Горобец Л.Н.

Московский научно-исследовательский институт психиатрии

Буланов В.С.

Московский научно-исследовательский институт психиатрии Минздрава России, Москва

Василенко Л.М.

Московский научно-исследовательский институт психиатрии Минздрава России, Москва

Литвинов А.В.

кафедра терапии факультета повышения квалификации и последипломной подготовки специалистов Смоленской государственной медицинской академии

Иванова Г.П.

Московский научно-исследовательский институт психиатрии

Поляковская Т.П.

Московский научно-исследовательский институт психиатрии Минздрава России, Москва

Нейролептические метаболические нарушения при лечении антипсихотическими средствами нового поколения

Журнал: Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2014;114(2): 59-68

Просмотров : 11

Загрузок : 1

Как цитировать

Горобец Л. Н., Буланов В. С., Василенко Л. М., Литвинов А. В., Иванова Г. П., Поляковская Т. П. Нейролептические метаболические нарушения при лечении антипсихотическими средствами нового поколения. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2014;114(2):59-68.

Авторы:

Горобец Л.Н.

Московский научно-исследовательский институт психиатрии

Все авторы (6)

a:2:{s:4:"TEXT";s:80136:"

В современной психиатрической практике активно используемые для лечения психозов нейролептики обладают не только положительным терапевтическим эффектом, но и вызывают ряд клинически значимых и неблагоприятных для здоровья пациентов побочных эффектов. Среди них значительное место занимают метаболические нарушения [1-5, 102]. Нарушения обмена, возникающие у психически больных в процессе терапии антипсихотиками нового поколения, имеют различную степень выраженности: от малозаметных, субклинических проявлений в виде транзиторного повышения уровня глюкозы, холестерина, триглицеридов в крови, незначительной прибавки массы тела (МТ), отечности, краткосрочных периодов артериальной гипертензии до отдельных выраженных клинических признаков, которые у части пациентов могут сочетаться, формируя метаболический синдром (МС) [6].

Метаболические нарушения могут значительно ухудшать качество жизни пациентов, приводить к нарушению режима терапии, а также способствовать развитию таких тяжелых соматических заболеваний, как гипертоническая болезнь, ишемическая болезнь сердца (ИБС), атеросклероз и сахарный диабет (СД) [7, 8]. Около 60% смертельных случаев у психически больных связано с сердечно-сосудистой патологией, что в 2 раза выше по сравнению с общей популяцией [9]. Приведенный в настоящем обзоре анализ данных литературы о различных аспектах метаболических нарушений, возникающих у больных в процессе терапии, безусловно, будет полезен практическим врачам для оптимизации оказания помощи таким пациентам, а также поможет в выборе адекватных индивидуальных, эффективных методов и алгоритмов лечения.

Изменения массы тела

Первый из антипсихотических средств нового поколении, клозапин, нашел широкое применение в психиатрической практике начиная с 70-х годов ХХ столетия. Он является эффективным нейролептиком, особенно в случаях терапевтически резистентных форм шизофрении, что позволяет ему сохранять свою позицию, несмотря на значительную частоту развития метаболических нарушений при применении. Речь идет о связанных с приемом клозапина нейролептическом ожирении, дислипедемии, нарушении толерантности к углеводам и случаям развития СД 2-го типа.

Исследование R. Leadbetter и соавт. [10] пациентов с резистентными формами шизофрении и шизоаффективным расстройством, принимавших клозапин, показало, что спустя 16 нед терапии у 38% пациентов отмечалось значительное увеличение МТ, а у 29% больных - более умеренное; при этом клинический эффект был выше у пациентов со значительной прибавкой МТ. D. Umbricht и соавт. [11] при исследовании 82 пациентов, принимающих клозапин, достоверной корреляции между повышением МТ и клиническим эффектом не отметили, а увеличение МТ более интенсивно происходило в течение 1-го года терапии. Сходные результаты были получены при проведении рандомизированного двойного слепого исследования J. Bustillo и соавт. [12]. Оно показало, что МТ в течение 1-го года приема клозапина увеличивалась более чем на 7% по сравнению с фоновыми значениями, тогда как терапия галоперидолом вызывала ее повышение на 1%. При этом каких-либо корреляций повышения МТ с негативной или позитивной симптоматикой выявлено не было.

Попытка оценить не только динамику изменений МТ, но и выявить факторы, влияющие на ее повышение при терапии клозапином, была предпринята F. Frankenburg и соавт. [13]. Они выявили, что у женщин за 37 мес терапии индекс массы тела (ИМТ) увеличился с 23,2 до 29,1 кг/м2 (p=0,001), а индекс соотношения объема талии к бедрам (ОТБ) к концу терапии соответствовал 0,83.

У мужчин спустя 39 мес ИМТ увеличился с 26,4 до 29,7 кг/м2 (p<0,001), а индекс ОТБ составлял 0,93. Кроме того, с помощью множественного регрессионного анализа была выявлена связь увеличения МТ с весом до терапии, дозой клозапина и уменьшением употребления никотина.

По данным другого исследования [14], терапия клозапином в течение 12 мес приводила к повышению МТ у 70% пациентов (среднее повышение - 7,5 кг). Более значительное повышение МТ отмечалось у мужчин по сравнению с женщинами. Было также выявлено, что более чем в 15% случаев повышение МТ было непосредственно связано с увеличением количества потребляемой пищи.

В натуралистическом исследовании, проведенном D. Henderson и соавт. [15], в течение 5 лет с 6-месячным интервалом измерялась МТ и оценивались лабораторные показатели у 82 амбулаторных больных шизофренией и шизоаффективным психозом, получавших клозапин.

В процессе лечения статистически значимое нарастание МТ продолжалось до 46-го месяца терапии. При этом увеличение МТ положительно коррелировало с увеличением в плазме крови уровня триглицеридов.

Широкомасштабный анализ данных научных публикаций за период с 1975 по 2006 г., касающихся проблем влияния антипсихотических средств нового поколения на изменение МТ у больных с психическими расстройствами, был осуществлен J. Newcomer и D. Haupt [16]. Они отметили повышение МТ (от 4 до 10 кг) в процессе терапии клозапином и оланзапином.

При терапии рисперидоном также развиваются обменные нарушения. В одном из крупых мультицентровых сравнительных исследований [17] было выявлено, что прибавка МТ при терапии рисперидоном отмечалась у 26-38% пациентов, что значительно превышало подобные показатели при терапии галоперидолом. Кроме того, была выявлена зависимость прибавки МТ от дозы. Другое ретроспективное исследование [18] показало, что у пациентов, лечившихся рисперидоном в среднем 112 нед, было увеличение МТ на 1,7 кг.

Применение рисперидона у детей и подростков также сопровождалось развитием метаболических нарушений. Так, в работе A. Martin и соавт. [19] исследовали детей и подростков, принимающих рисперидон. Группа сравнения была представлена 33 пациентами, принимавшими традиционные нейролептики. По истечении 6 мес повышение МТ у лечившихся рисперидоном пациентов имело место в 78% против 24% случаев при терапии традиционными нейролептиками. Повышение МТ было более чем на 7% по сравнению с фоновыми значениями. Данное побочное действие препарата наблюдалось в течение первых 2 мес терапии и далее продолжалось без образования эффекта плато.

Представляют интерес данные S. Coben и соавт. [20], которые показали не только динамику увеличения МТ на фоне приема рисперидона, но и возможные пути его коррекции. Эти авторы обследовали 39 пациентов с задержкой умственного развития. При лечении их рисперидоном среднее увеличение МТ составило 8,3 кг за 2 года терапии. В дальнейшем 20 из обследованных пациентов были ограничены в отношении калорийности принимаемой пищи, что привело к снижению их МТ в среднем на 0,1 кг в 1 мес, а у 17 пациентов, питавшихся без изменения диеты, повышение МТ продолжалось в среднем на 0,4 кг в 1 мес в течение последующих 2 лет. В этом исследовании не было выявлено дозозависимого эффекта повышения МТ. В одном из других исследований [21] были установлены предикторы, влияющие на прибавку МТ при лечении рисперидоном: молодой возраст, изначально низкая МТ, положительный терапевтический эффект и линейная зависимость прибавки МТ от дозы препарата. Сходные результаты были получены в 5-летнем натуралистическом исследовании [22]. При лечении рисперидоном больных с психозами повышение МТ наблюдалось у 40,2% пациентов. При этом также была выявлена связь с изначально низкой МТ (p=0,02). Пациенты, у которых в начале терапии уже отмечалась избыточная МТ, за 5 лет приема рисперидона обнаружили ее повышение в среднем на 4,7±1,6 кг. Кроме того, в этой группе отмечалась общая тенденция к увеличению МТ после 2 лет приема препарата.

Использование пролонгированной инъекционной формы рисперидона - LAR (long-acting risperidone) также сопровождается развитием метаболических нарушений. Данная проблема была освещена в анализе международной базы данных (MEDLINE EMBASE) с 1994 по 2006 г., проведенном H. Möller [23], который установил, что терапия с использованием LAR сопровождается увеличением МТ на 1-2 кг за достаточно короткое время. Однако S. Verma и соавт. [24], проведя открытое 6-месячное исследование эффективности и безопасности LAR, значимого повышения МТ не выявили.

В ряде работ, касающихся влияния на МТ оланзапина, было отмечено, что он вызывает значительное повышением МТ. Так, в одной из работ [25] было выявлено увеличение МТ до 12% [13]. В другом исследовании [26] было отмечено более значимое повышение МТ у пациентов, принимающих оланзапин, в сравнении с группой пациентов, лечившихся рисперидоном (в первом случае прибавка в среднем составила 450 г в неделю): МТ увеличилась на 7% более чем у 25% больных, находившихся на терапии оланзапином, и у 12% - получавших рисперидон на протяжении 8-недельного исследования. При этом увеличение МТ более чем на 20% отмечалось у 3% пациентов, получавших оланзапин, и ни у 1 - рисперидон. Более того, отмечалось, что увеличение МТ в группе лечившихся оланзапином наблюдалось независимо от исходной величины ИМТ, в то время как в группе лечившихся рисперидоном оно в основном имело место у больных с исходно низким ИМТ. Сходные данные получены в исследовании, где сопоставлялось действие оланзапина и рисперидона [27]: увеличение МТ в группе лечившихся оланзапином составляло 17,3%, рисперидоном - 11,3% от фоновых значений. При этом ИМТ в группе лечившихся оланзапином увеличился с 24,3 (95% CI=22,8-25,7), до 28,2 (95% CI=26,7-29,7), а рисперидоном - с 23,9 (95% CI=22,5-25,3) до 26,7 (95% ДИ=25,2-28,2).

Динамика изменения МТ по годам при длительной терапии оланзапином страдающих шизофренией пациентов было представлено E. Haberfellner и H. Rittmannsberger [28]. Они обследовали пациентов, лечившихся около 22 мес. Повышение МТ у них имело некоторые особенности: за период приема препарата у 66,7% пациентов отмечалось увеличение МТ более чем на 7% по сравнению с исходными значениями. Среднее увеличение МТ за весь период составило 9,2 кг: в течение 1-го года - 7,7 кг, в течение 2-го - 1,7 кг. Кроме того, было отмечено, что наиболее интенсивно МТ увеличивалась у пациентов с исходно низким ИМТ.

Ретроспективное исследование краткосрочной терапии оланзапином и кветиапином [29] показало, что спустя 2 нед терапии МТ пациентов, принимающих оланзапин, увеличилась в среднем на 3,8 кг, а у принимающих кветиапин - на 0,03 кг; в группе лечившихся оланзапином ИМТ увеличивался в среднем на 1,3 кг/м2, кветиапином - на 0,2 кг/м2. После учета фоновых показателей МТ существенных различий между группами по показателям как МТ, так и ИМТ отмечено не было. Изменения ИМТ достоверно коррелировали с фоновыми показателями в группе женщин, лечившихся кветиапином.

Действие оланзапина сравнивалось также с влиянием арипипразола [30]. В 26-недельном рандомизированном двойном слепом сравнительном исследовании в группе пациентов, принимающих оланзапин, отмечалось клинически значимое увеличение МТ к 26-й неделе терапии: 37% против 14% (p<0,001) при терапии арипипразолом. Статистически значимые различия в среднем изменении МТ между группами проявлялись уже с 1-й недели приема препаратов и сохранялись в дальнейшем. К 26-й неделе исследования среднее увеличение МТ у пациентов при терапии оланзапином составляло 4,23 кг, тогда как в группе арипипразола отмечалось снижение МТ на 1,37 кг (p<0,001). Позднее при проведении рандомизированого плацебо-контролируемого исследования применения оланзапина за период около 1 года [31] было выявлено, что ИМТ в группе лечившихся оланзапином в среднем за период терапии увеличился с 28,8±6,2 кг/м2 до 31,0±6,1 кг/м2 (на 7,9±10,8%, p<0,001). При этом отмечалась корреляция фонового ИМТ с его последней величиной (p<0,001).

B. Kinon, C. Kaiser и соавт. [32] провели ретроспективный анализ состояния пациентов с диагнозом шизо­френии и шизоаффективного расстройства, которые принимали оланзапин в течение 52 нед. Пациенты были разделены на две основные группы в зависимости от МТ после 6 нед лечения оланзапином: в 1-ю группу вошли пациенты, у которых обнаружили увеличение МТ на 7% и более от исходного показателя (быстрое увеличение МТ) во 2-й - пациенты, у которых МТ снизилась или не изменилась. Результаты показали, что у 15% пациентов наблюдалось быстрое увеличение МТ, в то время как у 85% - эти изменения происходили медленно или вообще не отмечались. В 1-й группе МТ увеличилась в среднем на 4% от фоновых значений (примерно 1,8-3,15 кг) в течение первых 2 нед лечения оланзапином. Пациенты этой группы были моложе, имели более низкий фоновый ИМТ, чаще сообщали об увеличении аппетита и у них был более выраженный терапевтический эффект по сравнению с пациентами 2-й группы. В течение 52 нед у пациентов в 1-й группе МТ значительно увеличилась и достигла плато на 38-й неделе по сравнению со средним увеличением МТ, которое наблюдалось у пациентов во 2-й группе.

Одно из исследований [33] касалось применения оланзапина у подростков в возрасте от 6 до 14 лет. Оно было выполнено как двойное слепое плацебо-контролируемое 8-недельное исследование лечения оланзапином. Было выявлено повышение МТ в группах лечившихся оланзапином на 3,37±2,16 кг и плацебо на 0,67±0,67 кг. Данные по лечению оланзапином страдающих деменцией пациентов старше 65 лет [34] показали, что у пациентов с изначально низким или нормальным ИМТ повышение МТ было достоверно выше, чем у больных с ИМТ более 25 кг/м2. Исследование связи доз оланзапина, возраста пациентов и повышения МТ выявило наличие отрицательной связи между возрастом и повышением МТ (p=0,01). Кроме того, было установлено [36], что с увеличением возраста на протяжении каждых 10 лет отмечалось уменьшение МТ в среднем на 0,6 кг за 12 нед терапии. При этом оланзапин оказывал дозозависимый эффект на МТ (p<0,0001).

По сравнению с представленными выше нейролептиками нового поколения, по данным D. Allison и соавт. [37], кветиапин вызывает более умеренное и кратковременное повышение МТ [38]. Однако в другой работе [39] при проведении 6-недельного клинического исследования было выявлено, что среднее увеличение МТ составило 2,08 кг. Аналогичные данные были получены в 8-недельном сравнительном исследовании кветиапина и рисперидона [40]. Средняя прибавка МТ в группе лечившихся кветиапином составляла 2,33 кг, а в группе лечившихся рисперидоном - 2,06 кг. Анализ обобщенных данных [17] по применению кветиапина у 674 пациентов при длительном (свыше 208 нед) лечении показал умеренное увеличение МТ, в основном в течение первых 26 нед (3,2±6,88 кг), затем на 52-й неделе - (3,4±8,6 кг) и 208-й - (4,9±11,89 кг). В исследовании CATIE [41] было обнаружено, что по влиянию на МТ кветиапин сходен с рисперидоном (среднее увеличение МТ составило 0,5±0,4 и 0,36±0,4 кг соответственно), тогда как оланзапин вызывает бо`льшую прибавку МТ (4,2±0,4 кг). E. Vieta и соавт. [42] при проведении рандомизированого 12-недельного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования кветиапина у 403 пациентов с биполярным расстройством обнаружили увеличение МТ в группе кветиапина на 9,1%, в то время как при назначении плацебо это увеличение было только на 1,5%. Более подробные данные в отношении связи с дозировкой препарата провели M. Brecher и соавт. [43], лечившие кветиапином 352 пациентов с шизофренией. Лечение продолжалось в течение 52 нед. Среднее увеличение МТ к концу исследования составило 2,5 кг. При этом обнаруживалась обратно пропорциональная связь с фоновым ИМТ в этой когорте. У пациентов, получавших менее 200 мг/сут кветиапина, среднее увеличение МТ составило 1,54 кг по сравнению с 4,08 кг при дозах 200-399 мг/сут, 1,89 кг - от 400 до 599 мг/сут и 3,57 кг - от 600 мг/сут и более.

Анализ лонгитудинальных исследований [44] изменений МТ показал, что основная прибавка МТ (более 60%) происходит в течение первых 12 нед лечения кветиапином, подвергаясь небольшим изменениям после 6 мес. Исследование влияния низких доз кветиапина [45], не более 100-200 мг/сут, на изменения МТ выявило следующую динамику ее повышения: 0,2±0,2 кг за 1 мес, 2,5±0,56 кг (p<0,001) за 6 мес и 4,76±1,0 кг (p<0,001) за 12 мес [23].

Сертиндол в меньшей степени влияет на МТ. Это подтверждают, в частности, данные обзора, проведенного R. Lewis и соавт. [47]. В этот обзор были включены три клинических исследования (одно плацебо-контролируемое и два сравнительных), охвативших 1104 пациентов.

В процессе 8-недельного исследования было выявлено статистически значимое увеличение МТ у пациентов, принимающих сертиндол в дозе 20 мг: в среднем 3,3 кг.

В группе плацебо среднее увеличение МТ соответствовало 0,8 кг (p<0,05). В другом 6-недельном сравнительном исследовании к концу 6-й недели у пациентов, принимающих сертиндол, МТ статистически достоверно увеличивалась от 1,3 до 1,9 кг в отличие от показателей МТ, зафиксированных при приеме галоперидола (0,1 кг). Сходные данные были приведены в другой работе [48], где было указано на наличие значимого повышения МТ при применении сертиндола по сравнению с плацебо и галоперидолом. В то же время в другом исследовании [49] в ходе контролируемых клинических исследований сертиндола было отмечено умеренное повышение МТ. Так, в одном из открытых рандомизированных исследований 261 пациента, принимавшего сертиндол и рисперидон [50], анализ динамики повышения МТ показал, что после 12 нед терапии МТ увеличилась на 1,3 и 1,1 кг; после 36 нед - на 2,2 и 2,0 кг соответственно. От исходного уровня до конечной оценки (до 60 нед) МТ увеличилась на 1,8 и 1,7 кг соответственно.

В одном из открытых натуралистических исследований [51] были получены данные о динамике антропометрических показателей у больных при терапии сертиндолом. Фоновые показатели ИМТ в целом в 8% случаев соответствовали дефициту МТ, в 52% - нормативному диапазону и в 40% - избыточной МТ и ожирению. Причем у 36% пациентов ИМТ соответствовал избыточной МТ и у 4% - III степени ожирения. После 1 мес терапии у 57,3% пациентов отмечалась прибавка МТ (в среднем на 2,5±0,56 кг). Количество больных с нормальной МТ в этот период возросло до 60% (за счет повышения МТ у больных с ее дефицитом), не приводя к изменению долей пациентов с избыточной МТ и ожирением. Ко второму этапу (через 2 мес терапии) количество больных с нормальной МТ снизилось до 48%, у 11,7% пациентов диагностировалось ожирение II степени, у 8% - III степени, у 32,3% - ИМТ соответствовал избыточному (более 25 кг/м2). К 6 мес лечения доля пациентов с нормальной МТ составляла 57%, с избыточной - 33% и с ожирением - 10% на фоне средней прибавки МТ со 2-го по 6-й месяцы терапии в пределах 2,2±0,4 кг. Следует подчеркнуть, что средние значения ИМТ у больных находились в нормативном диапазоне и статистически значимо не различались на протяжении всего курса терапии - 23,11; 23,7; 23,7; 24,2 кг/м2.

Исследование влияния сульпирида на повышение МТ показало, что воздействие препарата на H1-гистаминовые рецепторы приводило к увеличению потребности в углеводах и повышению массы тела [52]. Данное предположение подтверждается исследованием пациентов с шизотипическим расстройством [53], принимающих сульпирид в дозе от 50 до 600 мг/сут, состояние которых оценивалось на 7, 14, 28, 42 и 56-й дни лечения. При этом наблюдалась тенденция к постепенному увеличению МТ, и к концу курса терапии у 5 (11,9%) пациентов прибавка МТ превышала 5 кг. Другой препарат, имеющий химическое сродство с сульпиридом, - амисульприд. Большинство авторов указывают на то, что амисульприд на МТ влияет незначительно. Это нашло отражение, в частности, в метаанализе 11 исследований [54], в которые вошли 1422 пациента, лечившиеся амисульпридом. Было выявлено, что спустя 10 нед терапии амисульпридом в средней дозе 400 мг/сут увеличение МТ в среднем составило 0,80 кг, а среднее увеличение МТ после 1 года терапии - 1,4 кг. В исследованиях, проведенных нами в отделении психиатрической эндокринологии Московского научно-исследовательского института психиатрии [6], было также установлено, что амисульприд вызывает небольшое повышение МТ. Однако с учетом гендерного фактора были выявлены следующие особенности: в группе мужчин наблюдалось повышение МТ на этапах 12 и 18 мес терапии, но оно не было выраженным, тогда как в группе женщин на этих этапах прибавка МТ соответствовала уровню фармакогенной (8,14%).

По данным ряда исследований [44, 55], терапия зипрасидоном не вызывает значимых повышений МТ. Повышение МТ при терапии зипрасидоном сопоставимо с таковым при терапии галоперидолом [56]. Более того, перевод пациентов с терапии клозапином и оланзапином на терапию зипрасидоном приводит к снижению МТ [57]. Аналогичные данные были приведены J. Montes и соавт. [58]. В их исследование было включено 84 больных шизофренией, у которых на фоне предшествующей нейролептической терапии клозапином и оланзапином происходило повышение МТ. Спустя 6 мес после перевода пациентов на зипрасидон отмечалось достоверное снижение МТ в среднем на 5,1 кг от фоновых значений, а ИМТ - на 1,6 кг/м2. Та же тенденция была отмечена P. Weiden и соавт. [59] в процессе длительной (58 нед) терапии пациентов зипрасидоном. После их перевода с оланзапина, рисперидона на зипрасидон было выявлено значительное снижение МТ: в группе пациентов, ранее лечившихся оланзапином, - на 9,8 кг, рисперидоном - на 6,9 кг. Кроме того, у больных отмечалась нормализация и липидного профиля. В группах пациентов, ранее принимавших терапию антипсихотиками первого поколения (традиционные), достоверных различий после перевода на зипрасидон выявлено не было.

Влияние арипипразола на метаболические показатели сходно с таковыми при лечении зипрасидоном. В этом отношении может быть приведено исследование S. Mar­der и соавт. [60], которые короткое время лечили 932 больных арипипразолом, 201 - галоперидолом и 416 - было назначено плацебо: у 8% пациентов, принимающих арипипразол, МТ повышалась более 7% от изначальной, а среднее увеличение МТ при применении всех доз составило 0,71 кг и значимо не отличалось (0,56 кг) от лечившихся галоперидолом. В другом более длительном исследовании [61] было выявлено, что к концу 52-й недели среднее повышение МТ при терапии оланзапином составляло 2,54 кг в отличие от 0,04 кг при терапии арипипразолом (p<0,001). В литературе имеются также данные, касающиеся лечения арипипразолом детей и подростков с аутизмом [62]. Были использованы фиксированные дозы арипипразола - 5, 10 и 15 мг. По окончании 8 нед увеличение МТ в группе плацебо составляло +0,3 кг; при дозах арипипразола 5 мг/день - 1,3 кг; 10 мг/день - 1,3 кг и 15 мг/день - 1,5 кг. Различие между показателями у пациентов, принимающих плацебо и арипипразол, было достоверным (p<0,05).

В настоящее время за рубежом проводятся клинические испытания новых антипсихотических средств - луразидона и азенапина. Данных по исследованию влияния этих нейролептиков на метаболические показатели пока недостаточно, чтобы сделать вывод об их преимуществе в отношении формирования МН по сравнению с охарактеризованными выше препаратами. Тем не менее остановимся на некоторых работах.

Луразидон, как и большинство антипсихотических средств нового поколения, является антагонистом D2- и серотониновых 5-НТ(2A)-рецепторов, а также частичным агонистом 5-HT(1A)-рецепторов. Кроме того, он имеет большее сродство к 5-HT(7)-подтипу рецепторов. Клинические исследования показали эффективность луразидона при терапии острой шизофрении в дозах 40 и 80 мг/сут. При этом наиболее частые побочные эффекты - тошнота, рвота, акатизия, головокружение и седация с минимальным увеличением риска развития МС [63]. В клиническом обзоре литературы [64] по исследованию луразидона было отмечено, что с учетом профиля безопасности данного препарата (отсутствие влияния на МТ, метаболические показатели и интервал QT на ЭКГ) этот препарат может использоваться у больных шизофренией, которые имеют избыточную МТ или страдают заболеваниями эндокринной системы (СД, дислипидемия и др.) или сердечно-сосудистую патологию. Так в 6-недельном рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании [65], которое было проведено с целью определения эффективности и безопасности луразидона при лечении шизофрении, было установлено, что луразидон в дозах 20, 40, 80, 120 и 160 мг/сут был сопоставим с плацебо по влиянию на МТ и изменению метаболических параметров углеводного и липидного профиля. По своей безопасности луразидон превосходит такие нейролептики, как галоперидол, оланзапин и кветиапин.

Азенапин также относится к нейролептикам нового поколения и по рецепторной активности является антагонистом 5-HT2A-, D2-, Н1- и α-1-адренорецепторов. Этот препарат в меньшей степени вызывает повышение МТ, чем оланзапин, однако обладает сходной с ним способностью вызывать гиперпролактинемию [66]. J. Gonzalez и соавт. [67] представили обзор пяти исследований, касающихся безопасности, эффективности и спектра побочных эффектов азенапина при лечении биполярного расстройства. После 40 нед лечения азенапином у 31% пациентов наблюдалось клинически значимое повышение МТ по сравнению с 55% больных, лечившихся оланзапином.

Был также проведен анализ клинических исследований азенапина, луразидона по оценке их влияния на МТ [68] по данным Кохрейновского центрального регистра контролируемых исследований, а также баз данных MEDLINE, CINAHL и EMBASE. В краткосрочных испытаниях (менее 12 нед) по сравнению с плацебо частота изменений ПМТ была статистически значима (p<0,05) для азенапина. Влияние луразидона на МТ не являлось статистически значимым. Среднее повышение МТ по сравнению с плацебо было статистически значимо (p<0,001) при терапии азенапином (+1,16 кг), а также луразидоном (+0,49 кг). Данные долгосрочных исследований были доступны только для азенапина. Они показали статистически значимое (p<0,001) повышение МТ по сравнению с плацебо при использовании азенапина - 3 исследования (n=311; +1,3 кг).

Представление о влиянии различных групп антипсихотиков на повышение МТ можно получить из обобщающих работ по этой проблеме. В качестве примера может быть приведен метаанализ, осуществленный D. Allison и соавт. [37]. Они использовали 81 исследование по оценке влияния антипсихотических препаратов первого поколения - хлорпромазина, галоперидола, флуфеназина, трифлуоперазина, перфеназина, молиндона, тиоридазина и второго поколения - клозапина, оланзапина, рисперидона, зипрасидона на МТ. Анализ проводился после 10 нед терапии. Прием практически всех нейролептиков сопровождался повышением МТ, при этом оно было выражено в значительно большей степени при использовании второй группы препаратов. Среднее повышение МТ через 10 нед при терапии клозапином составило 4,45 кг, оланзапином - 4,15 кг, рисперидоном - 2,1 кг, галоперидолом - 1,08 кг, зипрасидоном - 0,6 кг. Таким образом, наиболее выраженная прибавка МТ была связана с приемом клозапина и оланзапина. При исследовании базы аналогичных данных MEDLINE с 1966 по 2000 г. [69] были выявлены следующие особенности: терапия оланзапином сопровождалась повышением МТ в среднем на 2,3, клозапином - на 1,7, кветиапином - на 1,8 кг/мес. Более умеренное повышение МТ наблюдалось при применении рисперидона - 1 кг/мес, а минимальное - зипрасидона (0,8 кг/мес). Нарастание МТ происходило у большинства пациентов в первые 12 нед терапии. В группу риска авторы этого исследования включили больных с низким фоновым ИМТ. В сходном исследовании D. Taylor и D. Duncan-McConnell [70] выявили, что наибольшее повышение МТ было связано с применением клозапина по сравнению с оланзапином и кветиапином; низким риском повышения МТ обладают рисперидон, сертиндол и амисульприд; терапия зипрасидоном на МТ не влияла. В ретроспективном исследовании пациентов с расстройствами шизофренического спектра, принимающих нейролептики второго поколения и «классические» нейролептики, T. Wetterling и H. Müssigbrodt [71] было установлено, что увеличение МТ должно рассматриваться как общий побочный эффект нейролептиков второго поколения (клозапин, рисперидон, сульпирид). Среднее увеличение МТ (3,1; 1,5; 1,9 кг соответственно) в этих случаях было значительно выше, чем у пациентов, получавших «классические» нейролептики (в среднем 0,0-0,5 кг). В одном из сравнительных исследовании [72] клозапина, оланзапином, рисперидоном и галоперидолом было выявлено, что среднее увеличение МТ после 14 нед лечения клозапином составляет 6,3% (4,2±4,7 кг), оланзапином - 7,1% (5,4±4,6 кг), рисперидоном - 2,8% (2,3±2,8 кг), галоперидолом - 0,3% (0,2±0,2 кг). Статистически достоверным было увеличение ИМТ в группах больных, лечившихся клозапином и оланзапином по сравнению с галоперидолом. Значимая корреляция отмечалась между увеличением МТ и клиническим эффектом для оланзапина (p<0,0003) и клозапина (p<0,02), но не рисперидона и галоперидола. В еще одном исследовании [73] при проведении сравнительного краткосрочного исследования влияния оланзапина, рисперидона, кветиапина и галоперидола частота повышения МТ при лечении оланзапином составляла 74,5%, рисперидоном - 53,4%, галоперидолом - 40%.

По данным Л.Н. Горобец [6], изменения ИМТ достоверно чаще и с большей интенсивностью происходят в течение 1-го месяца при купирующей терапии нейролептиками второго поколения и галоперидолом. К 3-4-й неделям терапии олапзапином и клозапином повышение МТ наблюдается у подавляющего большинства (78 и 92% соответственно) больных; при терапии рисперидоном, кветиапином и галоперидолом прибавка МТ отмечается примерно у половины больных и лишь у 9% - при терапии амисульпридом.

В одной из работ [74] было проведено исследование влияния антипсихотических средств второго поколения на метаболизм - МТ, гипергликемию и дислипидемию. Была установлена определенная последовательность расположения препаратов по убыванию их влияния на указанные показатели метаболизма: оланзапин > кветиапин > рисперидон > зипрасидон > арипипразол. В наших исследованиях [6] были получены аналогичные данные. По степени убывания влияния на указанные показатели соответствующие препараты мы расположили следующим образом: клозапин, оланзапин, рисперидон, кветиапин, амисульприд. Двухэтапное исследование [22] изменения МТ и других метаболических параметров у пациентов, принимающих оланзапин, рисперидон и кветиапин, показало, что на 12 и 52-й неделях терапии прирост МТ был следующим: 7,0±0,5 и 10,9±0,85 кг при применении оланзапина, 3,9±0,5 и 6,3±0,9 кг - рисперидона и 3,6±0,5 и 5,4±0,8 кг - кветиапина. Исходя из критериев МС, он был диагностирован у 51 пациента (у 22 при лечении оланзапином, у 18 - кветиапином и у 11 - рисперидоном).

В обзоре [75], посвященном изучению различных аспектов нейролептической терапии, используемых врачами первичного звена, было установлено, что оланзапин имеет высокий риск увеличения МТ; кветиапин и рисперидон - средний, в то время как арипипразол, азенапин, луразидон и зипразидон - низкий.

Обобщая изложенные данные литературы, можно сделать вывод, что антипсихотические средства второго поколения на МТ влияют в разной степени. Их все можно разделить на препараты с высоким (клозапин, оланзапин), средним (рисперидон, кветиапин) и низким (азенапин, сульпирид, амисульпирид, арипипразол, зипрасидон, луразидон) риском повышения МТ. Используя эти данные в практической психиатрии, имеется возможность минимизировать проблему избыточной МТ и ожирения у больных с психическими расстройствами путем их дифференцированного назначения.

Нарушения углеводного и липидного обмена

Первое сообщение о гипергликемии (ГГ), связанной с приемом клозапина, было сделано в 1994 г. A. Kamran [76]. Несколько позже был описан случай обусловленного приемом клозапина кетоацидоза [77]. В 1997 г. было описано 4 случая [7], в которых прием клозапина был связан с впервые возникшим диабетом и утяжелением ранее существовашего заболевания. У 2 пациентов при этом не было отягощения по анамнезу, 2 других ранее страдали СД, который к началу исследования был хорошо компенсирован. Примечательно, что оба больных заменили свой первоначальный оральный гипогликемический препарат на инсулин, а 1 пациент вернулся к приему исходного гипогликемического препарата после отмены клозапина. По данным различных исследований [7, 10-12, 76, 8-81], при терапии клозапином в 30,5% случаев у пациентов развивался диабет, кроме того у части пациентов - кетоацидоз и ГГ.

Есть также [79] сообщение о предрасположенности представителей афроамериканской расы к развитию клозапин-ассоциированного диабета. Она была установлена авторами в 7 из 9 случаев, в 4 из которых отмечалась семейная наследственность, в 2 - наличие предшествующего СД в стадии компенсации, что вызвало необходимость замены гипогликемического препарата на инсулин. Кроме того, было отмечено, что 9 пациентов, кроме клозапина, принимали и другие препараты, что, по мнению автора, влияло на чистоту результатов исследования. Во всех описанных случаях гипергликемия проявлялась рано - на 4-8-й неделях терапии клозапином.

В исследовании K. Yazici и соавт. [82] изучался метаболизм глюкозы у 6 пациентов на фоне лечения клозапином, а также в период отсутствия терапии. Повышение уровня глюкозы в крови при терапии клозапином предположительно было связано с повышением уровня инсулина и С-пептида. В этой работе было выдвинуто предположение, что клозапин-спровоцированная гипергликемия может приводить к инсулинорезистентности, при этом подчеркивалось отсутствие связи данного эффекта с дозой препарата. S. Hagg и соавт. [83] установили степень риска возникновения инсулиннезависимого СД (ИНСД) или снижения толерантности к глюкозе при лечении клозапином в сравнении с традиционными депо-нейролептиками. Авторы обследовали 63 пациентов, которые лечились клозапином, и 67 - типичными депо-нейролептиками (галоперидол, зуклопентиксол, флюфеназин, перфеназин и флупентиксол). Развитие диабета и снижение толерантности к глюкозе классифицировалось в соответствии с критериями ВОЗ. У 12% пациентов, принимавших клозапин, развился диабет, а у 10% - снижение толерантности к глюкозе. У получающих депо-нейролептики в 6% случаев развился диабет, и в 3% - снижение толерантности к глюкозе. Пациенты, получавшие клозапин, были значительно моложе, чем в контрольной группе. Однако эти две группы не отличались по МТ, ИМТ или преобладанию СД у родственников первой линии родства. По результатам исследования, у пациентов, получавших клозапин, достоверно чаще диагностировался диабет или снижение толерантности к глюкозе по сравнению с контролем.

В обзоре литературы с 1970 по 2000 г., который представили S. Mir и D. Taylor [84], было описано 10 случаев гипергликемии и 5 - кетоацидоза, связанных с приемом оланзапина.

Ретроспективная оценка базы данных, состоящей из результатов обследования 38 632 больных, отражена в работе M. Sernyak и соавт. [85]. Она выявила, что диабет статистически достоверно чаще регистрировался в группе, принимавшей антипсихотические средства второго поколения (диабет 58,5%), по сравнению с больными, принимавшими традиционные нейролептики (41,1%), но только в группе пациентов моложе 40 лет - 8,75% по сравнению с 6,43% соответственно (p=0,007). В старшей возрастной категории и в целом по группам статистически достоверной разницы не отмечалось. Сходные данные были получены при проведении популяционного исследования методом «случай-контроль» [80]. Выборка состояла из 19 637 больных шизофренией, наблюдавшихся в период с 1987 по 2000 г. и получавших как типичные нейролептики, так и оланзапин и рисперидон. Возникновение диабета и повышение риска развития диабета было выявлено у пациентов, принимающих обе группы препаратов. Указанный риск был более выражен при лечении оланзапином и менее - у принимавших рисперидон. Сходное мнение сложилось и у другой группы ученых [34], которые отмечали, что терапия оланзапином связана с риском возникновения СД или нарушением толерантности к глюкозе, и привели в пример 15 случаев возникновения СД, описанных в литературе при лечении оланзапином среднетрапевтическими дозами, в большинстве из которых наблюдался кетаацидоз. В своих исследованиях они показали, что ГГ зависит от дозы препарата, исчезает с отменой оланзапина и снова появляется с возобновлением терапии. Влияние оланзапина на углеводный и липидный обмен было выявлено при исследовании 14 пациентов, принимающих данный препарат, при этом отмечалось увеличение МТ, уровня инсулина, лептина, липидов крови, а также инсулинорезистентность. По данным других авторов [86, 87] изменение резистентности к инсулину не зависит от ИМТ и проявляется в течение первых 6 нед терапии оланзапином в отличие от лечения зипрасидоном. Индекс резистентности к инсулину, определенный по гомеостатической модели (HOMA-IR), существенно не различался в группе пациентов, лечившихся оланзапином и клозапином, по сравнению с другими антипсихотиками, что, возможно, отражает эффе

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail