицинских интервенций.

До участия в исследовании пациентам была предоставлена полная информация о цели исследования, его процедурах, возможных рисках и преимуществах. После согласия участия в исследовании было рекомендовано избегать любых других средств, используемых при розацеа, в период наблюдения. Исключены были пациенты, которые получали лечение по поводу розацеа в последние 3 мес, имеющие системные заболевания, которые могли бы изменить результат исследования, а также кормящие матери и женщины во время беременности.

В этом исследовании использовали комплексный подход к лечению пациентов с розацеа. Лечение в 1-й группе осуществляли традиционно согласно клиническим рекомендациям: доксициклин по 100 мг 1 раз в день и 15% гель с азелаиновой кислотой 2 раза в день. Во 2-й группе, помимо традиционного лечения, дополнительно назначали ЭМГПМ в дозировке 100 мг 3 раза в день на протяжении 1 мес.

Клиническое обследование пациентов с розацеа проводили с использованием индекса тяжести с помощью шкалы диагностической оценки розацеа (ШДОР) [17, 18].

Для оценки динамики биохимических показателей на фоне терапии проводили регулярный лабораторный мониторинг. При этом уровень церулоплазмина определяли методом иммунотурбидиметрии (Cobas 6000, «Roche Diagnostics», Швейцария). Метод спектрофотометрии использовали для определения глутатионпероксидазы в эритроцитах (ГЭ), перекисного окисления липидов (ПОЛ), супероксиддисмутазы (СОД). Малоновый диальдегид (МДА) в сыворотке крови исследовали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с тандемной масс-спектрометрией.

Использование дерматологического индекса качества жизни (ДИКЖ) в проведенном исследовании позволило всесторонне оценить влияние розацеа на различные аспекты жизни пациентов, включая их эмоциональное состояние, социальные взаимодействия и общее самочувствие [19].

Эффективность лечения также оценивали с помощью глобальной оценки эффективности исследователя (Investigators Global Assessment, IGA) по 5-балльной шкале [19], что обеспечивало более объективный и стандартизованный подход к оценке клинических результатов и изменений в состоянии пациентов на фоне лечения.

Анализ данных выполняли с использованием средних значений и средней ошибки средней арифметической величины и статистического теста для проверки гипотезы о значимости различий между средними значениями двух групп. Для оценки значимости различий использовали значение p (вероятность безошибочного прогноза). При p<0,05 различие считалось статистически значимым. Показатели контрольной группы, состоящей из 20 человек без кожных заболеваний, сравнивали с таковыми группы пациентов с розацеа. В исследовании применяли специализированный статистический софт статистических программ BIOSTAT, программные обеспечения Microsoft Office для обработки и анализа данных, формирования отчетов и представления результатов исследования.

Для выполнения поставленных задач обследованы 38 пациентов с розацеа, из которых 89,47% составили женщины, а 10,53% — мужчины. Средний возраст участников исследования 42,11±1,15 года. Большинство (84,21%) пациентов проживали в городских условиях, 15,79% — в сельской местности. Средняя длительность заболевания у пациентов с розацеа составила 13 лет, что могло проявляться отрицательным воздействием на качество их жизни. Частота обострений более 3 раз в год зарегистрирована у 39,47% пациентов.

Для оценки влияния терапии на уровень окислительного стресса и эффективности антиоксидантной защиты анализировали параметры сыворотки крови как в 1-й (n=19), так и во 2-й (n=19) группе до и после лечения.

Клиническая картина розацеа сопровождалась достоверным увеличением показателя оксидативного стресса — ПОЛ в сыворотке крови, и он достигал 5,157±0,139 мкмоль/л (1-я группа) и 5,153±0,142 мкмоль/л (2-я группа) при его значении у здоровых лиц 3,500±0,135 мкмоль/л (p<0,05). В 1-й группе после лечения с использованием традиционных средств уровень этого показателя был стабильным и составил 5,161±0,137 мкмоль/л (p>0,05). Во 2-й группе после комплексной терапии с применением ЭМГПМ уровень ПОЛ нормализовался и составил 3,513±0,141 мкмоль/л (p<0,001) (рис. 1).

Рис. 1. Показатели перекисного окисления липидов у пациентов с розацеа.

Можно предположить, что применение ЭМГПМ в сочетании с традиционной терапией у данных пациентов ингибирует количество ПОЛ в крови из-за механизма действия препарата, способного ингибировать свободно-радикальные процессы [20]. Подтверждением этому является то, что клинической ремиссии, по данным отдельных авторов [21], при розацеа можно добиться, снизив уровень ПОЛ в сыворотке крови либо ослабив их активность.

Исследование МДА показало, что у здоровых его уровень не превышает 0,759±0,119 нмоль/мл, у пациентов с розацеа до лечения этот показатель составил 1,879±0,121 нмоль/мл и 1,835±0,123 нмоль/мл (p<0,001) в 1-й и 2-й группах соответственно. После лечения пациентов с розацеа традиционными методами (1-я группа) средние показатели МДА существенно не изменялись — 1,879±0,121 нмоль/мл до и 1,783±0,121 нмоль/мл (p>0,05) после лечения. Анализ параметров во 2-й группе показал значительное уменьшение уровня МДА в сыворотке крови у пациентов, получавших комплексное лечение с ЭМГПМ. Уменьшение концентрации МДА, который является маркером окислительного стресса, с 1,835±0,123 до 0,967±0,125 нмоль/мл указывает на улучшение антиоксидантного состояния и снижение окислительного стресса.

Анализ результатов работы позволяет констатировать, что окислительный стресс играет важную роль в патогенезе розацеа, это согласуется с данными литературы [22, 23]. Снижение уровня МДА под влиянием ЭМГПМ свидетельствует о возможности лекарственной коррекции гиперпродукции сывороточного МДА у пациентов с розацеа.

Снижение уровня церулоплазмина у пациентов с розацеа, достигшее 13,52±0,537 и 13,65±0,523 мг/дл соответственно в 1-й и 2-й группах по сравнению с нормой (37,989±0,675 мг/дл) указывает на выраженный дефицит антиоксидантной активности у этих пациентов. Тенденция к увеличению уровня церулоплазмина после традиционного лечения (37,345±0,726 мг/дл) может свидетельствовать о частичном восстановлении антиоксидантной системы, но применение ЭМГПМ в комбинации с традиционным лечением приводит к полноценной нормализации показателя. Эти данные подчеркивают его эффективность в коррекции антиоксидантного статуса и улучшении состояния пациентов.

Уровень ГЭ был достоверно повышен на 40,53% (7902,00±3,183 ЕД/л) в 1-й группе и на 40,79% (7917,00±3,165 ЕД/л) во 2-й группе при 5623,00±3,127 ЕД/л у здоровых (p<0,001).

Уровень ГЭ оставался стабильным после применения традиционной терапии у пациентов с розацеа (7893,00±3,126 ЕД/л). ЭМГПМ способствовал достоверному снижению содержания ГЭ на 39,95% — 5739,00±3,125 ЕД/л (p<0,001).

Интересно отметить, что по результатам исследования у пациентов с розацеа в легкой форме наблюдалось достоверное повышение концентрации СОД по сравнению со здоровыми (192,5±1,173 ЕД/мл у здоровых, 223,7±1,169 ЕД/мл (p<0,001) до лечения традиционными средствами, 225,3±1,171 ЕД/мл (p<0,001) до лечения с использованием ЭМГПМ). В то же время у пациентов с розацеа в среднетяжелой степени тяжести концентрация СОД была статистически значимо снижена (181,5±1,162 и 179,3±1,158 ЕД/мл соответственно в 1-й и 2-й группах до лечения (p<0,001)).

Уровень СОД оставался стабильным при традиционной терапии, но в то же время независимо от степени тяжести розацеа значительно изменялся при применении ЭМГПМ, приводя к уровням, сопоставимым с таковыми у здоровых людей, что указывает на высокую его эффективность (рис. 2).

Рис. 2. Показатели супероксиддисмутазы у пациентов с розацеа.

В литературе [8, 11, 13] достаточно убедительных данных об участии антиоксидантного статуса в патогенезе развития розацеа. Повышенный уровень МДА у пациентов с более тяжелым проявлением розацеа, сочетающийся с низким содержанием СОД, подтверждает наличие дефекта антиоксидантной системы [24].

ДИКЖ был схож в обеих группах, что указывало на одинаковый уровень воздействия заболевания на качество жизни до начала терапии, и составил 23,93±0,67 балла в 1-й группе и 23,98±0,75 балла во 2-й. После лечения традиционными средствами ДИКЖ снизился до 22,79±0,71 балла. Курс лечения с включением ЭМГПМ привел к достоверному снижению этого показателя до 6,27±0,53 балла (p<0,001) (рис. 3).

Рис. 3. Дерматологический индекс качества жизни у пациентов с розацеа.

Параметры IGA до лечения были сопоставимыми у всех пациентов, однако на 4-й неделе терапии наблюдалось значительное увеличение доли пациентов с розацеа, во 2-й группе по сравнению с 1-й (73,7% против 36,8%). Успех в отношении IGA был достигнут на 12-й неделе у пациентов с розацеа. По сравнению с группой получавших традиционные средства терапии (IGA 1 — 52,6%, IGA 0 — 47,3%) в группе получавших ЭМГПМ показатели достигли значения IGA 1 (почти чистая кожа) у 94,7% пациентов с розацеа и IGA 0 (чистая кожа) у 78,9% пациентов, что подтверждает более высокую эффективность лечения во 2-й группе.

Средние значения по ШДОР у пациентов с розацеа соответствовали 14,97±0,23 балла в 1-й и 14,89±0,25 балла во 2-й группе. В 1-й группе пациентов после лечения традиционными средствами значение по ШДОР снизилось до 11,83±0,22 балла. После лечения с использованием ЭМГПМ индекс оценки по ШДОР достиг 5,68±0,19 балла (p<0,001).

Таким образом, ЭМГПМ оказывает значительное положительное воздействие при комбинированной терапии пациентов с розацеа, улучшая клинические результаты и способствуя нормализации биохимических показателей. Включение ЭМГПМ в терапию может помочь нормализации показателей ПОЛ, что свидетельствует о его антиоксидантных свойствах и способности улучшать общее состояние пациентов. Использование ЭМГПМ в сочетании с традиционными методами может быть целесообразным и эффективным подходом для лечения пациентов с розацеа, обеспечивая улучшение как клинических симптомов, так и биохимических показателей, что благоприятствует более качественному управлению заболеванием.

1. При изучении состояния окислительного стресса у пациентов с розацеа выявлено, что на фоне повышения значения МДА (p<0,001) концентрация СОД при среднетяжелой степени тяжести была значимо снижена (p<0,001).

2. Установлено, что включение ЭМГПМ в комлексную терапию пациентов с розацеа способствовало снижению индекса ШДОР в 2,6 раза, ДИКЖ в 3,8 раза, нормализации показателей ПОЛ, церулоплазмина, СОД по сравнению со здоровыми (p<0,001).

Вклад авторов:

Представление и дизайн работы —Аюпова К.Р., Юсупова Л.А.

Подготовка и анализ данных —Аюпова К.Р.

Статистическая обработка —Аюпова К.Р.

Написание текста —Аюпова К.Р.

Редактирование —Юсупова Л.А.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Authors’ contributions:

The presentation and design of the study —Ayupova K.R., Yusupova L.A.

Data preparation and analysis — Ayupova K.R.

Statistical analysis — Ayupova K.R.

Drafting the manuscript — Ayupova K.R.

Revising the manuscript — Yusupova L.A.