Туберозный склероз (ТС) - это генетически детерминированное заболевание из группы факоматозов^[1], отличающееся широким спектром клинических проявлений и прогрессирующим течением, которое приводит к сокращению продолжительности жизни и инвалидизации пациентов.

При этом заболевании развиваются множественные доброкачественные опухоли (гамартомы) в различных органах, включая головной мозг, глаза, кожу, сердце, почки, печень, легкие, желудочно-кишечный тракт, эндокринную и костную системы. Постепенно прогрессируя и увеличиваясь в размерах, они нарушают функции этих органов, иногда приводя к фатальным последствиям.

Данные рекомендации представляют собой протокол ведения больных ТС. Они включают критерии диагностики и вопросы профилактики ТС, в том числе пренатальную диагностику, а также современные возможности терапии этого заболевания. Данные соответствующих клинических исследований приведены с учетом уровня их доказательности.

Рекомендации предназначены для врачей-неврологов, эпилептологов, педиатров, медицинских генетиков, нейрохирургов, урологов, нефрологов, офтальмологов, организаторов здравоохранения и других специалистов, вовлеченных в диагностику и лечение больных ТС^[2].

Выделяют ТС 1-го типа, обусловленный мутацией гена TSC1, и ТС 2-го типа, обусловленный мутацией гена TSC2. Считается, что у пациентов с мутацией TSC1 заболевание течет более мягко, а мутации в гене TSC2 об­условливают более тяжелое развитие патологии.

Факторы риска отсутствуют, так как заболевание генетическое (моногенное).

Частота ТС в популяции составляет 1:10 000 (у новорожденных - 1:6000). Расчетное число больных ТС в Российской Федерации около 7000 человек, поэтому ТС относится к редким (орфанные) заболеваниям.

ТС - аутосомно-доминантное генетически гетерогенное заболевание с неполной пенетрантностью, вариабельной экспрессивностью и высокой частотой возникновения новых (спонтанных) мутаций, которые обнаруживаются в 68% всех случаев, дебютирующих в раннем возрасте. Приблизительно от 10 до 30% случаев ТС об­условлено мутациями в гене TSC1 (OMIM 605284) (ТС 1-го типа, OMIM #191100), локализованном на 9 хромосоме в районе 9q34, который кодирует белок гамартин. Остальные случаи болезни обусловлены мутациями в гене TSC2 (OMIM 191092) (ТС 2-го типа - OMIM #613254), локализованном на 16 хромосоме в районе 16p13 и кодирующим белок туберин. Для генов ТС характерны высокая пенетрантность (до 100%) и вариабельная экспрессивность, прослеживающаяся при семейных случаях заболевания, когда у родственников с одной и той же семейной доминантной мутацией может различаться тяжесть заболевания.

Гены TSC1 и TSC2 в норме являются естественными генами-супрессорами опухолевого роста. Белковые продукты генов TSC1 и TSC2, гамартин и туберин, образуют гетеродимер, способный ингибировать опосредованный комплексом mTORС1 (mammalian Target of Rapamycin Complex 1) сигнальный каскад. Механизм патогенеза ТС состоит в мутациях в генах ТCS1 и TSC2 с потерей их функции и связанной с мутациями патологической активацией киназы mTOR. В результате происходит активация пути сигнальной передачи PI3K/Akt/mTOR. Данный каскад является ключевым регулятором роста и пролиферации клеток. Он активируется в ответ на поступление питательных веществ и факторов роста, регулируя ряд клеточных функций, таких как трансляция, транскрипция и аутофагия. Гиперактивация каскада mTORС1, ведущая к усилению клеточной пролиферации, считается важным звеном злокачественной трансформации. В клетках с мутацией TSC1 и TSC2 данный сигнальный путь постоянно «включен». Этот путь сигнальной трансдукции является ключевым звеном патогенеза ТС. Одна из мутаций TSC1 и TSC2 содержится во всех клетках организма.

В клетке-родоначальнице опухолевого клона происходит инактивация второго, незатронутого наследственной мутацией, аллеля.

Диагностика заболевания основывается на сочетании клинических и выявляемых при дополнительном лабораторном обследовании симптомов. Фенотип пациента с ТС зависит от числа, локализации и размера гамартом. Возраст больного также играет важную роль, так как разные симптомы болезни проявляются в различные возрастные периоды. Большое количество клинических признаков ТС, вариабельность фенотипа, тот факт, что манифестация признаков зависит от возраста пациента, затрудняют диагностику заболевания.

Несомненный диагноз ТС устанавливается на основании наличия 2 первичных признаков или 1 первичного и 2 вторичных признаков; возможный диагноз - на основании наличия 1 первичного признака или 1 первичного и 1 вторичного признаков, или 2 (и более) вторичных признаков. Ниже приведены первичные и вторичные признаки (2012 TSC Clinical Consensus Conference).

Подтвержденная патогенная мутация TSC1 или TSC2 является главнейшим критерием, достаточным для постановки диагноза ТС.

Первичные (большие) признаки:

- ангиофибромы лица (не менее 3) или фиброзные бляшки на лбу;

- гипопигментные пятна (не менее 3 и не менее 5 мм в диаметре);

- нетравматические околоногтевые фибромы (не менее 2);

- участок «шагреневой кожи»;

- множественные гамартомы сетчатки;

- корковые дисплазии (не менее 3): корковые туберы и миграционные тракты в белом веществе головного мозга;

- субэпендимальные узлы (не менее 2);

- субэпендимальная гигантоклеточная астроцитома;

- рабдомиомы сердца множественные или одиночные;

- лимфангиолейомиоматоз легких;

- множественные ангиомиолипомы почек (не менее 2).

Вторичные (малые) признаки:

- многочисленные углубления в эмали зубов (не менее 3);

- фибромы в полости рта (не менее 2);

- гамартомы внутренних органов;

- ахроматический участок сетчатой оболочки глаза;

- пятна типа конфетти на коже;

- множественные кисты почек.

Частота отдельных клинических симптомов ТС в популяции следующая: гипопигментные пятна - 90%, ан­гио­фибромы лица - 47-90%, околоногтевые фибромы - 19-52%, фиброзные бляшки, мягкие фибромы - 30%, участки «шагреневой кожи» - 21-68%, рабдомиомы сердца - 20-60%, множественные кисты почек - 18-35%, ангиомиолипомы почек - 48-67%, кисты и ангиомиолипомы почек - 9-17%, лимфангиолейомиоматоз легких - 1% (84% - женщины); гамартомы сетчатой оболочки или диска зрительного нерва - 50%, гамартомы печени - 25%, ректальные полипы - 78%, скелет: остеопения, кисты, очаги склероза - 45 - 66%.

В табл. 1 перечислены симптомы ТС в зависимости от возраста их преимущественного появления у больных.

Ниже приводится характеристика отдельных клинических симптомов (они сгруппированы в зависимости от поражения разных систем организма).

Туберы встречаются у 95-100% больных ТС. Они представляют собой участки фокальной корковой дисплазии со сниженным числом ГАМКергических нейронов и характеризуются потерей классической 6-слойной цитоархитектуры коры мозга. Туберы единичные или множественные, размером от нескольких мм до нескольких см, располагаются над единичной или несколькими прилегающими бороздами. В 54% случаев туберы кальцифицированы. Существует топографическая связь между наличием фокуса на ЭЭГ и тубером, выявленным при МРТ-исследовании. Эпилептические приступы могут исходить из нормальной коры, окружающей тубер, которая является зоной «перевозбужденных» нейронов. Тубер может быть «немым» - неэпилептогенным.

СЭУ встречаются у 95-98% больных ТС. Они множественные, размером 2-10 мм, локализуются в стенках боковых желудочков, частично или полностью кальцифицированы, бессимптомные. Существует прямая зависимость между тяжестью эпилепсии при ТС и числом корковых туберов и СЭУ. Число туберов 8 и более является фактором риска манифестации эпилепсии в первые 2 года жизни.

Радиальные миграционные тракты, т.е. поражение белого вещества головного мозга, встречаются у 30-95% больных ТС. Представляют собой группы гетеротопических кластерных клеток, соединяют эпендиму стенок желудочков и туберы, соответствуют миграционным путям спонгиобластов во время эмбриогенеза, являются эпилептогенными зонами.

СЭГА встречаются с частотой 5-20%. СЭГА - опухоль у больных ТС, расположенная у отверстия Монро, более 5 мм в диаметре, с подтвержденным ростом, накап­ливающая контрастный препарат (Consensus Meeting for SEGA and Epilepsy Management. 12 March 2012, Rome, Italy). СЭГА представляет собой медленнорастущую глионейрональную опухоль, не способную к спонтанной регрессии. Рост опухоли связан с риском развития острой гидроцефалии, последствия которой могут быть фатальными.

Характеристика СЭГА: они чаще наблюдаются при TSC2, чем при TSC1; обычно появляются в возрасте 4-10 лет, но иногда выявляются антенатально или в период новорожденности; преимущественно располагаются у отверстия Монро (редко - в задних отделах тела боковых желудочков, у височных рогов, в III и IV желудочках мозга); трансформация СЭУ в СЭГА чаще всего происходит в первые два десятилетия жизни, пик приходится на пубертатный период, трансформация маловероятна с конца третьего десятилетия жизни. СЭУ скорее трансформируется в СЭГА, если он в диаметре более 5 мм, не полностью кальцинирован, расположен у отверстия Монро и накап­ливает контрастный препарат. СЭГА круглые или овальные, в большинстве случаев не инфильтрируют вещество мозга, у ⅓ пациентов множественные; доброкачественные и не перерождаются в злокачественные. При увеличении диаметра до 10 мм и более опухоли могут нарушать циркуляцию ЦСЖ и приводить к прогрессирующему увеличению размеров боковых желудочков и повышению внутричерепного давления. СЭУ и СЭГА гистологически однородны.

В табл. 2 приведены различия между СЭУ и СЭГА.

Особенно важной является ранняя, до появления клинических симптомов, диагностика СЭГА, поскольку она позволяет выполнить полное удаление опухоли до появления признаков повышения внутричерепного давления и снизить интраоперационную летальность и частоту послеоперационных осложнений.

Симптоматическая эпилепсия в течение жизни наблюдается у 92% больных ТС. У 63% больных эпилептические приступы появляются на первом году жизни. Инфантильные спазмы (относятся к «катастрофическим формам» эпилепсии, приводя к инвалидизации пациентов) регистрируются у 38% больных ТС, с пиком дебюта в 3-5 мес. Фокальные приступы предшествуют, сопутствуют и/или следуют за инфантильными спазмами. После первого приступа эпилепсия развивается в 100% случаев. Эпилептические приступы резистентны к антиэпилептической терапии у ⅓ больных ТС. Эпилепсия приводит к нарушению познавательных и социальных функций, сцеп­лена с нарушениями интеллекта, слуховой и зрительной памяти, внимания, трудностями обучения (чтение, письмо, арифметические действия), жесткими социальными ограничениями [8].

Нарушение обучения связано с психическим недоразвитием, встречается у 50% больных ТС (у 30% - глубокая и выраженная степень умственной отсталости, развивается у пациентов с дебютом эпилепсии на первом году жизни). Чем раньше дебютирует ТС, захватывая период от первых месяцев жизни до 1,5 года, тем грубее умственное недоразвитие. Оно соотносится с коморбидностью заболевания с критическим периодом нейроонтогенеза, явлениями физиологического апоптоза. Сочетание симптомов недоразвития и распада приобретенных навыков, знаний создает сложную картину умственного дефекта.

В большинстве наблюдений у детей с ТС есть понимание обращенной к ним простой речи и сохранность экспрессивной речи с грубыми аграмматизмами, косноязычием, бедностью словарного запаса. Страдают целенаправленная деятельность, психическая активность, побуждения, снижены память и внимание. В случаях выраженной задержки умственного развития коммуникативность у больных ТС утрачивается [1].

Нарушения поведения - аутизм (возникает после инфантильных спазмов у 45% пациентов), агрессия и/или аутоагрессия (у 13% больных ТС). Гиперактивность характерна для 50% больных ТС. С годами нарастает эмоцио­нальное обеднение с безразличием к родным, формализмом. Периодически меняется настроение: сниженное настроение обычно сочетается с недовольством, агрессивностью; значительно реже наблюдаются дисфория с дурашливостью, недовольством.

Нарушения сна встречаются у 60% больных ТС в виде проблем с засыпанием, частыми и ранними пробуждениями, сомнамбулизмом.

При ТС кожные изменения представлены гипопигментными пятнами, ангиофибромами лица, участками «шагреневой кожи», околоногтевыми фибромами, фиброзными бляшками, белыми прядями волос.

Гипопигментные пятна являются одним из наиболее частых кожных проявлений ТС. Встречаются в 90% случаев. Они нередко обнаруживаются с рождения и являются одним из первых манифестных признаков заболевания.

С возрастом наблюдается тенденция к увеличению их числа. Гипопигментные пятна при туберозном склерозе преимущественно локализуются на туловище и ягодицах, реже на лице. Характерной особенностью является асимметричность их расположения. Отмечена вариабельность числа, размера и формы этих пятен. Число гипопигментных пятен варьирует от 3-4 до 100 и более. Часто встречаются полигональные пятна, напоминающие отпечатки большого пальца руки, размером 0,5-2 см. Наиболее характерная форма пятен - овальная, похожая на лист ясеня, размер их варьирует от 1 до 12 см. Реже встречается множество мелких пятен, размером 1-3 мм, которые группируются и принимают вид рассыпанного конфетти. Белые пряди волос, ресниц и бровей (полиозис), как и гипопигментные пятна, являются характерным признаком ТС. Наряду с гипопигментными пятнами при ТС в 16% случаев встречаются пигментные пятна цвета «кофе с молоком». При ТС эти пятна обычно единичные, овальные или округлые, плоские, длиной 1-5 см.

Ангиофибромы лица встречаются в 47-90% случаев у детей старше 5 лет. Они развиваются, как правило, после 2-5 лет. Внешне они представляют собой папулы 1-4 мм в диаметре с гладкой поверхностью розового или красного цвета. Ангиофибромы располагаются симметрично с двух сторон лица на щеках и носу, на подбородке по типу «крыльев бабочки». Иногда ангиофибромы образуют сливные участки.

Участок «шагреневой кожи» (peau chagrine в переводе с французского - «недубленая, грубая, жесткая кожа») представляет собой соединительнотканный невус, является облигатным признаком ТС и встречается у 50% больных. В большинстве случаев участки «шагреневой кожи» появляются на втором десятилетии жизни. Они преимущественно располагаются в пояснично-крестцовой области, имеют плотную консистенцию, желтовато-коричневый или розовый цвет, умеренно выступают над поверхностью окружающей кожи. Число таких участков вариабельно, но чаще они бывают единичными. Размер их колеблется от 1 до 10 см и более.

Фиброзные бляшки являются первичным признаком ТС и встречаются у 20-40% больных. Они имеют бежевый цвет, шероховатые на ощупь и несколько выступают над окружающей кожей. Они часто появляются уже на первом году жизни и являются одним из первых клинических симптомов заболевания. Чаще всего фиброзные бляшки локализуются на лбу, но иногда они встречаются на волосистой части головы. Размер и число бляшек может варьировать.

Околоногтевые фибромы или опухоли Коэнена (J. Koenen описал их в 1932 г.) являются облигатным признаком ТС и встречаются у 17-52% больных. Они представляют собой тусклые, красные или мясного цвета папулы или узлы, растущие от ногтевого ложа или вокруг ногтевой пластинки. В большинстве случаев околоногтевые фибромы появляются на втором десятилетии жизни. Чаще они встречаются на ногах, чем на руках. Наличие околоногтевых фибром более характерно для женщин. Размер их варьирует от 1 мм до 1 см в диаметре. Околоногтевые фибромы склонны к прогрессивному росту даже после их удаления.

Мягкие фибромы встречаются у 30% больных. Они представляют собой множественные или единичные мягкие образования на ножках, мешотчатой формы, растущие на шее, туловище и конечностях (molluscum fibrosum pendulum, лат.). Другой вариант мягких фибром представляет собой множественные, несколько приподнятые над поверхностью кожи (и такого же цвета) мелкие образования, размером меньше булавочной головки, располагающиеся на туловище и шее и напоминающие гусиную кожу.

В этом органе наиболее часто встречаются рабдомиомы. Они относятся к гамартомам, опухолевидным узловым образованиям, представляющим собой тканевую аномалию развития, возникающую в связи с неправильным формированием эмбриональных тканевых комплексов. Рабдомиомы могут быть округлой или неправильной формы, похожей на «цветную капусту», визуально всегда четко отделены от окружающих тканей. Характеризуются, как правило, смешанным интраэкстрамуральным (глубоко проникая в миокард желудочков) или экстрамуральным ростом. По размерам рабдомиомы варьируют от нескольких мм до нескольких см. Наибольшие размеры, как абсолютные, так и относительные, свойственны рабдомио­мам в неонатальном периоде. Опухоль не имеет капсулы, что в случае необходимости затрудняет их резекцию. Эти неоплазмы никогда не малигнизируются и не метастазируют.

По количеству рабдомиомы могут быть в виде единичного узла (редко) или множественными (45-92%). Локализоваться могут во всех отделах сердца, включая клапанный аппарат. Как правило, они располагаются в желудочках, чаще в левом (68-100%), чем в правом (66-81%), межжелудочковой перегородке (38%), могут обнаруживаться в папиллярных мышцах. В очень редких случаях рабдомиомы могут локализоваться в предсердиях, исходя из межпредсердной перегородки, у соединения правого предсердия с полыми венами, а также на эпикардиальной поверхности сердца. Чаще внутриполостные (50%), реже узелки новообразований диффузно распространяются по всему миокарду. Солитарные рабдомиомы чаще локализуются в области верхушки сердца. Чрезвычайно редко встречаются диффузные рабдомиомы, нарушающие работу сердца массивной несокращающейся тканью и имитирующие кардиомиопатию.

Преобладающее большинство детей (50-80%) с ТС и рабдомиомами сердца, документированными при рождении, не имеют клинических проявлений со стороны сердца. Клинические симптомы рабдомиом у детей различны в зависимости от возраста, относительных размеров и локализации опухоли. Основными являются сердечная недостаточность (в 5,4% случаев), предсердные и желудочковые аритмии (23%) и блокады сердца, шумы (14,9%), жидкость в перикарде, кардиомегалия. Описаны смертельные случаи как от сердечной недостаточности, так и на фоне нарушений сердечного ритма.

Гамартомы сетчатки при ТС определяются более чем у 50% больных. Встречаются как одно-, так и двусторонние гамартомы. Билатеральные поражения отмечаются примерно у половины пациентов. Обнаружить гамартомы у детей с ТС можно уже в первые дни жизни.

Существует 3 типа ретинальных гамартом: гамартомы 1-го типа - полупрозрачные плоские округлые образования с гладкой поверхностью. Эти образования являются наиболее распространенным видом офтальмологических нарушений: их обнаруживают у 55-70% больных ТС с вовлечением в патологический процесс глаз; гамартомы 2-го типа - более крупные проминирующие блестящие многоузелковые образования, часто содержащие кальций, - диагностируют у 46-55% пациентов с изменениями глаз на фоне ТС. Они имеют несколько ассоциативных названий: «волчья ягода», «кетовая икра» и др. Их диаметр варьирует от 0,5 до 4 радиусов зрительного нерва, высота может достигать 2,2 мм; в 80% случаев располагаются около диска зрительного нерва (на расстоянии менее 2 радиусов зрительного нерва) или вдоль его края; в таких случаях гамартомы напоминают гигантские друзы; как правило, гамартомы 2-го типа перекрывают лежащие под ними сосуды сетчатки; гамартомы 3-го типа объединяют признаки гамартом 1-го и 2-го типов и встречаются в 14% случаев. У 30 - 35% пациентов на одном глазу могут развиться несколько гамартом разного типа.

Гамартомы всех типов характеризуются эндофитным ростом. В ходе гистологических исследований установлено, что гамартомы сетчатки представляют собой сеть вытянутых глиальных астроцитов и кровеносных сосудов, локализующихся преимущественно во внутренних ее слоях. В некоторых случаях с течением времени гамартомы подвергаются кистозной дегенерации, в них формируются гиалиновые и кальциевые включения. У большинства больных гамартомы существуют бессимптомно и не претерпевают изменений в течение жизни или постепенно регрессируют. У пациентов с крупными гамартомами могут определяться дефекты полей зрения. Редко у больных с гамартомами сетчатки развиваются осложнения, сопровождающиеся снижением зрения: субретинальная экссудация, макулярный отек, кровоизлияния в стекловидное тело, неоваскулярная глаукома. Чаще такие осложнения отмечены у больных с гамартомами 1-го типа. В некоторых случаях астроцитарные гамартомы сетчатки могут имитировать хориоретинит.

Патология почек, как правило, прогрессирующая, ведет к формированию хронической почечной недостаточности, занимающей 2-е место в смертности при ТС после патологии нервной системы. Типичным поражением почек служат солидные образования - ангиомиолипомы и кисты почек. К редким видам патологии относятся онкоцитома, почечно-клеточный рак, а также неопухолевые заболевания: нефролитиаз, фокально-сегментарный гломерулосклероз, сосудистые дисплазии, мезангиокапиллярный гломерулонефрит.

АМЛ почек являются наиболее частой патологией почек при ТС, выявляющейся примерно у 75% детей и 80% взрослых при ультразвуковом исследовании. АМЛ состоят из вариабельных количественно эндотелиальных, гладкомышечных клеток и жировой ткани. АМЛ представляют собой доброкачественные опухоли, они редко выявляются при рождении и обычно диагностируются в возрасте 5-10 лет. Как правило, АМЛ поражают обе почки и имеют тенденцию к росту в юношестве. У большинства больных АМЛ бывают множественными, в процессе роста почти сливаются друг с другом, так что при обследовании бывает трудно отличить АМЛ от нормальной почечной паренхимы. Размеры АМЛ могут достигать 30 см; редко отмечается прорастание АМЛ в окружающие ткани. Данные о способности АМЛ к метастатическому росту противоречивы. Почечные АМЛ ассоциируются с ЛАМ, представляющим собой прогрессирующее кистозное поражение легких, преимущественно встречающееся у женщин.

Почечные АМЛ ассоциируются с двумя типами повреждений. Первый тип связан с острым жизнеугрожающим состоянием - ретроперитонеальным кровотечением со всеми признаками внутренней кровопотери. Как правило, производится частичная или тотальная нефрэктомия. Риск кровотечения из АМЛ составляет 25-50%, коррелирует с диаметром опухоли 4-5 см и более, прямо пропорционален размерам АМЛ и содержанию в них микро- и макроаневризм. Второй тип повреждений связан с конгломерацией нескольких АМЛ, инфильтративным ростом их в окружающую ткань, сдавлением паренхимы, что приводит к постепенному бессимптомному формированию хронической почечной недостаточности, а также нарушению уродинамики, инфекции мочевой системы и редко к тромбозу почечной вены.

Кисты почек при ТС определяются в 20-45% случаев. Они могут развиваться в любом отделе нефрона, бывают как единичными, так и множественными. У большинства пациентов кисты невелики по размерам и не представляют значительного риска для здоровья. Однако в 2-5% случаев у больных имеют место изменения, аналогичные таковым при аутосомно-доминантной поликистозной болезни. Это связано с делецией генов ТSC2 и PKD1, расположенных на коротком плече 16 хромосомы и непосредственно примыкающих друг к другу. При этом патология почек проявляет себя в более раннем возрасте, может быть диагностирована пренатально при УЗИ плода и протекает более тяжело, чем при аутосомно-доминантной поликистозной болезни, связанной только с мутацией гена PKD1. Кисты интенсивно растут, достигая 5 см и более в диаметре, приводя к артериальной гипертензии и хронической почечной недостаточности уже к подростковому возрасту.

Изменения в органах желудочно-кишечного тракта при ТС разнообразны, встречаются относительно часто и проявляются патологией ротовой полости, печени, селезенки, поджелудочной железы и прямой кишки. Наиболее типичными нарушениями, выявляемыми при исследовании ротовой полости, являются узловые опухоли, фибромы или папилломы. Главным образом они локализуются на переднем крае десен, преимущественно на верхней челюсти, но также встречаются на губах, слизистой оболочке щек, спинке языка и небе.

Гиперплазия десен, которая является побочным эффектом препаратов фенитоинового ряда, применяемых для лечения фокальных эпилептических приступов при ТС, может маскировать фибромы десен, характерные для этого заболевания, и/или ускорять их рост.

Дефекты эмали зубов отмечаются практически у всех больных ТС. Одним из наиболее типичных нарушений является дефект эмали зубов в виде углублений, число которых варьирует от 1 до 11 на каждом зубе, в среднем по 3 углубления на каждый зуб. Преимущественных зон локализации данных дефектов не определяется. Возможны несколько вариантов дефектов эмали зубов: небольшие ямочки, невидимые без увеличения, около 4 мкм в диаметре; ямочки в эмали зубов до 60 мкм в диаметре; кратерообразные углубления, видимые невооруженным глазом, около 100 мкм в диаметре.

При ТС у 25% больных в печени появляются одиночные или множественные ангиомиолипомы и липомы. В поджелудочной железе ангиомиолипомы выявляются реже.

Изменения в кишечнике при ТС проявляются главным образом ректальными полипами, которые встречаются, по данным разных авторов, в 50-78% случаев. Как правило, ректальные полипы выявляются у больных старше 20 лет. Полипы чаще многочисленные, розового цвета, размером 2-4 мм. Локализуются в прямой кишке, преимущественно у аноректального соединения. Клинически они бессимптомны, и лишь в отдельных случаях возможны боли при дефекации. В большинстве случаев ректальные полипы выявляются при пальцевом исследовании прямой кишки и с помощью инструментальных методов исследования (ректороманоскопия, колоноскопия, контрастная рентгенография прямой кишки). Полипы при ТС обычно прогностически благоприятны.

Вследствие роста опухолей при ТС возникает дисфункция желез внутренней секреции. Наиболее часто при ТС обнаруживается патология надпочечников, проявляющаяся чаще всего ангиомиолипомами (у 25% больных). Реже встречаются одиночные или множественные аденомы коры надпочечников. Нередко дисфункция желез внутренней секреции при ТС носит плюрогландулярный характер.

Патология костной системы встречается у 40-50% больных ТС и проявляется участками склероза костей свода черепа, чаще в лобной или теменной костях. Они обыкновенно выявляются после достижения возраста 10 лет, представляют собой образования округлой формы, размером 0,2-2 см. Схожие образования выявляются в телах позвонков и тазовых костях с тенденцией к расположению у крестцово-подвздошного сочленения. Участки склероза, расположенные диффузно по периферии тазовых костей, имеют плохо очерченные границы, вследствие чего могут быть ошибочно приняты за метастазы остеобластомы. Патологические образования, связанные с ТС, в костях конечностей отличаются от образований в других частях скелета и представлены участками кистозного разрежения, часто сочетаются с периостальной (надкостничная) дополнительной новой костью. Кистозные образования преимущественно встречаются на руках и выявляются на фалангах пальцев в раннем детском возрасте. Наоборот, периостальные дополнительные кости появляются в зрелом возрасте и встречаются чаще на плюсневых, чем на пястных костях. Они плотные, солидные и имеют характерный волнистый контур. Поражение ребер и длинных трубчатых костей для ТС не характерно.

У больных ТС ЛАМ обнаруживают в 30-40% случаев. Встречается преимущественно у женщин репродуктивного возраста, но описаны единичные случаи ЛАМ, ассоциированного с ТС, у мужчин и детей. ЛАМ является третьей причиной смерти при ТС после изменений почек и опухолей головного мозга. В зависимости от степени выраженности и распространения заболевания макроскопически изменения варьируют от единичных кист до диффузных кистозных изменений с обеих сторон от верхушек до оснований легких. Кистозные изменения в легких могут сопровождаться изменениями в подмышечных лимфатических узлах с формированием кист с жидкостным содержимым. ЛАМ гистопатологически характеризуется кистами и пролиферацией незрелых гладкомышечных клеток. ЛАМ проявляется прогрессирующей одышкой, повторными пневмотораксами, накоп­лением хилезного выпота в полости плевры и редкими эпизодами кровохарканья.

Таким образом, манифестные формы ТС отличаются выраженным полиморфизмом и возраст-зависимым дебютом. Единым гистологическим субстратом всех новообразований при ТС являются гамартомы.

Диагностическое отграничение ТС проводится в основном по отношению к другим нейро-кожным синдромам, при которых также наблюдаются пятна депигментации (табл. 3).

Важно отметить, что при подозрении на ТС пациент должен быть обследован у специалистов различного профиля для исключения или подтверждения патологии внутренних органов. Такая мультидисциплинарная команда должна состоять в пренатальном периоде из генетика, акушера-гинеколога и кардиолога, в возрасте от 0 до 1 года - из детского невролога и дерматолога, в возрасте 1-5 лет - дополняться офтальмологом, в возрасте 5-18 лет - должны привлекаться нефролог и уролог, после 18 лет - пульмонолог.

В мировой практике профилактика заболевания сводится к пренатальной диагностике ТС. При спорадическом ТС риск повторного рождения больного ребенка составляет 2%, при наследственном - 50%. Поэтому при подозрении на наследственный характер ТС (при наличии подозрения или подтвержденного диагноза ТС у будущей матери, отца или родственников) генетическую диагностику ТС необходимо проводить еще при планировании беременности. Подтверженный наследственный тип ТС является основанием для проведения инвазивной пренатальной диагностики. Также при подозрении на ТС у плода рекомендуется проведение ЭхоКГ на сроках 20-24 нед беременности для исключения рабдомиомы сердца.

В Российской Федерации этот метод профилактики не получил еще должного распространения. В настоящий момент мы можем профилактировать развитие только жизне­угрожающих осложнений со стороны ЦНС и почек.

Существуют зарубежные исследования IV уровня доказательности, свидетельствующие о том, что назначение антиэпилептической терапии пациентам 1-го года жизни, еще не страдающим эпилепсией, но уже имеющим эпилептиформные разряды на ЭЭГ, приводит к тому, что эпилепсия не развивается, и дети в дальнейшем не страдают умственной отсталостью.

Этиологическое лечение при ТС отсутствует. До 2012 г. лечение носило симптоматический характер. В 2012 г. был зарегистрирован препарат эверолимус (торговое наз­вание - афинитор), который влияет на основное звено патогенеза при ТС (является ингибитором сигнального пути mTOR) и уменьшает рост опухолей в ЦНС и почках (уровень доказательности I) [29]. Препарат эверолимус в форме таблеток включен в Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств (ЖНВЛС)^[3].

Имеются отдельные работы, указывающие на то, что он также уменьшает число эпилептических приступов (уровень доказательности IV) и снижает степень выраженности ангиофибром лица (уровень доказательности I).

Далее рассматриваются отдельные аспекты лечения в зависимости от симптомов и их степени выраженности.

При наличии СЭГА с клиническими проявлениями показано оперативное лечение - удаление опухоли. Не выявленная своевременно внутричерепная гипертензия, обусловленная СЭГА, является наиболее частой причиной смерти у 50% больных ТС старше 10 лет. Редкая причина смерти - кровоизлияние в опухоль.

Обоснованием для более раннего хирургического удаления опухоли являются: 1) рост опухоли и появление клинических симптомов после предшествующего бессимп­томного течения СЭГА ввиду локализации вблизи отверстия Монро, сопровождающийся развитием обструкции, нарушениями ликвородинамики, внутрижелудочковым кровотечением; 2) рост СЭГА, сопровождающийся ухудшением течения эпилепсии, что ассоциировано с развитием гидроцефалии и/или прямым механическим раздражением межжелудочковой перегородки; 3) СЭГА большого размера, которые могут деформировать отверстие Монро, что затрудняет удаление опухоли и гемостаз во время операции в непосредственной близости других структур (свод, каудальные ядра, эпендима, вены эпендимы, межжелудочковая перегородка); 4) в большинстве случаев осложнения в послеоперационном периоде развиваются при выполнении операции детям с симптомным течением СЭГА и признаками повышения внутричерепного давления или гидроцефалией до операции [25].

При бессимптомном течении СЭГА решение о необходимости и сроке п